分子生物學(xué)：第八章學(xué)習(xí)與記憶的分子機制

1、第八章 學(xué)習(xí)與記憶的分子基礎(chǔ) 國際上曾把20世紀(jì)90年代的十年稱為“腦的十年”，現(xiàn)在又把21世紀(jì)開始的時代稱為腦科學(xué)時代。腦作為一個特別復(fù)雜的超巨系統(tǒng)，正在吸引整個自然科學(xué)界越來越大的關(guān)注。伴隨著腦科學(xué)以空前的廣度和深度發(fā)展的趨勢，新思想、新概念、新技術(shù)不斷引入本學(xué)科的研究中，使神經(jīng)科學(xué)成為生命科學(xué)中的一個發(fā)展高峰。學(xué)習(xí)和記憶的概念學(xué)習(xí)：是指人和動物獲得關(guān)于外界信息的過程。記憶：記憶是將獲得的信息進(jìn)行儲存和讀出的過程。關(guān)于學(xué)習(xí)和記憶的研究簡史1.巴甫洛夫的條件反射為學(xué)習(xí)和記憶的研究納入了實驗神經(jīng)科學(xué)的范疇。2.Cajal認(rèn)為學(xué)習(xí)過程可能產(chǎn)生持續(xù)性的神經(jīng)細(xì)胞間連接的形態(tài)學(xué)變化，這種變化可能是記憶

2、的神經(jīng)基礎(chǔ)。3.Hebb提出突觸傳遞改變理論：他設(shè)想在學(xué)習(xí)過程中有關(guān)的突觸發(fā)生了某種變化，導(dǎo)致突觸連接的增強和傳遞效能的提高；重復(fù)持續(xù)的活動可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞間連接的長時程變化，并可以固定下來。4.近年來認(rèn)為，學(xué)習(xí)和記憶是突觸發(fā)生形態(tài)和功能改變的結(jié)果。學(xué)習(xí)和記憶的分類1.種族記憶（memory of species）： 長期進(jìn)化過程中積累的信息構(gòu)成出生時腦所具有的基本構(gòu)筑和連接，以及先天具有的感覺和運動功能。2.個體記憶（individual memory）： 在個體的生命過程中積累的信息的保存和讀出功能。個體學(xué)習(xí)和記憶（individual memory and learning ）非聯(lián)合型學(xué)習(xí)

3、（Non-associative learning） 在刺激和反應(yīng)之間不形成某種明確的聯(lián)系形式稱為非聯(lián)合型學(xué)習(xí)。包括習(xí)慣化和敏感化兩類。習(xí)慣化（habituation）：一個不具有傷害性的刺激重復(fù)作用時，神經(jīng)系統(tǒng)對該刺激的反應(yīng)逐漸減弱的現(xiàn)象。敏感化（sensitization）：一個強刺激存在時，神經(jīng)系統(tǒng)對一個弱刺激的反應(yīng)可能變大的現(xiàn)象。聯(lián)合型學(xué)習(xí)（associative learning）聯(lián)合型學(xué)習(xí)（associative learning）：個體能夠在事件與事件之間建立起某種形式的聯(lián)系，這種學(xué)習(xí)稱為聯(lián)合型學(xué)習(xí)。包括經(jīng)典條件反射和操作條件反射。經(jīng)典條件反射（classical conditi

4、oning）：19世紀(jì)末, Pavlov將條件刺激（鈴聲）與非條件刺激（肉）配對，經(jīng)過多次配對后，狗學(xué)會了將鈴聲與肉給予聯(lián)系，當(dāng)聽到鈴聲時就分泌唾液，這種對條件刺激的習(xí)得性反應(yīng)稱為條件反射。操作條件反射（Operant conditioning）:本世紀(jì)初，哥倫比亞大學(xué)心理系Thorndike發(fā)現(xiàn)并研究了這一類型的聯(lián)合型學(xué)習(xí)。在操作條件反射中，動物學(xué)會將一個動作反應(yīng)與一個有意義的刺激（如食物或躲避傷害）相聯(lián)系。聯(lián)合型學(xué)習(xí)的意義在條件反射中，動物學(xué)會了一種預(yù)示關(guān)系。在操作條件反射中，動機起了很重要的作用（只有饑餓的動物才會為了食物而按杠桿），因此操作條件反射對于動物學(xué)會生存具有非常重要的意義。陳

5、述性記憶和非陳述性記憶（declarative memory and non- declarative memory ） 記憶短期記憶 長期記憶 陳述性記憶 非陳述性記憶 聯(lián)合型學(xué)習(xí) 聯(lián)合型學(xué)習(xí) 非聯(lián)合性學(xué)習(xí)Declarative memory陳述性記憶(Declarative memory)：是對事實、事件以及他們之間的相互關(guān)系的記憶；可以用語言來描述被記憶的內(nèi)容，這種記憶被稱為陳述性記憶。如北京是中國的首都。昨天我聽了一個令人振奮的講座等等。儲存的部位：海馬、內(nèi)側(cè)顳葉、間腦以及它們之間 形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Non-declarative memory非陳述性記憶又稱為反射性記憶，主要包括感知覺

6、和運動技巧、程序和規(guī)則的學(xué)習(xí)信息的記憶?？煞譃樗姆N類型，即程序記憶、初始化效應(yīng)、聯(lián)合型學(xué)習(xí)、非聯(lián)合型學(xué)習(xí)。1.程序性記憶（procedural memory）：日常生活中不斷學(xué)習(xí)一些技巧，形成一些固定的行為習(xí)慣，如騎自行車等。2.初始化效應(yīng)（priming）：如果你曾經(jīng)在某一場合無意識接受過一種刺激信息，當(dāng)這一信息再次出現(xiàn)時，辨認(rèn)的速度就會加快。3.聯(lián)合型學(xué)習(xí)形成的情緒反應(yīng)和骨骼肌系統(tǒng)反應(yīng)：4.非聯(lián)合型學(xué)習(xí)形成的反射： 非陳述性記憶程序性記憶 初始化效應(yīng) 聯(lián)合型學(xué)習(xí) 非聯(lián)合型學(xué)習(xí)（技巧、習(xí)慣） （感知覺） （條件反射） （習(xí)慣和敏感化） 情緒反應(yīng) 肌肉反應(yīng)紋狀體 新皮質(zhì) 杏仁核 小腦運動皮質(zhì)

7、海馬 海馬小腦 反射通路工作記憶（working memory）近年來，研究工作者提出工作記憶的概念，它是指臨時性的“在線”信息感知、調(diào)運、整合、儲存的一個常用術(shù)語。如騎在自行車上，要回家（現(xiàn)在身處何處？走哪條路線？需要多長時間？）。特點：臨時性的信息儲存可以在大腦多個部位同時進(jìn)行，可以是新獲取的，也可以是原來儲存在大腦中的長期記憶信息。遺忘癥（amnesia） 由于某些疾病和腦組織損傷可以造成記憶的嚴(yán)重喪失，這種情形稱為遺忘癥。逆行性遺忘癥（retrograde amnesia）：是指對腦損傷前發(fā)生的事情的記憶喪失。順行性遺忘癥（anterograde amnesia） ：是指對腦損傷后發(fā)生

8、的事情不能形成新的記憶。三.記憶的腦組織：記憶的印跡 (一)概念：記憶的物質(zhì)代表或記憶所在的部位稱為記憶印跡（memory trace,or engram）。（二）Lashley的大鼠迷宮實驗：（三）Hebb的細(xì)胞集合學(xué)說：（四）陳述性學(xué)習(xí)的新皮質(zhì)定位： 1.猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關(guān)系實驗觀察： 2.人類顳葉電刺激實驗 3.人顳葉大面積切除病例的行為觀察（五）間腦和陳述性記憶 ：（二）Lashley的大鼠迷宮實驗（二） Lashley的大鼠迷宮實驗1.損傷大腦皮質(zhì)干擾了大鼠的學(xué)習(xí)能力。2.大腦皮質(zhì)的損毀破壞了大鼠對迷宮路線的記憶能力。3.損傷大腦皮質(zhì)的面積越大，大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力就越差。大

9、腦的所有皮質(zhì)區(qū)域?qū)W(xué)習(xí)和記憶都同樣重要，這就是他的著名的同等能力原理（principle of equipotentiality）。（三）Hebb的細(xì)胞集合學(xué)說：有機體對刺激的反應(yīng)是由被這一刺激激活的所有細(xì)胞來實現(xiàn)的；同時被激活的神經(jīng)元稱為細(xì)胞集合；細(xì)胞集合內(nèi)的神經(jīng)元彼此交互聯(lián)系；刺激出現(xiàn)時，細(xì)胞集合內(nèi)的神經(jīng)元被激活并通過聯(lián)系相互應(yīng)答；這一刺激就以短時記憶被儲存下來；如果細(xì)胞集合內(nèi)的神經(jīng)元活動持續(xù)時間足夠長，就會使神經(jīng)元之間的聯(lián)系增強，對刺激的記憶就得以鞏固，記憶痕跡就會長期地被保存下來。以后，只要該細(xì)胞集合中的部分神經(jīng)元被激活，由于神經(jīng)元間的強有力的相互聯(lián)系將使整個細(xì)胞集合全部被激活，對刺激

10、的回憶就被實現(xiàn)。（三）Hebb的細(xì)胞集合學(xué)說：（三） Hebb的細(xì)胞集合學(xué)說：1.記憶印跡廣泛分布于細(xì)胞集合的神經(jīng)突觸聯(lián)系中。2.細(xì)胞集合可由那些參與感覺和感知的同一群神經(jīng)元組成。3.細(xì)胞集合中的部分神經(jīng)元被損壞并不能消除記憶。（四）陳述性記憶的新皮層定位1）猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關(guān)系實驗觀察：A.訓(xùn)練猴子執(zhí)行視覺分辨任務(wù)操作（分辨猴的臉譜）。B.記錄猴在執(zhí)行視覺分辨任務(wù)時大腦皮層（顳下回）的電活動。C.刺激執(zhí)行視覺分辨任務(wù)的中樞，觀察猴的行為。D.損毀視覺分辨中樞，觀察猴的行為反應(yīng)，從而了解皮層的中樞與行為的關(guān)系。（四）陳述性記憶的新皮層定位1）猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關(guān)系實驗觀察：（四）

11、陳述性記憶的新皮層定位1）猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力實驗：實驗結(jié)論：A. .猴子可以執(zhí)行視覺分辨任務(wù)操作（分辨猴的臉譜）。B. 執(zhí)行視覺分辨任務(wù)的中樞位于顳下回。C.猴的顳下回既是高級的視覺中樞區(qū)，又是一個記憶的存儲區(qū)。2）人類顳葉電刺激實驗：A.刺激軀體感覺區(qū)，患者有皮膚針刺樣感覺；刺激運動皮質(zhì)引起肌肉的抽搐；刺激顳葉產(chǎn)生幻覺或過去經(jīng)歷的回憶。B.切除顳葉后，原先刺激著一部位所喚起的記憶，可以被刺激其他部位所喚起。3）大面積切除人類顳葉病歷的行為觀察：A.顳葉切除術(shù)：27歲，男性，切除雙側(cè)的內(nèi)側(cè)顳葉（包括內(nèi)側(cè)顳葉、杏仁體、海馬的前2/3），癲癇發(fā)作被手術(shù)成功的緩解。B.術(shù)后患者的智力、知覺、個

12、性都沒有受影響。C.記憶力出現(xiàn)障礙。表現(xiàn)為部分逆行性陳述性記憶遺忘，嚴(yán)重的順行性陳述性記憶遺忘，但是非陳述性記憶（程序性記憶）不受損傷。D.短期記憶正常。3）大面積切除人類顳葉病歷的行為觀察結(jié)論：A.顳葉與個體的智力、知覺、個性無關(guān)。B.顳葉與久遠(yuǎn)的長期記憶無關(guān)，與非陳述性記憶的形成無關(guān)。C.顳葉對記憶的形成，新近陳述性記憶的儲存非常重要。D.短期記憶與長期記憶，非陳述性記憶和陳述性記憶的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)機制不同。（五）間腦和陳述性記憶 ：1.間腦中與記憶有關(guān)的結(jié)構(gòu)：丘腦前核、丘腦背內(nèi)側(cè)核、乳頭體2.人類間腦損傷病例研究：3.Korsakoff綜合癥：1.間腦中與記憶有關(guān)的結(jié)構(gòu)：2.人類間腦損

13、傷病例研究：1）基本情況：N.A. 男性， 21歲，被花劍刺傷右側(cè)鼻孔，并深入左腦，CT掃描發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核被損壞。2）康復(fù)后，N.A.的認(rèn)知能力正常，短時記憶正常，但長期記憶力遭到破壞（嚴(yán)重的順行性遺忘和部分的逆行性遺忘）。3）結(jié)論：間腦損傷與顳葉切除出現(xiàn)的遺忘癥狀類似，提示間腦與顳葉的陳述性記憶中樞有密切的關(guān)系，是形成陳述性記憶的重要結(jié)構(gòu)。3.Korsakoff綜合癥：Korsakoff綜合癥：是由于慢性酒精中毒造成的硫胺素缺乏，常見丘腦背內(nèi)側(cè)核和乳頭體受損，其特點之一是嚴(yán)重的記憶障礙（順行性遺忘和部分逆行性遺忘）。此外，還伴有異常的眼動，協(xié)調(diào)性喪失及震顫。脊椎動物學(xué)習(xí)和記憶的突觸機制

14、1.大鼠小腦皮質(zhì)的突觸可塑性 東京大學(xué)的Ito給予平行纖維單個脈沖刺激或平行纖維和攀登纖維配對刺激時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予配對刺激后，再給予平行纖維施加單脈沖刺激時，引起浦肯野氏細(xì)胞的興奮性突觸后電位減小，這種變化可持續(xù)1小時以上。配對刺激之后，單脈沖刺激平行纖維在浦肯野氏細(xì)胞的興奮性突觸后電位減小的現(xiàn)象稱為LTD。長時程抑制（long-term depression, LTD）LTD形成的機制： 平行纖維末梢釋放谷氨酸，浦肯野氏細(xì)胞膜上存在NMPA(使君子酸)受體失敏，使鈉內(nèi)流減少，EPSP時程變短。 攀登纖維末梢釋放谷氨酸，與此末梢形成的突觸后膜上具有的NMDA受體激活，鈣離子內(nèi)流，浦肯野氏細(xì)胞內(nèi)鈣

15、離子含量增高。 浦肯野氏細(xì)胞膜上存在谷氨酸代謝型G-磷脂酶C偶聯(lián)受體，磷脂酶C激活第二信使二脂酰甘油酯（DAG），DAG活化蛋白激酶C。2.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性2.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性2.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性長時程增強（long-term potentiation, LTP）在海馬的腦片上給Schaffer側(cè)支單個的脈沖刺激，在CA1神經(jīng)元上可記錄到興奮性突觸后電位；然后給Schaffer側(cè)支強直刺激（50-100個100HZ的電脈沖），在用單個脈沖刺激時，引起的興奮性突觸后電位比強直刺激前大的多。這種增強現(xiàn)象可持續(xù)數(shù)小時或幾天。這種增強的現(xiàn)象稱為長時程增強（long-term p

16、otentiation, LTP）.LTP形成的機制Schaffer側(cè)支的末梢釋放谷氨酸，CA1細(xì)胞的突觸后膜上具有AMPA和NMDA受體 。單個脈沖刺激釋放的遞質(zhì)只能激活A(yù)MPA受體，產(chǎn)生較小的EPSP；強直刺激時， Schaffer側(cè)支末梢釋放較多的遞質(zhì)，即可激活A(yù)MPA，又可激活NMDA受體；NMDA受體激活后鈣離子大量流入CA1 內(nèi)，鈣離子激活PKC和鈣-鈣調(diào)素依賴性的蛋白激酶II；通過磷酸化使AMPA受體的效能增高；通過突觸前修飾使Schaffer側(cè)支的末梢釋放更多遞質(zhì)。LTP/LTD與記憶1.英國愛丁堡大學(xué)心理學(xué)家Morris的水迷宮實驗（將NMDA受體拮抗劑注入海馬，在海馬處記錄

17、不到LTP，同時小鼠記不住水迷宮中隱藏的平臺位置）。2.利用基因工程技術(shù)，將NMDA受體的一個亞基的基因剔除，這種被剔除基因的小鼠海馬區(qū)引導(dǎo)不出LTP，同時小鼠記不住水迷宮中隱藏的平臺位置；通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使小鼠的海馬過量表達(dá)NMDA受體時，則海馬處更容易誘導(dǎo)LTP，小鼠的記憶力變的更好，并且可以遺傳。LTP 與記憶的關(guān)系E-LTP(Early LTP ): 如果強直刺激只有1-2串，誘導(dǎo)出的LTP只能維持1-2小時之內(nèi)，這種LTP稱為早期LTP 。這種E-LTP只能誘導(dǎo)PKC活化，使AMPA受體磷酸化，通過突觸前修飾釋放更多的遞質(zhì)來實現(xiàn)。與短時記憶的形成有關(guān)。L-LTP（Late-LTP）:

18、如果給予4串或更多的強直刺激，誘導(dǎo)出的LTP能夠維持在24小時甚至更長，這種LTP稱為晚期LTP（L-LTP）。 L-LTP的誘導(dǎo)需要啟動細(xì)胞核內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄，從而啟動新的突觸蛋白（調(diào)節(jié)因子、受體、離子通道等）的合成。與長期記憶的形成有關(guān)。 金魚的條件逃避反射生活環(huán)境對大鼠海馬皮質(zhì)錐體細(xì)胞樹突棘及學(xué)習(xí)記憶能力的影響1.生活在復(fù)雜環(huán)境中長大的大鼠，樹突棘數(shù)量多，學(xué)習(xí)、記憶能力強。2.生活在簡單環(huán)境中長大的大鼠，樹突棘數(shù)量少，學(xué)習(xí)、記憶能力弱。3.實驗提示：復(fù)雜的生活環(huán)境促進(jìn)樹突棘的形成，樹突棘的多寡，與神經(jīng)微回路形成的數(shù)量成正比，神經(jīng)微回路的數(shù)量與學(xué)習(xí)、記憶能力成正相關(guān)。小結(jié)1.記憶可分為陳述性和

19、非陳述性兩種，陳述性記憶是有意識的回憶，而非陳述性記憶則是無意識的操作。2.陳述性 和非陳述性記憶是有不同的腦結(jié)構(gòu)支持。3.無論是陳述性記憶還是非陳述性記憶，記憶的痕跡都儲存與神經(jīng)通路的可塑性變化之中。4.無論是低等動物還是高等動物，不同類型的記憶有著類似的突觸和分子機制學(xué)習(xí)和記憶均發(fā)生在突觸。事件的第一步表現(xiàn)為電活動，然后表征為細(xì)胞內(nèi)的第二信使分子，繼而表現(xiàn)為突觸蛋白質(zhì)的修飾。若是輕微的刺激，僅能誘發(fā)現(xiàn)有的突觸蛋白的修飾，產(chǎn)生E-LTP，形成短時記憶。若是強大的刺激，可誘發(fā)基因啟動，合成新的突觸蛋白，產(chǎn)生L-LTP，形成長期記憶。突觸結(jié)構(gòu)的改變涉及新蛋白的合成、新微回路的裝配、原有神經(jīng)回路的

20、拆除，這些情形與早期腦的發(fā)育過程中的許多機制類似。鈣離子參與不同類型的學(xué)習(xí)和記憶，它具有將電活動與腦內(nèi)的學(xué)習(xí)記憶過程偶聯(lián)起來的特殊作用。1.1 海馬區(qū)域 海馬結(jié)構(gòu)圖 LTP形成并保持的分子機制海馬的不同區(qū)域參與不同類型的學(xué)習(xí)和記憶，海馬CA 3區(qū)可能與長時記憶有關(guān)，CA l區(qū)可能與分辨學(xué)習(xí)有關(guān)。 在海馬結(jié)構(gòu)的三突觸回路中，Glu是主要的神經(jīng)遞質(zhì)，Glu在海馬內(nèi)主要有2種受體，即NMDA和非NMDA，而Glu與它們的相互作用，正是LTP形成并保持的分子機制。 LTP形成的突觸后機制與N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體及該受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。近年來研究表明，-氨基羥甲基惡唑丙酸

21、(AMPA)受體在LTP的表達(dá)中也發(fā)揮重要作用。另外，代謝型谷氨酸受體(mGluRs)可以與G蛋白偶聯(lián)，通過細(xì)胞內(nèi)多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞，在LTP的誘發(fā)中起重要的調(diào)節(jié)作用。而且，現(xiàn)在許多人認(rèn)為LTP的形成和維持還需逆行信使的參與。LTP有三個基本特征：協(xié)同性，聯(lián)合性， 特異性 LTP的時程分PTP，強直后增強，一般5分鐘后衰減；STP，短時程增強，持續(xù)半小時左右；LTP，長時程增強，持續(xù)一小時以上。 LTP與LTD 依賴與活動而改變突觸傳遞效率的方式大致有5種：A、同突觸長時程增強，強的突觸輸入作用后，在同一突觸輸入通路上產(chǎn)生長時程的突觸傳遞效率的增強；B、聯(lián)合型突觸長時程增強，弱的和強的

22、突觸輸入?yún)f(xié)同作用后，在弱的突觸輸入通路上產(chǎn)生長時程的突觸傳遞效率的增強；C、異突觸長時程增強，強的突觸輸入作用后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生弱的突觸輸入通路上突觸傳遞效率的增強；D、異突觸長時程壓抑LTD，強的突觸輸入作用后，引起弱的突觸輸入通路上突觸傳遞效率的壓抑；E、同突觸長時程壓抑LTD，弱的突觸輸入作用后，在同一突觸輸入通路上突觸傳遞效率的壓抑。 NMDA受體NR1的結(jié)構(gòu)及Glu的結(jié)合位點 4.1.2 NMDA受體在LTP 中的作用 海馬發(fā)育早期，谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)的NMDA受體即可參與 LTP的建立。一定強度和頻率的電刺激，可使谷氨酸能突觸的后膜去極化，移開阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+，使NMDA受體通

23、道復(fù)合體的Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流并觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)一系列生化反應(yīng)，最終改變突觸后膜的性質(zhì)，繼而建立了LTP。 4.1.3 NMDA受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng) 首先，以G蛋白為中介，激活磷脂酶C， 第二，以IP3和DAG作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，引起細(xì)胞內(nèi)繼發(fā)效應(yīng)。第三，PKC使蛋白質(zhì)磷酸化，并修飾核轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子的修飾促使早期誘導(dǎo)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響核內(nèi)相關(guān)靶基因的啟動和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生LTP生理效應(yīng)。 4.2 AMDA受體及其在LTP中的作用4.2.1 AMPA受體的特性 AMPA受體是由GluR1GluR4四個亞型組成的復(fù)合物。在高頻刺激海馬CA1區(qū)或其他興奮性突觸誘導(dǎo)LTP產(chǎn)

24、生過程中，突觸后膜去極化，NMDA受體通道開放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 持續(xù)升高，Ca2+與CaM 結(jié)合激活CaMK，AMPA受體亞型GluR1被磷酸化，AMPA受體從非突觸位點，如細(xì)胞內(nèi)或鄰近的突觸外膜，重新分布到突觸部位。 AMPA受體的拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu) 4.2.2 AMPA受體在LTP中的作用 LTP的產(chǎn)生會引起AMPA受體與遞質(zhì)的結(jié)合量增加，這表明LTP的表達(dá)可能與AMPA受體在靜寂突觸上的再現(xiàn)有關(guān)。 在LTP產(chǎn)生過程中，靜寂突觸轉(zhuǎn)變成功能性突觸，是細(xì)胞內(nèi)NSF依賴性AMPA受體經(jīng)胞吐外排，再重新插入細(xì)胞膜上產(chǎn)生的。 AMPA 受體通過構(gòu)成性通路和維持性通路兩條調(diào)節(jié)機制插入和移出突觸。 谷氨酸受體結(jié)

25、構(gòu) 4.3.3 mGluRs的在細(xì)胞中的級聯(lián)反應(yīng) mGluRs與G蛋白耦聯(lián)，經(jīng)過磷酸二肌醇環(huán)路后，能激活各種第二信使的級聯(lián)反應(yīng)。目前已被證實的mGluRs作用途徑為： mGluRs與G蛋白耦聯(lián)后將會激活磷脂酶C，從而使細(xì)胞膜內(nèi)PIP2水解，繼而產(chǎn)生DG與IP3，進(jìn)一步誘導(dǎo)蛋白激酶C的轉(zhuǎn)位和激活，以及細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放增加，導(dǎo)致胞漿內(nèi)Ca濃度持續(xù)升高，最后引起一系列生化反應(yīng)。 4.4 鈣調(diào)磷酸酶（CN）及其在LTP中的作用 鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，CN)是一種由細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控的絲/蘇氨酸蛋白酶， CN參與了淋巴細(xì)胞的激活、神經(jīng)元突觸的可塑性、神經(jīng)突起的生長、肌肉細(xì)胞的激活及脊椎動物心瓣膜的

26、形態(tài)發(fā)生。 4.4.1 CN的結(jié)構(gòu) 純化的CN是一個異源二聚體，包括一個催化亞基CNA和一個調(diào)節(jié)亞基CNB。目前已在酵母、絲狀真菌、原生動物、昆蟲及哺乳動物中確定兩個亞基的基因結(jié)構(gòu)，這些亞基聯(lián)系緊密，只有使用變性劑才能使其分離。 4.4.2 CN的分布與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系 CNA在海馬CA1、CA3、齒狀回，大腦皮層，小腦，紋狀體等區(qū)呈優(yōu)勢表達(dá)，CNA則僅在海馬神經(jīng)元核內(nèi)表達(dá)且僅在海馬外側(cè)靠近白質(zhì)束區(qū)表達(dá)。CNA選擇性地參與了突觸的去增強效應(yīng)，CNA可能選擇性地參與了海馬的LTD形成。 CN參與了短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期記憶的過程。 4.4.3 CN作用的信號途徑 Ca進(jìn)入胞內(nèi)有兩種形式，一是由于突觸活

27、動而導(dǎo)致配體-受體反應(yīng)使磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)激活，從而使磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸分解產(chǎn)生IP3，IP3與胞內(nèi)鈣庫上的受體結(jié)合，并使受體通道開放導(dǎo)致內(nèi)源性Ca釋放；二是由于谷氨酸受體NMDAR和AMPAR以及L型Ca通道激活開放導(dǎo)致Ca內(nèi)流。兩種方式都使胞內(nèi)Ca濃度升高，從而使CaM與CN結(jié)合，激活CN的蛋白磷酸酶活性，將蛋白磷酸酶1(PP1)的調(diào)節(jié)物抑制物-1(I-1)去磷酸化，使之對PP1的抑制作用消失。 第五節(jié) 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子與學(xué)習(xí)記憶 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子( neural cell adhesion molecules，NCAMs)，可同時增進(jìn)突觸的可塑性，和

28、維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性 。5.1 NCAMs 的結(jié)構(gòu) NCAMs由一個含有26個外顯子的單拷貝基因進(jìn)行選擇性拼接，產(chǎn)生出至少2030個同位體。 按照NCAMs與神經(jīng)元結(jié)合的特性可將這些同位體分為以下三類：1.分泌性NCAMs ；2.著膜性NCAMs，通過錨定蛋白GPI ( glycosyl phosphat idylinositol ) 與膜相連；3.穿膜性NCAMs，穿越細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，比如NCAM2140 和NCAM2180。 第七節(jié) 逆行信使及其作用機制 信息從突觸后到突觸前的跨突觸逆行傳遞，如蛋白質(zhì)、K+、膜磷脂代謝產(chǎn)物(花生四稀酸、血小板活性因子)、氣體分子NO和CO等，都可自由通過胞膜到

29、達(dá)突觸前膜，它們被認(rèn)為是對突觸前遞質(zhì)釋放起加強作用的逆行信使。 7.3 NO與學(xué)習(xí)記憶 大鼠學(xué)習(xí)記憶過程中，其腦片的NO和NOS神經(jīng)元出現(xiàn)上調(diào)，衰老大鼠NO產(chǎn)生不足，可能參與大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的衰退。NO參與學(xué)習(xí)記憶過程，但并不是所有學(xué)習(xí)記憶過程均是NO依賴性的。另外，越來越多的證據(jù)也表明NO只是參與某些區(qū)域LTP的形式，并不是所有部位的LTP均是NO依賴的。 第八節(jié) LTP形成相關(guān)的基因 BDNF基因即刻早期基因(IEGs)egr-1基因或Krox24基因 c-fos基因egr-2基因即Krox20基因IAP基因m-fyn基因Arg3.1基因8.1 與LTP形成相關(guān)的BDNF基因的表達(dá) 能

30、夠誘導(dǎo)LTP產(chǎn)生的刺激模式，可以提高海馬腦片CA1區(qū)的BDNF mRNA水平。在整體動物L(fēng)TP誘導(dǎo)過程中，在海馬齒狀回也得到相似的結(jié)果；而對于BDNF基因缺失的小鼠，海馬LTP被削弱。 海馬BDNF mRNA水平，在大鼠抑制回避學(xué)習(xí)的鞏固階段有明顯上升。在齒狀回注射BDNF反義寡核苷酸，可以顯著降低海馬LTP的興奮性突觸后電位(EPSP)的幅度，而且這種反義寡核苷酸可以明顯降低齒狀回的BDNF mRNA水平。在CA1區(qū)的LTP誘導(dǎo)4小時之后，BDNF mRNA明顯升高。8.2 與LTP形成相關(guān)的即早基因的表達(dá) 在原癌基因家族中，有一類可以被第二信使誘導(dǎo)的原癌基因，稱為即刻早期基因(IEGs)。

31、神經(jīng)元興奮可以誘發(fā)IEGs轉(zhuǎn)錄。許多IEGs編碼轉(zhuǎn)錄因子，并且可以作為第三信使來調(diào)節(jié)核內(nèi)其他靶基因的表達(dá)，從而調(diào)整神經(jīng)元對外界刺激的長時程應(yīng)答?；虮磉_(dá)的長時程改變，對于記憶的形成，具有關(guān)鍵性作用。早期研究發(fā)現(xiàn)LTP和學(xué)習(xí)過程都能誘導(dǎo)IEGs的瞬時、大量轉(zhuǎn)錄，LTP出現(xiàn)后大量遞質(zhì)的釋放，引起cAMP的合成和PKA的激活，PKA催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核，使CREB蛋白磷酸化，結(jié)合于啟動子區(qū)的CRE使IEGs迅速轉(zhuǎn)錄，最后，IEGs蛋白激活相關(guān)晚效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。8.2.1 與LTP形成相關(guān)的zif/268基因的表達(dá) zif/268基因即egr-1基因或Krox24基因。zif/268與LTP的形成密切相關(guān)，誘