黃體功能不足的診斷與治療

1、黃體功能缺乏的診斷和治療南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院臨床生殖中心劉嘉茵概 述黃體功能缺乏最早于1949被Jones描述。約5%-10%的育齡期婦女可能有過黃體功能缺乏的問題，在不孕婦女中其發(fā)生率可能達(dá)30%-60%。黃體功能缺乏所引起的最根本的臨床問題是不孕和反復(fù)流產(chǎn)。 黃體功能缺乏是否能夠作為一種獨立的生殖內(nèi)分泌疾病存在和定義？現(xiàn)在還沒有一種實用和精準(zhǔn)的方法來明確診斷。 生殖技術(shù)中黃體輔助支持的原理和應(yīng)用問題。概 述卵泡的發(fā)育是黃體形成的前體排卵后卵泡顆粒細(xì)胞發(fā)生黃素化而變成黃體中的“大黃體細(xì)胞，卵泡膜細(xì)胞變成“小黃體細(xì)胞。非妊娠周期的黃體的壽命是12天左右正常月經(jīng)周期中黃體中期分

2、泌的孕酮值低限是8-10ng/ml，每天分泌量約80-100ng/ml。在IVF促排卵周期中黃體的支持成為常規(guī)。 小黃體細(xì)胞 孕酮 雄烯二酮 睪酮大黃體細(xì)胞 孕酮 雌激素 “黃體功能缺乏的原因大多是因為卵泡生長發(fā)育不良，顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞這些日后要變成黃體細(xì)胞的成分較少，繼而孕酮分泌量缺乏。因為子宮內(nèi)膜的問題造成孕酮的作用不佳，如子宮內(nèi)膜上孕酮受體缺乏。一些宮腔內(nèi)的炎癥，如衣原體感染，可能會導(dǎo)致孕酮在子宮內(nèi)膜上的作用不良。 生理性的黃體功能缺乏當(dāng)少女初潮剛發(fā)生時 當(dāng)婦女快要進(jìn)入絕經(jīng)期之前 當(dāng)產(chǎn)褥期月經(jīng)剛剛復(fù)潮時 當(dāng)輸卵管節(jié)育夾使用后 在劇烈運動和精神壓力下 當(dāng)節(jié)食和體重的改變時當(dāng)生活習(xí)慣的改

3、變時黃體功能缺乏是根據(jù)年齡和生理狀態(tài)而經(jīng)常發(fā)生波動的一種生理現(xiàn)象。 黃體功能缺乏的生理機(jī)制1孕酮分泌脈沖頻率是與LH一致的。 LH脈沖分泌的頻率和幅度在黃體期LH的脈沖頻率低而幅度高。這是孕酮對中樞的負(fù)反響對GnRH生成的影響，是由內(nèi)源性鴉片類活性肽調(diào)節(jié)的。卵泡早期LH分泌的頻率增加，導(dǎo)致LH峰值的平均水平降低，繼而黃體中期的LH活性降低，使得黃體期的孕酮脈沖幅度減低。 如果在GnRH誘導(dǎo)卵泡期LH分泌頻率增加，那么可以造成黃體功能缺乏的現(xiàn)象。是IVF周期中黃體功能明顯缺乏的主要原理。 正常婦女卵泡期LH分泌脈沖黃體功能缺乏婦女LH分泌脈沖黃體功能缺乏的生理機(jī)制2淋巴細(xì)胞孕酮滋養(yǎng)細(xì)胞PIBF（

4、孕酮誘導(dǎo)的封閉因子）Th1Th2IL-10NK胚胎保護(hù)ART周期黃體功能缺乏的生理機(jī)制 取卵術(shù)中卵母細(xì)胞卵丘復(fù)合物顆粒細(xì)胞的損失，卵巢大黃體細(xì)胞缺乏過高的雌激素水平產(chǎn)生的溶黃體作用GnRH-a降調(diào)造成的垂體功能失調(diào)，LH分泌頻率和幅度的改變，造成孕酮分泌缺乏Wuttke等描述了三種類型的黃體缺乏 下丘腦性黃體功能缺乏 ，LH分泌低下，根底孕酮值低下。 大黃體細(xì)胞缺陷性的黃體功能缺乏 ，LH分泌正常，與LH脈沖相應(yīng)的孕酮分泌也增加，但整個黃體期分泌的孕酮根底值 較低。小細(xì)胞缺陷的黃體功能缺乏，對LH完全不反響。根底孕酮值相對較低為，對正常LH脈沖的刺激的反響也較差 。 黃體功能缺乏的兩階段模式

5、連續(xù)的子宮內(nèi)膜活檢顯示，黃體功能缺乏患者32%顯示黃體中期子宮內(nèi)膜的發(fā)育不成熟，其中52%在黃體晚期內(nèi)膜變得正常，提示黃體中期的孕酮分泌缺乏可以逐步糾正 。早期至中期的黃體功能缺乏可能因大黃體細(xì)胞的缺陷所致，隨后當(dāng)這類婦女的小黃體細(xì)胞對LH產(chǎn)生反響后，分泌的孕酮可能改善以前的缺乏。 黃體功能缺乏？！ 自黃體功能缺乏作為一種疾病于1949年被描述以來，目前仍然沒有找到精確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它因干擾著床導(dǎo)致的不孕和反復(fù)流產(chǎn)的致病機(jī)理仍然沒有在臨床上得到證實。 黃體功能的診斷根底體溫BBT測定，黃體期單次或?qū)掖窝型綔y定子宮內(nèi)膜活檢的病理學(xué)唾液游離孕酮值測定血漿子宮內(nèi)膜蛋白測定B超測量排卵前卵泡直徑、

6、子宮內(nèi)膜厚度測量血清泌乳素水平黃體分泌的松弛素和抑制素測定等。每種方法都不是真正意義上的精確和實用的金標(biāo)準(zhǔn)，且缺少對照研究的臨床資料。 從理論上來說，整個黃體期孕酮分泌的總量才是黃體功能缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)。 黃體功能缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.血清孕酮水平：在LH峰值后第5-9天，單次測定孕酮值低于10ng/ml，或三次測定值低于30ng/ml。尿LH測定決定LH峰值的時間。2.子宮內(nèi)膜活檢：根據(jù)Noyes等的標(biāo)準(zhǔn)，在宮底部適當(dāng)取材，根據(jù)下次月經(jīng)往前推算或LH峰值計算，有2天以上的延遲者。 黃體功能缺乏治療的藥物選擇孕激素類：黃體酮，地屈孕酮克羅米芬HCG溴隱停雌激素雌二醇等黃體功能缺乏的藥物選擇黃體酮在根底

7、體溫升高的第3天，或尿LH峰值的第4天 開始使用陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍Crinone8%)90mg，每天1次。黃體酮油劑每天肌肉注射?？诜奈⒘；型苿?00mg，每天3次。或地屈孕酮10mg bid 或tid。如果和食物一起口服，吸收的效果會更好。如果妊娠，孕酮應(yīng)繼續(xù)維持約達(dá)12孕周。黃體功能缺乏的藥物選擇地屈孕酮達(dá)芙通 與天然孕酮結(jié)構(gòu)幾乎相同；劑量10mg Bid 或 Tid， 可于排卵后服用，直至孕3個月左右。與肌肉注射黃體酮和HCG的使用結(jié)果持續(xù)妊娠率比較無明顯差異黃體功能缺乏的藥物選擇 克羅米芬在周期第3-5天起50mg口服，共5天。對糾正黃體功能缺乏，

8、克羅米芬的劑量不需要超過100mg/天。如果妊娠，孕酮的建黃體治療是必不可少的。 黃體功能缺乏的藥物選擇HCG有卵巢過度刺激的風(fēng)險過去的報告認(rèn)為其效果不如黃體酮每3天給2500U-5000U的劑量就足夠了 在早孕期間很少用HCG來治療黃體功能缺乏，而應(yīng)以補(bǔ)充孕酮為主 黃體功能缺乏的藥物選擇溴隱停只有當(dāng)黃體功能缺乏由高泌乳素血癥所導(dǎo)致時才有溴隱停的適應(yīng)癥。溴隱停，每天2次。 在使用溴隱停時如果發(fā)生妊娠，可以停藥，但在沒有確定妊娠以前，切忌隨意減量或停藥 黃體功能缺乏的藥物選擇雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，人們發(fā)現(xiàn)雌二醇和孕酮一同補(bǔ)充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期喪失

9、。應(yīng)用劑量可以在黃體期補(bǔ)充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。輔助生殖技術(shù)中的黃體支持治療在確定妊娠后，并非所有的婦女都需要孕酮的支持 Stovall等對188個IVF和GIFT周期的婦女，在停經(jīng)4周時測定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，那么停止使用黃體酮，其血清孕酮值會持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。結(jié)果妊娠4周終止黃體支持治療的婦女其活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持治療組。Stelling等評估了1322個HCG陽性的IVF和GIFT周期婦女，其中1056個周期在陽性后持續(xù)使用黃體酮，而另外266個周期在HCG測定陽性后停止使用，結(jié)果兩者在生化妊娠率、臨床妊娠率、持續(xù)妊

10、娠率、自然流產(chǎn)率、和異位妊娠率等方面無差異。 輔助生殖技術(shù)中的黃體支持治療在藥物劑型方面 Licciardi隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服孕酮和肌肉注射孕酮雖然在取卵后7天的孕酮水平一樣，但在胚胎種植率上有顯著的差異，后者高于前者2倍。Saucedo等對兩組不同劑型孕酮的IVF患者進(jìn)行比較，陰道孕酮膠凍Crinone8%每天90mg和口服孕酮每天400mg和肌肉注射孕酮每天50mg，口服用藥的臨床妊娠率最低。Leivine等比較Crinone8%陰道膠凍每天90mg 和口服微?；腜rrometrium 每天100mg，血清孕酮水平在陰道膠凍組有顯著升高，而且在單次劑量后能持續(xù)24小時的血濃度。Clicinelli等比較了肌肉注射孕酮和陰道孕酮膠凍，發(fā)現(xiàn)血清孕酮濃度在肌肉注射組比陰道膠凍組明顯升高，但子宮內(nèi)膜中的孕酮水平在陰道膠凍組明顯增高。因此不推薦在IVF周期單純使用口服孕酮來健黃體治療。 輔助生殖技術(shù)中的黃體支持治療IVF周期使用達(dá)芙通的臨床效果比較Zayed FF (2003) Saudi Arabia91 例的前瞻性研究達(dá)芙通 20 mg/d= HCG 持續(xù)妊娠率 17.8% 達(dá)芙通 vs. 17.4% HCGDomitrz J (1999) Poland518 例回憶性分