生物藥劑學(xué)非口服給藥的吸收實(shí)用教案

1、第三章第三章 非口服非口服(kuf)(kuf)給藥給藥的吸收的吸收目的目的(md)與要求與要求掌握：注射掌握：注射(zhsh)(zhsh)給藥、口腔黏膜給藥、鼻黏膜給給藥、口腔黏膜給藥、鼻黏膜給藥、肺部給藥、皮膚給藥、直腸黏膜給藥、眼部給藥、肺部給藥、皮膚給藥、直腸黏膜給藥、眼部給藥的吸收特點(diǎn)、吸收途徑。藥的吸收特點(diǎn)、吸收途徑。 熟悉：影響非口服給藥吸收的因素。熟悉：影響非口服給藥吸收的因素。了解：肌肉、口腔、鼻腔、肺部、皮膚、眼部黏膜了解：肌肉、口腔、鼻腔、肺部、皮膚、眼部黏膜的結(jié)構(gòu)和生理特征。的結(jié)構(gòu)和生理特征。第1頁/共78頁第一頁，共78頁。 黏膜(ninm)給藥的藥物吸收注射注射(zh

2、sh)(zhsh)給藥的藥物吸收給藥的藥物吸收皮膚皮膚(p f)(p f)給藥的藥物吸收給藥的藥物吸收眼部給藥眼部給藥口腔給藥口腔給藥鼻腔給藥鼻腔給藥肺部給藥肺部給藥陰道給藥陰道給藥直腸給藥直腸給藥第三章第三章 非口服給藥的吸收非口服給藥的吸收第2頁/共78頁第二頁，共78頁。給藥途徑給藥途徑(tjng)與吸收速度與吸收速度直腸直腸(zhchng)舌下舌下腹腔腹腔(fqing)吸入吸入臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診患者。最簡便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診患者。皮膚皮膚口服口服皮下皮下肌內(nèi)肌內(nèi)第三

3、章第三章 非口服給藥的吸收非口服給藥的吸收第3頁/共78頁第三頁，共78頁。第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥案 例 ( n l)3-1結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段，20世紀(jì)70年代以前，鏈霉素、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺相繼問世，它們組成強(qiáng)有力的“四聯(lián)”治療方案，使控制結(jié)核病流行成為可能。1944年發(fā)明的鏈霉素（streptomycin, SM）是最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物，屬氨基糖苷類抗生素，對細(xì)胞外的結(jié)核菌有快速殺滅作用，單用SM治療肺結(jié)核23個(gè)月就可使臨床癥狀和X線影像得以改善(gishn)，是WHO建議的標(biāo)準(zhǔn)短程治療結(jié)核病方案中的適用藥物。給藥途徑和劑量

4、為：治療強(qiáng)化期成人每日肌內(nèi)注射0.75 g，鞏固期采用間歇療法，每周3次，每次肌內(nèi)注射0.75 g。問題：1.應(yīng)用鏈霉素治療結(jié)核病時(shí)能否用口服給藥方式？2.鏈霉素能否靜脈推注？第4頁/共78頁第四頁，共78頁。第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥藥效迅速作用可靠(kko), 無首過效應(yīng)，易于控制適于不宜口服、口服不吸收或在胃腸道不穩(wěn)定的藥物適于不宜口服給藥的病人局部作用、全身作用、長效作用、診斷疾病上腔靜脈 下腔靜脈 心 肺(肺首過效應(yīng)) 全身作用部位第5頁/共78頁第五頁，共78頁。一、給藥部位與吸收一、給藥部位與吸收(xshu)途徑途徑靜脈注射(zhsh)(intrave

5、nous injection, iv)肌內(nèi)注射(zhsh)(intramuscular injection, im)皮下注射(zhsh)(subcutaneous injection, sc)皮內(nèi)注射(zhsh)(intracutaneous injection,ic或id)第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第6頁/共78頁第六頁，共78頁。一、給藥部位與吸收一、給藥部位與吸收(xshu)途徑途徑第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第7頁/共78頁第七頁，共78頁。1. 1.靜脈注射靜脈注射(jn mi zh sh)(jn mi zh sh)藥物直接進(jìn)入血

6、液循環(huán)系統(tǒng)，不存在吸收過程作用迅速，生物利用度為100%注射結(jié)束時(shí)血藥濃度最高注射容量大腿外側(cè)肌臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子藥物 油溶媒注射液藥物促進(jìn)吸收因素：按摩，熱敷，運(yùn)動減慢吸收因素：結(jié)扎、冷敷、與腎上腺素合用1. 1.生理生理(shngl)(shngl)因素因素第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第14頁/共78頁第十四頁，共78頁。2.2.藥物理化藥物理化(lhu)(lhu)性質(zhì)性質(zhì)分子量小的藥物由血管轉(zhuǎn)運(yùn)，分子量大的通過淋巴途徑吸收解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許800的藥物分子通過難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程蛋白結(jié)合。蛋白

7、質(zhì)結(jié)合物的解離速度(sd)透膜速率時(shí)，成為限速過程第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第15頁/共78頁第十五頁，共78頁。3.3.劑型劑型(jxng)(jxng)因素因素 藥物從制劑中的釋放是藥物吸收的限速過程，各種注射劑中的藥物釋放速率有以下順序(shnx)：水溶液水混懸液油溶液O/W乳劑W/O乳劑油混懸液第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第16頁/共78頁第十六頁，共78頁。（1 1）溶液）溶液(rngy)(rngy)型注射劑型注射劑藥物以分子或離子形式分散(fnsn)在水中，吸收迅速難溶性藥物使用非水溶劑，稀釋后析出沉淀，吸收緩慢，不規(guī)則或不完全嚴(yán)

8、重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀低滲時(shí)藥物擴(kuò)散速度增大；高滲時(shí)藥物擴(kuò)散速度減小以油為溶媒的注射劑緩釋高分子附加劑使黏度增加可調(diào)節(jié)吸收速率第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第17頁/共78頁第十七頁，共78頁。（2 2）混懸型注射劑）混懸型注射劑注射后藥物微粒沉積在注射部位藥物被吸收前需經(jīng)過溶出與擴(kuò)散(kusn)過程，吸收較慢藥物在組織的溶出是限速過程助懸劑影響藥物吸收Iv、ia或ip注射含粒徑為0.10.2m固體微粒的水混懸液后，微粒被動靶向,在肝、脾等器官富集油混懸液一般采用im注射,藥物的吸收可長達(dá)數(shù)星期至數(shù)月第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh

9、)給藥給藥第18頁/共78頁第十八頁，共78頁。（3 3）乳劑）乳劑(rj)(rj)型注射劑型注射劑O/W型乳劑（靜脈乳）的乳滴粒徑大小為1m左右，iv注射后可被動靶向乳劑型注射劑im注射后，藥物(yow)多通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，適用于淋巴造影和淋巴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤治療長效作用第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第19頁/共78頁第十九頁，共78頁。（4 4）微粒）微粒(wil)(wil)型注射劑型注射劑 主要是微球、脂質(zhì)體和納米(n m)粒等，這些微粒皮下或肌內(nèi)注射后，通常具有緩釋、長效的作用。第一節(jié)第一節(jié) 注射注射(zhsh)(zhsh)給藥給藥第20頁/共78頁第二十頁，共7

10、8頁。結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段，20世紀(jì)70年代以前，鏈霉素、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺相繼問世，它們組成強(qiáng)有力的“四聯(lián)”治療方案，使控制結(jié)核病流行成為可能。1944年發(fā)明的鏈霉素（streptomycin, SM）是最早出現(xiàn)(chxin)的有效抗結(jié)核藥物，屬氨基糖苷類抗生素，對細(xì)胞外的結(jié)核菌有快速殺滅作用，單用SM治療肺結(jié)核23個(gè)月就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，是WHO建議的標(biāo)準(zhǔn)短程治療結(jié)核病方案中的適用藥物。給藥途徑和劑量為：治療強(qiáng)化期成人每日肌內(nèi)注射0.75 g，鞏固期采用間歇療法，每周3次，每次肌內(nèi)注射0.75 g。問題：1.應(yīng)用鏈霉素治療結(jié)核病時(shí)能否用口服給藥方式

11、？2.鏈霉素能否靜脈推注？案例(n l)分析第21頁/共78頁第二十一頁，共78頁。第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥皮膚給藥既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防(yfng)提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。皮膚給藥常用的劑型有哪些？第22頁/共78頁第二十二頁，共78頁。一、皮膚一、皮膚(p f)的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)表皮表皮真皮真皮(zhnp)皮下組織皮下組織皮膚附屬器皮膚附屬器角質(zhì)層角質(zhì)層透明透明(tumng)層層顆粒層顆粒層棘層棘層基底層基底層毛發(fā)毛發(fā)皮脂腺皮脂腺汗腺汗腺1. 1.皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的基本生理

12、結(jié)構(gòu)第二節(jié)第二節(jié) 皮膚給藥皮膚給藥第23頁/共78頁第二十三頁，共78頁。1. 1.皮膚皮膚(p f)(p f)的基本生理結(jié)構(gòu)的基本生理結(jié)構(gòu) 角質(zhì)層細(xì)胞角質(zhì)層細(xì)胞(xbo)(xbo)膜不是類脂膜不是類脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)，而是一種致密質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)，而是一種致密的交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞的交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞(xbo)(xbo)內(nèi)是大量微絲角蛋白和絲內(nèi)是大量微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列結(jié)構(gòu)。蛋白的規(guī)整排列結(jié)構(gòu)。第24頁/共78頁第二十四頁，共78頁。2.2.藥物在皮膚藥物在皮膚(p f)(p f)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（1）角質(zhì)層和表皮真皮毛細(xì)血管體循環(huán)。是藥物透過皮膚吸收主要途徑。角質(zhì)層細(xì)胞間是類脂質(zhì)

13、分子形成的多層脂質(zhì)的雙分子層，藥物以被動擴(kuò)散的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。脂溶性越高越易透過皮膚。（2）通過毛囊(monng)、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。不是藥物吸收的主要途徑。大分子藥物及離子型藥物主要通過該途徑吸收。第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第25頁/共78頁第二十五頁，共78頁。二、影響藥物經(jīng)皮滲透二、影響藥物經(jīng)皮滲透(shntu)的因素的因素生理生理(shngl)因素因素1劑型劑型(jxng)因素因素2滲透促進(jìn)劑的應(yīng)用滲透促進(jìn)劑的應(yīng)用3離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用4超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用5第二節(jié)第二節(jié) 皮膚給藥皮膚給藥第26頁/共78頁第二十六頁，共7

14、8頁。主要影響因素：個(gè)體差異、動物種屬、 年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)部位：陰囊耳后腋窩區(qū)頭皮 手臂(shu b)腿部胸部皮膚的水化作用微生物、酶代謝皮膚的首過效應(yīng)積蓄：藥物與角質(zhì)層中的角蛋白發(fā)生結(jié)合或吸附角質(zhì)層受損，吸收增加皮膚病變：硬皮病，老年角化病，吸收降低（一）生理（一）生理(shngl)因素因素第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第27頁/共78頁第二十七頁，共78頁。（二）劑型（二）劑型(jxng)因素因素分子大小：600脂溶性：油/水分配(fnpi)系數(shù)大，易透過； 太大，積聚于角質(zhì)層pKa值：分子型易透過1. 1.藥物理化藥物理化(lhu)(lhu)性質(zhì)性質(zhì)第

15、二節(jié)第二節(jié) 皮膚給藥皮膚給藥第28頁/共78頁第二十八頁，共78頁。藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收。 基質(zhì)對藥物的親和力不應(yīng)太大。脂質(zhì)體促透溶解與分散藥物的介質(zhì)的影響： 介質(zhì)與藥物的親和力給藥系統(tǒng)的pH值給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)(tioji)給藥劑量2. 2.給藥系統(tǒng)給藥系統(tǒng)(xtng)(xtng)性質(zhì)性質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第29頁/共78頁第二十九頁，共78頁。表面活性劑：陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂；有機(jī)溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亞砜及二甲基甲酰胺；月桂氮卓酮及其同系物；有機(jī)酸、脂肪醇：油酸、亞油酸及月桂醇；角質(zhì)(jiozh)保濕與軟

16、化劑：尿素、水楊酸及吡咯酮類；萜烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬烯等。 （三）透皮吸收（三）透皮吸收(xshu)促進(jìn)劑促進(jìn)劑第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第30頁/共78頁第三十頁，共78頁。(四四)離子離子(lz)導(dǎo)入技術(shù)導(dǎo)入技術(shù) 離子導(dǎo)入技術(shù)(iontophoresis)是利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜，進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。一些不解離藥物如果能在溶液中形成(xngchng)帶電膠體粒子(如吸附或離子膠團(tuán)增溶)亦可采用這一技術(shù)給藥 。 第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第31頁/共78頁第三十一頁，共78頁。(四四)超聲導(dǎo)入技

17、術(shù)超聲導(dǎo)入技術(shù)(jsh) 超聲波可能(knng)改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，使脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞；超聲波將皮膚附屬器作為藥物的傳遞通道。第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第32頁/共78頁第三十二頁，共78頁。三、經(jīng)皮吸收三、經(jīng)皮吸收(xshu)的研的研究方法究方法(一一)體外經(jīng)皮吸收體外經(jīng)皮吸收(xshu)的研究的研究1 1、透皮擴(kuò)散、透皮擴(kuò)散(kusn)(kusn)池池?cái)U(kuò)散池由供給室和接收室擴(kuò)散池由供給室和接收室組成，在兩室之間可夾持組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、皮膚樣品、TDDSTDDS或其他膜或其他膜材料，材料， 在擴(kuò)散室一般裝在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室入藥

18、物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。填裝接收介質(zhì)。 第二節(jié)第二節(jié) 皮膚給藥皮膚給藥第33頁/共78頁第三十三頁，共78頁。2 2、擴(kuò)散、擴(kuò)散(kusn)(kusn)液和接收液液和接收液(1)擴(kuò)散液：對于(duy)難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。(一一)體外經(jīng)皮吸收體外經(jīng)皮吸收(xshu)的研究的研究第二節(jié)第二節(jié) 皮膚給藥皮膚給藥第34頁/共78頁第三十四頁，共78

19、頁。皮膚滲透性：小鼠 豚鼠 羊 兔 馬 貓 狗 猴 乳豬 人 黑猩猩 無毛小鼠、大鼠、豬或乳豬是良好的動物模型，體內(nèi)、外結(jié)果具有更好的一致性。大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔(mokng)密度高，藥物透過較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層。3 3、皮膚、皮膚(p f)(p f)的種類和皮膚的種類和皮膚(p f)(p f)的分離技術(shù)的分離技術(shù)(一一)體外經(jīng)皮吸收體外經(jīng)皮吸收(xshu)的研究的研究第二節(jié)第二節(jié) 皮膚給藥皮膚給藥第35頁/共78頁第三十五頁，共78頁。在離體透皮實(shí)驗(yàn)中，將皮膚(p f)角質(zhì)層剝除后，親水性藥物5-氟尿嘧啶的滲透性增加了約40倍，水溶性藥物阿糖胞苷的滲

20、透性增加了1300倍，而脂溶性藥物正戊醇也增加了23倍。問題：為什么在離體透皮實(shí)驗(yàn)中，將皮膚(p f)角質(zhì)層剝除后，藥物的滲透性增加了許多倍？第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥案例案例(n (n l)3-2l)3-2第36頁/共78頁第三十六頁，共78頁。（二）透皮吸收的體內(nèi)（二）透皮吸收的體內(nèi)(t ni)研究研究 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚上后，間隔一定時(shí)間抽取血樣，測定血藥濃度，可得血藥濃度-時(shí)間曲線，與靜脈注射相等(xingdng)劑量后所得的血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行比較，可求得經(jīng)皮吸收的藥物量。第二節(jié)第二節(jié) 皮膚皮膚(p f)(p f)給藥給藥第37頁/共78頁第三十七頁，共

21、78頁。某患者采用雌二醇片劑進(jìn)行雌激素替代療法，治療和預(yù)防更年期綜合征，每天給藥3次，每次口服2 mg，使用一段時(shí)間后，出現(xiàn)肝功能異常等不良反應(yīng)。改用雌二醇貼劑，每三天貼1劑，每劑含雌二醇0.05 mg，療效與口服給藥一致(yzh)，不良反應(yīng)消失。問題：1長期口服雌二醇為什么會導(dǎo)致肝功能異常？2改用貼劑后給藥劑量大大降低，療效沒有下降，不良反應(yīng)消失，為什么？案例(n l)分析第38頁/共78頁第三十八頁，共78頁。第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥患者用藥的依從性好治療過程和治療效果易于控制；粘膜不易(b y)損傷，易于修復(fù)；無首過效應(yīng)，無胃腸道降解作用可發(fā)揮局部或全身作用

22、給藥特點(diǎn)給藥特點(diǎn)(tdin)局部用藥：溶液劑,混懸劑,漱口劑,氣霧劑,膜劑,口腔片全身用藥：舌下片，粘附片，貼劑劑型劑型一、口腔粘膜給藥一、口腔粘膜給藥第39頁/共78頁第三十九頁，共78頁。（一）口腔粘膜的結(jié)（一）口腔粘膜的結(jié)構(gòu)構(gòu)(jigu)和生理和生理咀嚼粘膜25:硬腭和牙齦表面。高度角質(zhì)化內(nèi)襯粘膜60:除舌背部以外的口腔(kuqing)組織表面，未角質(zhì)化滲透能力強(qiáng) 特性粘膜15:舌背部，具有咀嚼黏膜與內(nèi)襯黏膜的特性角質(zhì)化和未角質(zhì)化第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥第40頁/共78頁第四十頁，共78頁。角質(zhì)化上皮：口腔的保護(hù)屏障頰粘膜、舌下粘膜上皮未被角質(zhì)化，最有利于藥

23、物全身吸收；其次是齒齦和硬腭 滲透性：舌下粘膜頰粘膜牙齦,腭粘膜無首過效應(yīng)，直接由頸內(nèi)靜脈進(jìn)入心臟吸收途徑：被動(bidng)轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥u口腔黏膜表面有膠狀的黏液，覆蓋于整個(gè)口腔內(nèi)，與黏膜細(xì)胞表面相連。u組成：糖蛋白、水分、酶、電解質(zhì)、核酸u唾液(tuy)：pH值為5.8-7.4，代謝酶活性低。第41頁/共78頁第四十一頁，共78頁。u上皮屏障：完整的黏膜(ninm)上皮是阻止異物、藥物和微生物進(jìn)入深層組織的天然生理屏障。u酶降解屏障：酯酶、糖酶、磷酸酯酶。滲透滲透(shnt(shntu)u)屏障屏障第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)

24、給藥給藥第42頁/共78頁第四十二頁，共78頁。（二）影響（二）影響(yngxing)口腔粘膜吸口腔粘膜吸收的因素收的因素生理生理(shngl)(shngl)因素因素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥吸收速度介于皮膚與小腸黏膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下頰牙齦腭藥物吸收以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸收對藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時(shí)間很短第43頁/共78頁第四十三頁，共78頁。（二）影響口腔粘膜吸收（二）影響口腔粘膜吸收(xshu)的因素的因素劑型劑型(jxng)(jxng)因素因素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(n

25、inm)給藥給藥口腔黏膜的滲透能力遵循pH分配學(xué)說受脂溶性、解 離度、分子量的影響。舌下給藥制劑藥物滲透能力強(qiáng)，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強(qiáng)的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時(shí)間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收吸收促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等第44頁/共78頁第四十四頁，共78頁。案例(n l)分析 患者李某，男，60歲，醫(yī)院診斷其患有心肌梗塞，醫(yī)生囑其隨身攜帶硝酸甘油片備用。一日李某半夜突覺心前區(qū)疼痛難忍，忙舌下含服硝酸甘油片，幾分鐘后癥狀緩解。問題：1硝酸甘油為什么要舌下給藥？藥物是通過什么途徑

26、吸收(xshu)的？2什么樣的藥物適宜舌下給藥？第45頁/共78頁第四十五頁，共78頁。 局部作用：殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過敏 全身作用 多肽和蛋白質(zhì)藥物的吸收(xshu) 劑型：滴鼻液、噴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑 優(yōu)點(diǎn)：血流豐富，吸收(xshu)快；避開肝首過效應(yīng)， 胃腸道作用；吸收(xshu)速度與靜脈注射相當(dāng)；方便 成功制劑：鮭魚降鈣素噴霧劑、胰島素鼻用制劑第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥二、鼻粘膜給藥二、鼻粘膜給藥第46頁/共78頁第四十六頁，共78頁。(一一)鼻腔鼻腔(bqing)和鼻粘膜和鼻粘膜的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥

27、第47頁/共78頁第四十七頁，共78頁。第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥第48頁/共78頁第四十八頁，共78頁。鼻黏膜：其上皮由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，藥物吸收有效面積大，上皮細(xì)胞下面毛細(xì)血管豐富，藥物吸收迅速(xn s)黏液：通過鼻咽管進(jìn)入胃，或被排出體外，清除異物和微生物；黏液的存在縮短了藥物與吸收表面的接觸時(shí)間；黏液中有肽酶和蛋白水解酶，pH5.66.5，是蛋白酶的最佳工作環(huán)境。鼻黏膜上皮細(xì)胞下有許多大而多孔的毛細(xì)血管，豐富的淋巴網(wǎng)是多肽類藥物吸收的主要途徑有些藥物鼻腔給藥可避過血腦屏障(一一)鼻黏膜的生理鼻黏膜的生理(shngl)特性特性第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(

28、ninm)(ninm)給藥給藥第49頁/共78頁第四十九頁，共78頁。（二）影響（二）影響(yngxing)鼻粘膜鼻粘膜吸收的因素吸收的因素吸收(xshu)途徑鼻腔(bqing)pH血液循環(huán)脂質(zhì)通道和水性孔道成人5.56.5，嬰幼兒5.06.0鼻黏膜極薄，黏膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富生理因素生理因素活性最高的酶為氨基肽酶鼻腔分泌物纖毛運(yùn)動縮短藥物在鼻腔吸收部位滯留時(shí)間第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥第50頁/共78頁第五十頁，共78頁。（二）影響鼻粘膜吸收（二）影響鼻粘膜吸收(xshu)的因素的因素解離(ji l)度脂溶性分子量：1000粒子徑：10m吸收(xshu)促進(jìn)劑多肽蛋白質(zhì)類的吸收關(guān)鍵是延長藥物

29、在鼻黏膜的停留時(shí)間（生物黏附性材料制成微球）溶液劑：擴(kuò)散速度快，分布面積廣混懸劑：粒子大小、保留位置與時(shí)間凝膠劑：黏性大，降低鼻纖毛清除作用氣霧劑、噴霧劑、吸入劑：彌散度和分布面積廣藥物理化性質(zhì)劑型因素劑型因素劑型第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥第51頁/共78頁第五十一頁，共78頁。案例(n l)分析患者方某，女，58歲，患腰背痛一年半，曾長期服用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，無明顯效果。超聲定量骨密度測定儀檢測跟骨骨密度（BMD），T-2.5，肝腎功能均正常。排除甲狀旁腺功能亢進(jìn)、轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎骨關(guān)節(jié)退行性改變等疾病，診斷為老年性骨質(zhì)疏松。醫(yī)生處方建議用鮭魚降鈣素噴鼻劑每日一次

30、40 g噴鼻治療，并建議常吃含鈣及維生素D含量高的食物，疼痛緩解后進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓δ苠憻挕７冒肽旰蠡颊咛弁窗Y狀明顯緩解，且BMD檢查顯示骨質(zhì)疏松有明顯改善。問題：1鮭魚降鈣素為什么(shn me)可以通過噴鼻劑進(jìn)行給藥？2鼻黏膜給藥有什么(shn me)優(yōu)點(diǎn)？第52頁/共78頁第五十二頁，共78頁。三、肺部給藥三、肺部給藥第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥局部作用和全身作用局部作用和全身作用避免肝臟的首過效應(yīng)避免肝臟的首過效應(yīng)(xioyng)劑型有氣霧劑、噴霧劑和粉末劑型有氣霧劑、噴霧劑和粉末吸入劑吸入劑第53頁/共78頁第五十三頁，共78頁。（一）呼吸器官的結(jié)構(gòu)（一）呼吸器

31、官的結(jié)構(gòu)(jigu)與生理與生理第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥呼吸呼吸(hx)器官：器官： 鼻、咽、喉、氣管、鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸終末細(xì)支氣管、呼吸(hx)細(xì)支氣管、肺泡細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊管、肺泡囊第54頁/共78頁第五十四頁，共78頁。（一）呼吸器官的結(jié)構(gòu)（一）呼吸器官的結(jié)構(gòu)(jigu)與與生理生理第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥肺部總表面積約為肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅在致密的

32、毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅1m。是氣體交換和藥物吸收的良好場所。是氣體交換和藥物吸收的良好場所巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)距離，決定了肺部給藥的距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。循環(huán)，無肝臟首過作用。第55頁/共78頁第五十五頁，共78頁。（一）呼吸器官的結(jié)構(gòu)（一）呼吸器官的結(jié)構(gòu)(jigu)與生理與生理第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥肺泡肺泡(fipo)表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物(二

33、棕櫚酰卵磷脂二棕櫚酰卵磷脂)，降低肺泡，降低肺泡(fipo)表面張表面張力，維持肺泡力，維持肺泡(fipo)的正常形態(tài)和功能的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用的巨噬細(xì)胞，吞噬作用(肺靶向微球肺靶向微球)第56頁/共78頁第五十六頁，共78頁。（二）影響肺部藥物（二）影響肺部藥物(yow)吸收吸收的因素的因素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥生理因素生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系肺泡肺泡(fipo)(fipo)部位藥物可停留部位藥物可停留2424小時(shí)小時(shí)黏液層可能減慢藥物的吸收黏液層可能減慢藥物的吸收黏膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶黏膜中的巨噬

34、細(xì)胞與代謝酶第57頁/共78頁第五十七頁，共78頁。（二）影響肺部藥物（二）影響肺部藥物(yow)吸收的吸收的因素因素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)被動擴(kuò)散為主要吸收方式被動擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸(zhchng)、小腸、鼻腔、頰黏膜快、小腸、鼻腔、頰黏膜快分子量：小分子藥物吸收快分子量：小分子藥物吸收快(1000)；大；大分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統(tǒng)吸收。過淋巴系統(tǒng)吸收。 蛋白多肽藥物肺部給藥，已成為研究熱蛋白多肽藥物肺部給藥

35、，已成為研究熱點(diǎn)點(diǎn)第58頁/共78頁第五十八頁，共78頁。（二）影響肺部藥物吸收（二）影響肺部藥物吸收(xshu)的因的因素素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位：藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位： 10m，沉積在上呼吸道中并很快被清除，沉積在上呼吸道中并很快被清除 210m，支氣管與細(xì)支氣管，支氣管與細(xì)支氣管 其中：其中：8m，50喉部；喉部； 35m，下呼吸道，下呼吸道 23m，肺泡，肺泡(fipo) 0.5m，易通過呼吸排出，易通過呼吸排出吸入氣霧劑的微粒大小在吸入氣霧劑的微粒大小在0.55.0m最適宜最適宜吸入的藥物應(yīng)能溶解在黏液中吸入的藥

36、物應(yīng)能溶解在黏液中第59頁/共78頁第五十九頁，共78頁。案例(n l)分析患者丁某，男，7歲。某年冬天偶感風(fēng)寒，剛開始打噴嚏、流鼻涕、鼻塞，后咳嗽、喘息劇烈、夜不安枕，氣息不暢、有喘息聲。到醫(yī)院就診后，醫(yī)生診斷為喘息性氣管炎，用沙丁胺醇?xì)忪F劑進(jìn)行肺部霧化治療，每日2次，同時(shí)口服止咳平喘藥和抗菌藥，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，7日后出院。問題：1沙丁胺醇?xì)忪F劑肺部給藥是通過什么途徑吸收的？2影響肺部藥物吸收的因素(yn s)有哪些？第60頁/共78頁第六十頁，共78頁。四、陰道四、陰道(yndo)給藥給藥陰道陰道(yndo)黏膜黏膜上皮固有層：分布(fnb)著大量血管上層：復(fù)層扁平細(xì)胞，可不斷增殖和脫落

37、中層基底層周期性變化避過肝首過效應(yīng)pH45、7.07.4（一）陰道的解剖與生理（一）陰道的解剖與生理第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥子宮內(nèi)膜增殖期：上皮逐漸增厚，細(xì)胞連接部位逐漸緊密增殖末期：上皮細(xì)胞之間相互粘著，細(xì)胞間孔道十分狹窄黃體期：細(xì)胞間孔道變寬，藥物滲透增加更年期黏膜變薄，藥物滲透增加妊娠期：血管增生，上皮增厚，滲透性低第61頁/共78頁第六十一頁，共78頁。（二）陰道給藥的藥物（二）陰道給藥的藥物(yow)(yow)吸收吸收1. 1.陰道給藥部位陰道給藥部位(bwi)(bwi)的特點(diǎn)的特點(diǎn)陰道血供豐富，表面積大，可作為全身給藥的應(yīng)用部位。陰道對許多藥物，包括多肽和蛋白，具有良好的滲透

38、性激素類避孕藥采用陰道給藥效果(xiogu)更好些應(yīng)用有限第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥第62頁/共78頁第六十二頁，共78頁。（二）陰道（二）陰道(yndo)(yndo)給藥的藥物吸收給藥的藥物吸收2. 2.藥物藥物(yow)(yow)吸收吸收生理生理(shngl)因素因素陰道上皮具有多層細(xì)胞，形成吸收屏障周期性變化影響藥物吸收，尤其是親水性藥物微生物影響制劑穩(wěn)定性第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥第63頁/共78頁第六十三頁，共78頁。輔料的親水性與黏度(nind)鋪展性制劑處方藥物劑量及藥物的停留時(shí)間藥物溶出速度影響吸收速度水性凝膠劑固體狀陰道片劑避孕藥經(jīng)陰道給藥（二）陰道（二）陰道(ynd

39、o)(yndo)給藥的藥物吸收給藥的藥物吸收2. 2.藥物藥物(yow)(yow)吸收吸收劑型因素劑型因素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥第64頁/共78頁第六十四頁，共78頁。（二）陰道（二）陰道(yndo)(yndo)給藥的藥物吸收給藥的藥物吸收3. 3.子宮子宮(zgng)(zgng)首過效應(yīng)首過效應(yīng)藥物經(jīng)陰道黏膜吸收后直接轉(zhuǎn)運(yùn)至子宮的現(xiàn)象(xinxing)。相同劑量雌二醇陰道給藥后血清雌二醇水平是口服的10倍，子宮內(nèi)膜的雌二醇水平是口服的70倍。第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥第65頁/共78頁第六十五頁，共78頁。五、直腸五、直腸(zhchng)給藥給藥（一）直腸（一）直腸(zhchng

40、)的解剖與生的解剖與生理理上皮黏膜(ninm)固有層黏膜(ninm)肌層由排列緊密的柱狀細(xì)胞構(gòu)成，分布著可分泌黏液的杯狀細(xì)胞分布有淺表小血管由平滑肌組成，分布有較大血管長1220cm，最大直徑56cm，液體23ml，pH7.3第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥無絨毛、皺褶，液體容量低，吸收面積小，吸收緩慢，不是主要的吸收部位。第66頁/共78頁第六十六頁，共78頁。2.直腸直腸(zhchng)的血的血液循環(huán)液循環(huán)直腸上靜脈門靜脈肝臟(gnzng)直腸中、下靜脈和肛管靜脈下腔靜脈進(jìn)入血液循環(huán)局部用藥及全身治療(zhlio)作用第三節(jié)第三節(jié) 黏膜給藥黏膜給藥藥物的直腸吸收與給藥部位有關(guān)：栓劑引入直腸的

41、深度愈小，藥物不經(jīng)肝臟的量愈多。第67頁/共78頁第六十七頁，共78頁。二、影響二、影響(yngxing)吸收吸收的因素的因素生理因素藥物主要通過(tnggu)類脂質(zhì)膜透過直腸黏膜分子量大于300的極性分子難以透過pH值的影響：直腸局部緩沖能力差。pH由溶解的藥物決定。內(nèi)容物的影響水溶出差的藥物溶出為吸收的限速過程，生物利用度往往有問題第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥第68頁/共78頁第六十八頁，共78頁。二、影響二、影響(yngxing)吸吸收的因素收的因素第三節(jié)第三節(jié) 黏膜黏膜(ninm)(ninm)給藥給藥劑型因素灌腸劑快于栓劑(shunj)栓劑(shunj)受基質(zhì)的影響較大藥物的脂溶性和解離度藥物的