無菌液體制劑

1、1第七章第七章 無菌液體制劑無菌液體制劑2學(xué)習(xí)要求學(xué)習(xí)要求v掌握掌握無菌制劑、注射劑無菌制劑、注射劑的概念、特的概念、特點(diǎn)、質(zhì)量要求點(diǎn)、質(zhì)量要求v掌握掌握熱原熱原性質(zhì)、污染途徑、除去方性質(zhì)、污染途徑、除去方法及其檢查方法法及其檢查方法3第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述4一、無菌制劑一、無菌制劑l 無菌制劑無菌制劑：指采用指采用無菌操作方法或技術(shù)制備無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的；或采用物理、化學(xué)方法或采用物理、化學(xué)方法殺滅或除去殺滅或除去所有活所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 l 無菌制劑的分類無

2、菌制劑的分類：據(jù)除去活微生物的工藝不同：據(jù)除去活微生物的工藝不同 1、最終滅菌制劑、最終滅菌制劑滅菌制劑滅菌制劑 2、非最終滅菌制劑、非最終滅菌制劑無菌制劑無菌制劑5無菌制劑常見種類無菌制劑常見種類1、注射制劑注射制劑 如水針、粉針、輸液劑如水針、粉針、輸液劑2、眼用制劑眼用制劑 如滴眼劑、眼膏劑、眼用膜劑如滴眼劑、眼膏劑、眼用膜劑3、植入型制劑、植入型制劑 如植入小丸、植入片如植入小丸、植入片4、創(chuàng)面用制劑、創(chuàng)面用制劑 如潰瘍、外傷、燒傷用溶液、軟膏、如潰瘍、外傷、燒傷用溶液、軟膏、氣霧劑等氣霧劑等5、手術(shù)用制劑手術(shù)用制劑 如止血海綿如止血海綿海綿劑海綿劑、骨蠟、骨蠟6體內(nèi)植入制劑體內(nèi)植入制

3、劑返回7海綿劑海綿劑8二、注射劑概述二、注射劑概述l注射劑注射劑 (Injections)，指將藥物制成的供，指將藥物制成的供注入體內(nèi)的注入體內(nèi)的滅菌滅菌溶液、乳劑液或混懸液溶液、乳劑液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液粉末或濃縮液9（一）注射劑的特點(diǎn)（一）注射劑的特點(diǎn)J 藥效迅速、作用可靠藥效迅速、作用可靠J 適于不宜口服給藥的患者適于不宜口服給藥的患者J 適于不宜口服的藥物，青霉素、胰島素適于不宜口服的藥物，青霉素、胰島素J 局部定位：牙科、局麻局部定位：牙科、局麻L 不方便、不安全不方便、不安全1、疼痛疼痛2L 生產(chǎn)過程復(fù)雜，成本高

4、生產(chǎn)過程復(fù)雜，成本高310打針為什么會(huì)疼痛？打針為什么會(huì)疼痛？如何消減疼痛？如何消減疼痛？討論討論11無針粉末注射劑無針粉末注射劑113（二）、注射劑的質(zhì)量要求（二）、注射劑的質(zhì)量要求l 無菌、無熱原無菌、無熱原l 澄明度澄明度l 安全性安全性 無刺激性無刺激性l pH 49l 滲透壓滲透壓l 穩(wěn)定性及降壓物質(zhì)穩(wěn)定性及降壓物質(zhì)14（三）注射劑分類和給藥途徑（三）注射劑分類和給藥途徑分類分類按分散系統(tǒng)按分散系統(tǒng)l 溶液型注射液溶液型注射液l 混懸型注射液混懸型注射液l 乳液型注射液乳液型注射液 a. 注射用無菌粉末注射用無菌粉末15注射劑的給藥途徑注射劑的給藥途徑l 皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射i.d.l

5、皮下注射皮下注射s.c. (i.h.) l 肌肉注射肌肉注射i.m. l 靜脈注射靜脈注射i.v./滴注滴注if. l 脊椎腔注射脊椎腔注射it.l 動(dòng)脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)注射等動(dòng)脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)注射等16上皮真皮皮下組織皮下脂肪組織肌肉和靜脈17三、熱三、熱 原原PYROGEN18熱原的定義熱原的定義l熱原熱原 指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高升高的的致熱性物質(zhì)致熱性物質(zhì)大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是最強(qiáng)的是G桿菌所產(chǎn)生的熱原，真桿菌所產(chǎn)生的熱原，真菌與病毒也能產(chǎn)生熱原菌與病毒也能產(chǎn)生熱原19熱原的組成熱原的組成l熱原熱原

6、是能引起動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)是能引起動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)總稱，是微生物產(chǎn)生的一種總稱，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素內(nèi)毒素l細(xì)菌胞壁上的細(xì)菌胞壁上的脂多糖脂多糖和微量蛋白的復(fù)合和微量蛋白的復(fù)合物，細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來物，細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來l一般可認(rèn)為：一般可認(rèn)為：熱原內(nèi)毒素脂多糖熱原內(nèi)毒素脂多糖20熱原熱原反應(yīng)反應(yīng)l在使用注射劑時(shí)，病人常發(fā)生冷感、寒在使用注射劑時(shí)，病人常發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、休克等癥狀，嚴(yán)重時(shí)戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、休克等癥狀，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡，此癥狀稱為熱原反應(yīng)導(dǎo)致死亡，此癥狀稱為熱原反應(yīng)21熱原的檢測(cè)熱原的檢測(cè)l1923年年Seibert提出了用家兔檢測(cè)熱原提出了

7、用家兔檢測(cè)熱原l1942年美國藥典收入家兔熱原檢查項(xiàng)年美國藥典收入家兔熱原檢查項(xiàng)l中國藥典中國藥典1953年版收載該方法年版收載該方法將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。 22（一）熱原性質(zhì)（一）熱原性質(zhì)1 耐熱性耐熱性 18034小時(shí)；小時(shí)；250 3045min才能徹底破壞熱原，玻璃容器可用才能徹底破壞熱原，玻璃容器可用此方法除熱原此方法除熱原2 濾過性濾過性 個(gè)頭小個(gè)頭小1-5nm，能過一般濾器，但，能過一般濾器，但315nm超濾膜可除去熱原超濾膜可除去熱原233 水溶性水溶性4 不揮發(fā)性不揮發(fā)性5 對(duì)強(qiáng)酸

8、對(duì)強(qiáng)酸/堿堿/氧化劑敏感氧化劑敏感24（二）熱原的污染途徑（二）熱原的污染途徑l 注射用水注射用水l 原輔料原輔料l 容器、設(shè)備、管道污染容器、設(shè)備、管道污染l 制備過程與生產(chǎn)環(huán)境的污染制備過程與生產(chǎn)環(huán)境的污染l 臨床輸液器具污染臨床輸液器具污染25（三）除去熱原的方法（三）除去熱原的方法器具中熱原器具中熱原l高溫法高溫法 250加熱加熱30min以上以上 l酸堿法酸堿法 玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液或或2%NaOH處理處理26（三）除去熱原的方法（三）除去熱原的方法藥液中熱原藥液中熱原吸附法吸附法 配液時(shí)加入活性炭，煮沸、攪拌并過濾配液時(shí)加入活性炭，煮

9、沸、攪拌并過濾離子交換法離子交換法 超濾法超濾法 膜孔膜孔315nm可除去細(xì)菌與熱原可除去細(xì)菌與熱原反滲透法反滲透法 最根本的方法是嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，減少微生物最根本的方法是嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，減少微生物污染及產(chǎn)生熱原的機(jī)會(huì)污染及產(chǎn)生熱原的機(jī)會(huì) ！27四、注射劑常用的附加劑四、注射劑常用的附加劑28（一）注射用溶劑（一）注射用溶劑 1、注射用水、注射用水l注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水l滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，稀釋無菌粉末或濃注射液工藝制備所得，稀釋無菌粉末或濃注射液292、注射用油、注射用油l 大豆油、

10、芝麻油、茶油等，須精制大豆油、芝麻油、茶油等，須精制l 應(yīng)無異臭，無酸敗味應(yīng)無異臭，無酸敗味303、其他溶劑、其他溶劑l乙醇乙醇l甘油甘油l丙二醇丙二醇l聚乙二醇聚乙二醇31（二）注射劑的其它附加劑（二）注射劑的其它附加劑l增加主藥的溶解度：增加主藥的溶解度：“注射用注射用”l防止主藥氧化：抗氧、惰性氣體防止主藥氧化：抗氧、惰性氣體l抑制微生物生長：抑制微生物生長：大于大于15ml，不能加抑菌劑，不能加抑菌劑l調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH：4-9l等滲調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑l其它作用其它作用-助懸、局部止痛、乳化、延效助懸、局部止痛、乳化、延效32等滲溶液等滲溶液l等滲溶液：在體內(nèi)的滲透壓與血漿的等滲溶液：在體內(nèi)的

11、滲透壓與血漿的滲透壓相等的注射液滲透壓相等的注射液l半透膜：細(xì)胞膜、膀胱膜、毛細(xì)血管壁等半透膜：細(xì)胞膜、膀胱膜、毛細(xì)血管壁等生物膜；人造火棉膠膜、玻璃紙等。生物膜；人造火棉膠膜、玻璃紙等。33l人體血液的滲透壓在正常體溫（人體血液的滲透壓在正常體溫（37）時(shí)）時(shí)約為約為769.9kPa，相當(dāng)于，相當(dāng)于0.9%氯化鈉溶液氯化鈉溶液；5%葡萄糖溶液葡萄糖溶液l高滲：紅細(xì)胞皺縮高滲：紅細(xì)胞皺縮l低滲：紅細(xì)胞破裂，溶血低滲：紅細(xì)胞破裂，溶血3435調(diào)節(jié)等滲的方法調(diào)節(jié)等滲的方法（1）冰點(diǎn)降低法）冰點(diǎn)降低法l冰點(diǎn)相同冰點(diǎn)相同的的稀稀溶液都具有相等的滲透壓溶液都具有相等的滲透壓l血漿和淚液的冰點(diǎn)均為血漿和淚

12、液的冰點(diǎn)均為-0.5236冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法l低滲低滲溶液調(diào)整為等滲溶液，需加入溶液調(diào)整為等滲溶液，需加入等滲調(diào)等滲調(diào)節(jié)劑節(jié)劑的量：的量： W=（0.52a）/b V/100la：藥物溶液的藥物溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)冰點(diǎn)降低數(shù) 關(guān)于關(guān)于a a的兩點(diǎn)說明：加和；濃度的兩點(diǎn)說明：加和；濃度lb： 1%（g/ml）等滲調(diào)節(jié)等滲調(diào)節(jié)液的冰點(diǎn)降低數(shù)液的冰點(diǎn)降低數(shù)lV：所配低滲溶液的體積數(shù)所配低滲溶液的體積數(shù)37例題：l配制配制2%鹽酸普魯卡因注射液鹽酸普魯卡因注射液200ml，需加，需加多少氯化鈉，使成為等滲溶液？多少氯化鈉，使成為等滲溶液？l解：查表知解：查表知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)降低鹽酸普魯

13、卡因溶液冰點(diǎn)降低為為0.12，1%氯化鈉溶液冰點(diǎn)降低為氯化鈉溶液冰點(diǎn)降低為0.58 ，則需加入的氯化鈉的量為：則需加入的氯化鈉的量為： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g38氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法l氯化鈉等滲當(dāng)量氯化鈉等滲當(dāng)量：指與：指與1g藥物藥物呈呈等滲效應(yīng)的氯等滲效應(yīng)的氯化鈉的量，一般用化鈉的量，一般用E表示表示l如如硼酸的硼酸的E值值0.47，是指，是指？l低滲溶液低滲溶液調(diào)為等滲溶液，需調(diào)為等滲溶液，需加入等滲調(diào)節(jié)劑加入等滲調(diào)節(jié)劑的的量：量： W=0.009VC V EC：藥物百分濃度：藥物百分濃度 E：藥物的藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量氯化鈉等滲當(dāng)量

14、V：所配溶液的體積：所配溶液的體積39例題例題l配制配制2%鹽酸普魯卡因注射液鹽酸普魯卡因注射液150ml，問需，問需加氯化鈉多少克使成等滲溶液？加氯化鈉多少克使成等滲溶液？l解答：查表知鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲解答：查表知鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為當(dāng)量為0.18，已知需配制鹽酸普魯卡因注，已知需配制鹽酸普魯卡因注射液的濃射液的濃度為度為2% ，體積為，體積為150ml，則需，則需加入的氯化鈉的量為：加入的氯化鈉的量為： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g)40（六）其他（六）其他1、局部止痛劑、局部止痛劑l2%苯甲醇苯甲醇l0.5%三氯叔丁醇三氯叔丁醇2、助

15、懸與乳化、助懸與乳化lHPMCl卵磷脂、泊洛沙姆卵磷脂、泊洛沙姆18841第二節(jié)第二節(jié) 小容量注射劑小容量注射劑概念l小容量注射劑也稱為水針劑l裝量小于50ml43DCA44 安瓿的洗滌安瓿的洗滌（一）水針容器（一）水針容器1、安瓿的種類與式樣、安瓿的種類與式樣l現(xiàn)在國內(nèi)易折安瓿強(qiáng)制使用現(xiàn)在國內(nèi)易折安瓿強(qiáng)制使用l無色容器，對(duì)光敏感藥物使用無色容器，對(duì)光敏感藥物使用棕色瓶棕色瓶45安瓿的質(zhì)量要求安瓿的質(zhì)量要求（1）質(zhì)量要求）質(zhì)量要求l透明透明l耐熱、物理強(qiáng)度耐熱、物理強(qiáng)度l熔點(diǎn)較低熔點(diǎn)較低l化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定l無氣泡、麻點(diǎn)和砂粒無氣泡、麻點(diǎn)和砂粒46（2）安瓿的材質(zhì)）安瓿的材質(zhì)l低硼硅酸鹽

16、玻璃：中性低硼硅酸鹽玻璃：中性l含鋇玻璃：耐堿性能好含鋇玻璃：耐堿性能好l含鋯玻璃：耐酸、耐堿性均好含鋯玻璃：耐酸、耐堿性均好47（二）安瓿的洗滌技術(shù)與設(shè)備（二）安瓿的洗滌技術(shù)與設(shè)備割圓割圓圓口圓口洗瓶洗瓶干燥滅菌干燥滅菌冷卻冷卻存放存放（1）汽汽水噴射洗滌法水噴射洗滌法l 氣氣水水氣氣水水氣氣（2）超聲波安瓿洗滌）超聲波安瓿洗滌l 灌滿水后經(jīng)超聲波前處理灌滿水后經(jīng)超聲波前處理48二、安瓿的干燥滅菌二、安瓿的干燥滅菌1、安瓿的干燥滅菌、安瓿的干燥滅菌l干燥滅菌：干燥滅菌：350 5分鐘分鐘l設(shè)備：遠(yuǎn)紅外設(shè)備：遠(yuǎn)紅外隧道隧道式烘箱式烘箱2、安瓿的存放、安瓿的存放l凈化空氣保護(hù)凈化空氣保護(hù)l時(shí)間時(shí)

17、間24h49三、配液與過濾三、配液與過濾（一）原輔料質(zhì)量要求與投料（一）原輔料質(zhì)量要求與投料l 原輔料符合國家標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料符合國家標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l 附加劑和活性炭應(yīng)用注射規(guī)格附加劑和活性炭應(yīng)用注射規(guī)格l 投料量按公式計(jì)算后，再乘以投料量按公式計(jì)算后，再乘以105%50（二）配制用具（二）配制用具l性質(zhì)穩(wěn)定，耐腐蝕性質(zhì)穩(wěn)定，耐腐蝕l裝有攪拌器的加熱配液罐裝有攪拌器的加熱配液罐l使用前清洗使用前清洗51不銹鋼加熱型攪拌真空配液罐不銹鋼加熱型攪拌真空配液罐52（三）配液方法（潔凈級(jí)別不同）（三）配液方法（潔凈級(jí)別不同） 稀配法：將原料加入溶劑一次配成稀配法：將原料加入溶劑一次

18、配成 濃配法：將原料加入部分溶劑中配成濃溶液，濃配法：將原料加入部分溶劑中配成濃溶液，濾除雜質(zhì)，再稀釋到需要的濃度濾除雜質(zhì)，再稀釋到需要的濃度 油性注射液：油性注射液：1501-2h冷卻冷卻配制、過濾配制、過濾（四）半成品檢驗(yàn)（四）半成品檢驗(yàn)53注射液的過濾注射液的過濾l二級(jí)過濾二級(jí)過濾l鈦濾器、砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框壓鈦濾器、砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框壓濾器等，用于粗濾濾器等，用于粗濾l微孔濾膜，用于精濾微孔濾膜，用于精濾54l板框式（板式）、中空纖維、管式、卷式板框式（板式）、中空纖維、管式、卷式l預(yù)處理：純化水沖洗預(yù)處理：純化水沖洗浸泡浸泡24h 24h 燈檢燈檢注射水沖洗注射水沖洗

19、滅菌滅菌裝濾器裝濾器55四、水針劑的灌封四、水針劑的灌封l 過濾后過濾后立即立即灌注、封口，以防被污染灌注、封口，以防被污染l 1）劑量準(zhǔn)確）劑量準(zhǔn)確 注入量比標(biāo)示量稍多，抵償瓶壁粘注入量比標(biāo)示量稍多，抵償瓶壁粘附損失附損失l 2）藥液不沾瓶）藥液不沾瓶l 3）易氧化藥物灌封前后）易氧化藥物灌封前后通入惰性氣體防止氧化通入惰性氣體防止氧化l 現(xiàn)國內(nèi)大多采用洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)器現(xiàn)國內(nèi)大多采用洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)器拉絲灌封拉絲灌封5657五、水針劑的檢漏與滅菌五、水針劑的檢漏與滅菌l藥液從藥液從灌封灌封到滅菌（或除菌過濾）的時(shí)間到滅菌（或除菌過濾）的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定間隔應(yīng)有規(guī)定 ：4hl為確保安全，滅菌后的安瓿

20、應(yīng)進(jìn)行為確保安全，滅菌后的安瓿應(yīng)進(jìn)行檢漏檢漏58六、水針劑的質(zhì)量檢查六、水針劑的質(zhì)量檢查（一）裝量（一）裝量（二）可見異物檢查（原澄明度檢查）（二）可見異物檢查（原澄明度檢查）l 燈檢法燈檢法l 光散射法光散射法l 顯微鏡法顯微鏡法注射液、注射用無菌粉末、無菌注射液、注射用無菌粉末、無菌原料藥、滴眼劑原料藥、滴眼劑59（三）熱原檢查（三）熱原檢查l 熱原檢查法（家兔體溫升高法）熱原檢查法（家兔體溫升高法）l 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）60熱原檢查法熱原檢查法l 家兔發(fā)熱檢查法家兔發(fā)熱檢查法 本法系將一定劑量的本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間供

21、試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定61熱原檢查法熱原檢查法l 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法 l 用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi) 毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng) 的機(jī)理，判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的機(jī)理，判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法的限量是否符合規(guī)定的一種方法6263(四四)其他檢查項(xiàng)目其他檢查項(xiàng)目l無菌檢查無菌檢查l裝量、裝量差異裝量、裝量差異l降壓物質(zhì)的檢查降壓物質(zhì)的檢查l鑒別、含量測(cè)定、鑒別、含量測(cè)定、pH測(cè)定、毒性試驗(yàn)、刺測(cè)定、

22、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)等激性試驗(yàn)等64七、水針劑的包裝七、水針劑的包裝l安瓿上印字至少包括品名、批號(hào)、規(guī)格等，安瓿上印字至少包括品名、批號(hào)、規(guī)格等，字跡必須清晰不易磨滅字跡必須清晰不易磨滅65實(shí)實(shí) 例例1、維生素、維生素C注射液注射液 l處方：處方： 維生素維生素C 主藥主藥 104g 依地酸二鈉依地酸二鈉 絡(luò)合劑絡(luò)合劑 0.05g NaHCO3 pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 49.0g NaHSO3 抗氧劑抗氧劑 2.0g 注射用水注射用水 溶劑溶劑 加至加至 1000ml662、鹽酸普魯卡因注射液、鹽酸普魯卡因注射液l處方處方鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 主藥主藥氯化鈉氯化鈉 等滲調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑鹽酸鹽酸

23、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑注射用水注射用水 溶劑溶劑67第三節(jié)第三節(jié) 大容量注射劑大容量注射劑68一、概述一、概述l將配制好的藥液灌入將配制好的藥液灌入不小于不小于100ml的輸液瓶的輸液瓶或袋內(nèi)，密封后滅菌制得的注射劑或袋內(nèi)，密封后滅菌制得的注射劑l不含有抑菌劑不含有抑菌劑69（一）種類（一）種類l 電解質(zhì)輸液電解質(zhì)輸液:NaCl注射液注射液l 營養(yǎng)輸液：糖類、氨基酸、脂肪乳營養(yǎng)輸液：糖類、氨基酸、脂肪乳l 膠體輸液（血漿增容劑）：右旋糖酐注射膠體輸液（血漿增容劑）：右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉注射液（液、羥乙基淀粉注射液（HAES）l 含藥輸液含藥輸液膠體溶液可被迅速補(bǔ)充到血循膠體溶液可被迅速補(bǔ)充到血

24、循環(huán)中，由于其滲透壓和血液相環(huán)中，由于其滲透壓和血液相似，不會(huì)似，不會(huì)“漏漏”到周圍組織中，到周圍組織中，能保證血容量和血壓能保證血容量和血壓70（二）質(zhì)量要求（二）質(zhì)量要求l pH盡量接近人體血液盡量接近人體血液l 滲透壓滲透壓 等滲或偏高滲等滲或偏高滲l 無菌、無熱原要求更嚴(yán)無菌、無熱原要求更嚴(yán)l 不溶性微粒檢查不溶性微粒檢查l 無抑菌劑無抑菌劑71二、輸液的制備二、輸液的制備（一）生產(chǎn)工藝流程（一）生產(chǎn)工藝流程72DCA73（二二）輸液容器）輸液容器l靜脈輸液應(yīng)用于疾病治療以來，其容器經(jīng)靜脈輸液應(yīng)用于疾病治療以來，其容器經(jīng)歷了幾代變化歷了幾代變化74第一代第一代-全開放式全開放式l輸液容

25、器為廣口玻璃瓶輸液容器為廣口玻璃瓶l廣口玻璃瓶使用時(shí)需打開瓶蓋傾注液體，廣口玻璃瓶使用時(shí)需打開瓶蓋傾注液體，故液體大量暴露與空氣中，微生物及微粒故液體大量暴露與空氣中，微生物及微?？蓢?yán)重污染液體可嚴(yán)重污染液體l已淘汰已淘汰75第二代第二代-半開放式半開放式l輸液容器為玻璃瓶輸液容器為玻璃瓶(或塑料瓶或塑料瓶)。在使用過程中需插入空氣針，在使用過程中需插入空氣針，建立空氣通路，使得輸液能建立空氣通路，使得輸液能夠順利滴注夠順利滴注l包括玻璃瓶、隔離膜、橡膠包括玻璃瓶、隔離膜、橡膠塞和鋁蓋幾部分塞和鋁蓋幾部分76第三代第三代-封閉式封閉式l輸液容器為全封閉塑料軟袋輸液容器為全封閉塑料軟袋l軟袋輸液

26、是利用大氣壓力在袋外軟袋輸液是利用大氣壓力在袋外壓縮袋體，無需引入外界空氣即壓縮袋體，無需引入外界空氣即可順利滴注可順利滴注l加藥口和輸注口分開，防止污染加藥口和輸注口分開，防止污染77返回78第四代自動(dòng)輸注泵第四代自動(dòng)輸注泵l使用加速通路特征設(shè)計(jì)程使用加速通路特征設(shè)計(jì)程序，自動(dòng)計(jì)算流速，可使序，自動(dòng)計(jì)算流速，可使用用1-60ml的全部注射器，的全部注射器，具有間斷給藥的自動(dòng)化釋具有間斷給藥的自動(dòng)化釋放功能放功能l可用于麻醉科、兒科、重可用于麻醉科、兒科、重癥監(jiān)護(hù)室和腫瘤科癥監(jiān)護(hù)室和腫瘤科79輸液容器輸液容器l輸液瓶以硬質(zhì)中性玻璃瓶為主輸液瓶以硬質(zhì)中性玻璃瓶為主l輸液瓶的洗滌一般有直接水洗、酸

27、洗和堿輸液瓶的洗滌一般有直接水洗、酸洗和堿洗等方法。洗等方法。 能否用洗滌劑洗？能否用洗滌劑洗？80（三三）輸液的配制與過濾）輸液的配制與過濾l可加可加0.010.5%針用針用活性炭活性炭，吸附熱原、，吸附熱原、雜質(zhì)和色素雜質(zhì)和色素l多用多用濃配濃配法法81濾過濾過l與小容量注射劑類似與小容量注射劑類似l預(yù)濾預(yù)濾精濾精濾終端過濾（三級(jí)濾過）終端過濾（三級(jí)濾過）82（四四）輸液的灌封）輸液的灌封l包括灌注藥液、加隔離膜、蓋膠塞包括灌注藥液、加隔離膜、蓋膠塞 和軋鋁和軋鋁蓋等工序蓋等工序l應(yīng)連續(xù)完成應(yīng)連續(xù)完成l從配液到灌裝結(jié)束不超過從配液到灌裝結(jié)束不超過4小時(shí)小時(shí)83（五五）滅菌）滅菌l配制到滅菌

28、的間隔不超過配制到滅菌的間隔不超過4小時(shí)小時(shí)l115滅菌滅菌3030分鐘分鐘l塑料袋輸液可塑料袋輸液可109109滅菌滅菌45min45min84（六六）質(zhì)量檢查）質(zhì)量檢查1 1、可見異物、可見異物、不溶性微粒檢查不溶性微粒檢查、熱原、無菌熱原、無菌2 2、裝量裝量3 3、滲透壓摩爾濃度、滲透壓摩爾濃度85三、輸液生產(chǎn)中存在問題三、輸液生產(chǎn)中存在問題l 澄明度問題：不溶性微粒澄明度問題：不溶性微粒l 染菌染菌控制滅菌條件控制滅菌條件l 熱原反應(yīng)熱原反應(yīng)86劣藥劣藥欣弗欣弗 （克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ）l 事件起源：哈爾濱一事件起源：哈爾濱一6 6歲女孩因克林霉素

29、致死歲女孩因克林霉素致死87劣藥劣藥欣弗欣弗l主要原因主要原因違規(guī)滅菌違規(guī)滅菌 l 藥監(jiān)部門變?yōu)樗幈O(jiān)部門變?yōu)椤皣帨?zhǔn)字國藥準(zhǔn)字”的認(rèn)證部門，對(duì)認(rèn)證的認(rèn)證部門，對(duì)認(rèn)證后須進(jìn)行的跟蹤檢查，往往不聞不問后須進(jìn)行的跟蹤檢查，往往不聞不問88假藥假藥齊二藥事件齊二藥事件l 事件起源：中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院部分使用亮菌事件起源：中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院部分使用亮菌甲素注射液的肝病患者腎功能衰竭甲素注射液的肝病患者腎功能衰竭l 曝光時(shí)間：曝光時(shí)間：200620064 4l 廣東藥檢所最先確定該亮菌甲素注射液里含大量廣東藥檢所最先確定該亮菌甲素注射液里含大量工業(yè)原料二甘醇，導(dǎo)致患者急性腎衰竭、死亡。工業(yè)原料二甘醇，

30、導(dǎo)致患者急性腎衰竭、死亡。l 主要原因主要原因采購員昧心偽造三證（藥品采購員昧心偽造三證（藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊(cè)證和生產(chǎn)許可證、藥品注冊(cè)證和企業(yè)營業(yè)執(zhí)照企業(yè)營業(yè)執(zhí)照 ）化驗(yàn)員水平過低失職（用紅化驗(yàn)員水平過低失職（用紅外光譜來確認(rèn)丙二醇）外光譜來確認(rèn)丙二醇）89假藥假藥齊二藥事件齊二藥事件l 亮菌甲素注射液（致人死亡）亮菌甲素注射液（致人死亡）l 齊齊哈爾第二制藥有限公司購進(jìn)的工業(yè)原料二甘齊齊哈爾第二制藥有限公司購進(jìn)的工業(yè)原料二甘醇還被用來生產(chǎn)了其他醇還被用來生產(chǎn)了其他4 4種藥品種藥品l 共共8 8個(gè)省份、個(gè)省份、5 5個(gè)品種、個(gè)品種、2424個(gè)批號(hào)共個(gè)批號(hào)共2052059 9萬支藥萬支藥品

31、品90第四節(jié)第四節(jié) 注射用無菌粉末注射用無菌粉末 91概述概述l定義：臨用前用滅菌注射用水配制成溶液定義：臨用前用滅菌注射用水配制成溶液或混懸液注射的無菌粉末?；蚧鞈乙鹤⑸涞臒o菌粉末。 采用無菌操作法精制、過濾、干燥、分裝等工藝將藥物制采用無菌操作法精制、過濾、干燥、分裝等工藝將藥物制成無菌粉末。成無菌粉末。l非最終滅菌的無菌制劑非最終滅菌的無菌制劑92分類分類l 無菌分裝無菌分裝制品制品l 冷凍干燥冷凍干燥制品制品l 適用于熱不穩(wěn)定或在水中不穩(wěn)定的藥物，適用于熱不穩(wěn)定或在水中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素鈉、頭孢菌素類、苯妥英鈉、硫如青霉素鈉、頭孢菌素類、苯妥英鈉、硫噴妥鈉、酶制劑等噴妥鈉、酶制劑等

32、93Mix-O-ViallMix-O-Vial是一種無菌粉末包裝，底室中為是一種無菌粉末包裝，底室中為干粉，頂室中為液體，中間為密封層干粉，頂室中為液體，中間為密封層l用法：拇指壓住頂部活塞移去用法：拇指壓住頂部活塞移去 中間密封層，振搖成溶液，抽中間密封層，振搖成溶液，抽 取內(nèi)容物入注射器注射取內(nèi)容物入注射器注射Solu-MedrolSolu-Medrol甲強(qiáng)龍注射劑，治療：甲強(qiáng)龍注射劑，治療：風(fēng)濕性疾??；膠原疾??；全身性風(fēng)濕性疾?。荒z原疾??；全身性紅斑狼瘡；皮膚疾病紅斑狼瘡；皮膚疾病94Mix-O-Vial的使用的使用95質(zhì)量要求質(zhì)量要求l 配成溶液后無可見異物配成溶液后無可見異物l 粉末

33、細(xì)度適宜粉末細(xì)度適宜l 無菌、無熱原無菌、無熱原96一、無菌分裝制品一、無菌分裝制品l 藥物準(zhǔn)備：藥物準(zhǔn)備：物理化學(xué)性質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)l 分裝容器與附件處理：分裝容器與附件處理：西林瓶西林瓶l 分裝分裝l 滅菌和異物檢查滅菌和異物檢查l 貼簽與包裝貼簽與包裝97無菌分裝制品常見問題無菌分裝制品常見問題l 裝量差異（控制粉末含水量、室內(nèi)相對(duì)濕裝量差異（控制粉末含水量、室內(nèi)相對(duì)濕度，改善粉末晶形、粒度等）度，改善粉末晶形、粒度等）l 不溶性顆粒不溶性顆粒澄明度問題澄明度問題l 無菌問題（層流凈化、補(bǔ)充滅菌）無菌問題（層流凈化、補(bǔ)充滅菌）l 吸潮現(xiàn)象（選擇性能好的膠塞）吸潮現(xiàn)象（選擇性能好的膠塞）l

34、檢漏（補(bǔ)充滅菌檢漏（補(bǔ)充滅菌15min/亞甲藍(lán)）亞甲藍(lán)）l 儲(chǔ)存（橡膠透氣、密封）儲(chǔ)存（橡膠透氣、密封）98二、注射用冷凍干燥制品二、注射用冷凍干燥制品（一）特點(diǎn)（一）特點(diǎn)l 低溫（適合生物制品）低溫（適合生物制品）l 結(jié)構(gòu)疏松（復(fù)水性好）結(jié)構(gòu)疏松（復(fù)水性好）l 含水量低（易貯存）含水量低（易貯存）l 空間密閉，污染少空間密閉，污染少l 劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良99凍干技術(shù)用于鮮花保存凍干技術(shù)用于鮮花保存100凍干技術(shù)用于食品保鮮101102 凍干工藝過程凍干工藝過程 配液配液凍結(jié)凍結(jié)真空真空升華干燥升華干燥再再干燥干燥103非非無無菌菌原原料料溶溶解解配配液液無無菌菌過過濾濾凍凍

35、結(jié)結(jié)真真空空干干燥燥玻玻璃璃瓶瓶定定量量灌灌裝裝膠膠寒寒全全壓壓塞塞軋軋蓋蓋檢檢查查膠膠塞塞塞塞一一半半包包裝裝圖圖7-8 7-8 西林瓶?jī)鼋Y(jié)干燥工藝流程圖西林瓶?jī)鼋Y(jié)干燥工藝流程圖104（二）生產(chǎn)工藝（二）生產(chǎn)工藝l1 1、藥液全凍結(jié)后才能、藥液全凍結(jié)后才能真空升華，否則使凍干真空升華，否則使凍干品體積萎縮；溶于水的品體積萎縮；溶于水的氣體在真空下也會(huì)使液氣體在真空下也會(huì)使液體沸騰，甚至冒出。體沸騰，甚至冒出。l2、凍干品開始升華時(shí)凍干品開始升華時(shí)溫度必須溫度必須低于共熔點(diǎn)低于共熔點(diǎn)，以保證全部?jī)鼋Y(jié)。以保證全部?jī)鼋Y(jié)。105106凍干粉針生產(chǎn)常見問題凍干粉針生產(chǎn)常見問題l 外形不正常（藥液濃度、

36、干燥）外形不正常（藥液濃度、干燥）l 含水量含水量過高或過低過高或過低l 噴瓶噴瓶（預(yù)凍過高、升華過快）（預(yù)凍過高、升華過快）l 不溶性微粒（控制環(huán)境、衛(wèi)生、工藝）不溶性微粒（控制環(huán)境、衛(wèi)生、工藝）107舉例舉例l注射用輔酶注射用輔酶A輔酶輔酶A 主藥主藥水解明膠水解明膠 賦形劑賦形劑甘露醇甘露醇 賦形劑賦形劑葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣 賦形劑賦形劑半胱氨酸半胱氨酸 穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑注射用水注射用水 溶劑溶劑凍干保護(hù)劑凍干保護(hù)劑108第五節(jié)第五節(jié) 眼用液體制劑眼用液體制劑109一、概述一、概述l眼用制劑：液體、半固體、固體眼用制劑：液體、半固體、固體l眼用液體制劑：供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射眼用液體制劑：供

37、洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或預(yù)防眼部疾病的無菌液體制劑。用以治療或預(yù)防眼部疾病的無菌液體制劑。l眼用液體制劑可分為：滴眼劑、洗眼劑、眼用液體制劑可分為：滴眼劑、洗眼劑、眼用注射劑眼用注射劑三種。110二、滴眼劑的質(zhì)量要求二、滴眼劑的質(zhì)量要求l 無菌無菌 抑菌劑視用途而加抑菌劑視用途而加l pH值值 5.09.0l 滲透壓滲透壓l 不溶性微粒不溶性微粒 比注射劑要求稍低比注射劑要求稍低l 粘度粘度 45cPas可延長藥物停留時(shí)間可延長藥物停留時(shí)間111二、滴眼劑的質(zhì)量要求二、滴眼劑的質(zhì)量要求l 混懸型滴眼劑應(yīng)進(jìn)行粒度檢查混懸型滴眼劑應(yīng)進(jìn)行粒度檢查l 包裝無毒包裝無毒l 每個(gè)容器裝量不超過每個(gè)容

38、器裝量不超過10mll 多劑量包裝的眼用制劑啟后最多可用多劑量包裝的眼用制劑啟后最多可用4周周 112三三、滴眼劑的附加劑、滴眼劑的附加劑1、 pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 l正常淚液正常淚液pH 7.4，淚液本身有緩沖能力，淚液本身有緩沖能力，能耐受能耐受pH 5.0-9.0的藥液，的藥液，6-8無不適感無不適感l(wèi)磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液1132、等滲調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑 l可耐受可耐受0.6%1.5%氯化鈉溶液滲透壓氯化鈉溶液滲透壓l低滲：角膜組織細(xì)胞低滲：角膜組織細(xì)胞脹脹大，有不適感大，有不適感l(wèi)高滲：使眼角膜失去水分，組織干燥而感高滲：使眼角膜失去水分，組織干燥而感覺不適

39、，覺不適，淚液分泌淚液分泌增加，藥液被稀釋增加，藥液被稀釋l常用：氯化鈉、硼酸、葡萄糖常用：氯化鈉、硼酸、葡萄糖1143、抑菌劑、抑菌劑l要求刺激性小要求刺激性小l常用硫柳汞、三氯叔丁醇、對(duì)羥基苯甲酸常用硫柳汞、三氯叔丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）、苯扎溴銨等酯類（尼泊金類）、苯扎溴銨等1154、增稠劑和助懸劑、增稠劑和助懸劑l粘度是指特定條件下，液體從一平面到另粘度是指特定條件下，液體從一平面到另一平面所需的力一平面所需的力l增加粘度，增加滴眼液在眼部停留時(shí)間增加粘度，增加滴眼液在眼部停留時(shí)間l常用常用甲基纖維素甲基纖維素MC作增稠劑作增稠劑l4.05.0 cpas較適宜較適宜116五、滴眼劑的制備五、滴眼劑的制備（一）工藝流程（一）工藝流程117加工成型加工成型外觀檢查外觀檢查塑瓶清洗塑瓶清洗環(huán)氣滅菌環(huán)氣滅菌稱稱 量量配配 液液過濾除菌過濾除菌灌灌 裝裝樹脂原料樹脂原料原輔料原