肺癌診治進展年度報告年PPT課件[通用]

1、肺癌診治進展年度報告-2016診斷進展治療進展八版分期肺癌篩查123液體活檢UICC第八版肺癌TNM分期IASLC肺癌TNM分期2017年1月啟用8th edition proposalJournal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 11, November 2015T分期調整關鍵因素原發(fā)腫瘤大小肺不張肺炎累及主支氣管累及隆突胸膜肺葉腫瘤結節(jié)N 分期基本一致Nx 淋巴結無法判斷；N0 無區(qū)域淋巴結轉移；N1 同側支氣管、肺門淋巴結轉移；N2 同側縱隔、隆突下淋巴結轉移；N3 對側縱隔、對側肺門、前斜角肌或鎖骨上區(qū)淋巴結轉移。 8thproposal

2、 M 由2級分為3級M1a: 胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節(jié)）,原發(fā)腫瘤對側肺葉出現(xiàn)分離的癌結節(jié)；M1b: 有遠處轉移（肺/胸膜外）。M1a:局限于胸腔內，包括胸膜播散 (惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節(jié)) 以及對側肺葉出現(xiàn)癌結節(jié)； Mlb:遠處器官單發(fā)轉移灶為M1b；Mlc:多個或單個器官多處轉移為M1c。寡轉移概念得到認可7th edition 8thproposal3級分法預后比較7版N0N1N2N3M1aM1bT1aIAIIAIIIAIIIBIVIVT1bIAIIAIIIAIIIBIVIVT2aIBIIAIIIAIIIBIVIVT2bIIAIIBIIIAIIIBIVIVT3

3、IIBIIIAIIIAIIIBIVIVT4IIIAIIIAIIIBIIIBIVIV8版N0N1N2N3M1aM1bM1cT1aIA1IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1bIA2IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1cIA3IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2aIBIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2bIIAIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT3IIBIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBT4IIIAIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBI期分出IA1/IA2/IA3N1上升為IIBT3N2上升為IIIBT3/T4N3上升為IIICIV期分出IVA、I

4、VB肺癌篩查123液體活檢八版分期NCCN肺癌篩查臨床實踐指南 2017年第一版與第二版所有吸煙者都應該戒煙肺癌篩查不可替代戒煙淋巴瘤頭頸癌等吸煙相關 癌癥幸存者肺癌風險增加肺癌篩查適宜人群肺癌風險分類使用NLST入組標準建議對高風險人群行LDCT肺癌篩查建議只篩查可能進行治療的高危個體不建議對中等或低風險者行肺癌篩查不建議胸部X線檢查用于肺癌篩查高風險人群第1組：推薦每年進行LDCT篩查，并持續(xù)2年（第1類）LDCT持續(xù)時間及結束年齡，目前尚存不確定性年 齡5574歲吸 煙30包/年仍在吸煙或戒煙不足15年第2組：其它危險因素：肺癌家族史、癌癥史、肺部疾病 氡暴露和致癌因素職業(yè)暴露二手煙：N

5、CCN專家組不確定是獨立 的危險因素 研究數(shù)據(jù)顯示其致癌風險很低且不確定年 齡50歲以上吸 煙20包/年以上并且有一個額外的風險因素高風險人群PET在篩查中的價值真菌性疾病假陽性率較高固體成分小于8mm的結節(jié)和近橫膈的小結節(jié)敏感度低PET僅僅是確定一個結節(jié)是否有肺癌高風險的選擇之一懷疑惡性腫瘤：代謝高于周圍肺組織 不考慮絕對(SUV)肺癌篩查 獲益/風險對侵略性小的腫瘤或無痛性疾病，進行了無意義的檢查診斷檢查會引起身體產生相應的并發(fā)癥不必要的檢查和操作放射線暴露假陽性結果假陰性結果治療成本生活質量焦慮生活質量改善生活方式降低肺癌死亡率減少焦慮/心理負擔減少疾病相關的發(fā)病率降低與治療相關的發(fā)病率

6、發(fā)現(xiàn)其他顯著健康風險（如甲狀腺結節(jié)，嚴重但沉默的冠狀動脈疾病，腎上極早期腎癌，主動脈瘤，乳腺癌）肺癌篩查123液體活檢八版分期液體活檢和二代測序臨床共識2016年3月4-5日，中國臨床腫瘤學會（CSCO），中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會，形成”液體活檢和二代測序臨床共識” 共識-1精準醫(yī)學是一項系統(tǒng)工程，包括四個連續(xù)過程共識-2液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤細胞、血漿游離DNA和外泌體ctDNA也可用于評估腫瘤分子異質性、監(jiān)測腫瘤動態(tài) 變化、尋找靶點、療效評價和動態(tài)評估耐藥的發(fā)生。Snyder等研究發(fā)現(xiàn)血漿cfDNA中包含的核小體可反映 其組織來源, 可能用來鑒別多原發(fā)、單原發(fā)、繼發(fā)腫瘤。MasudaT

7、,HayashiN,IguchiT,et al.Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancerJ.Mol Oncol,2016,10(3):408-417.HeitzerE,UlzP,GeiglJB.Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancerJ.Clin Chem,2015,61:112-123.SnyderMW,KircherM,HillAJ,et al.Cell-free DNA comprises an in vivo nucle

8、osome footprint that informs its tissues-of-originJ.Cell,2016,164(1/2):57-68.共識-3檢測已知的、單個臨床藥物抑制的靶點液體活檢技術推薦 ARMS方法 檢測已知的、多個臨床藥物抑制的靶點液體活檢技術推薦 NGS方法共識-46共識4：發(fā)現(xiàn)未知基因、 療效監(jiān)測、預后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機制等，液體活檢技術建議使用NGS共識5：CTC和ctDNA可能用于肺癌早期診斷和復發(fā)監(jiān)測, 但目前僅限于科研探索共識6：NGS用于臨床研究, 需平衡患者利益、倫理要求和科學發(fā)現(xiàn)之間的關系, 以患者利益為至上NSCLC體液與組織EGFR檢測對比FF

9、PE：福爾馬林固定、石蠟包埋FFPE組織血液尿液檢測平臺實時定量PCR（Therascreen）數(shù)字PCR+流式細胞儀（BEAMing）突變富集NGS（trovera）公 司QiagenSysmex-InosticsTrovagene標 本 量2張5m切片2ml100ml檢測EGFR突變類型T790M，L858R，19外顯子刪失，G719X，L861Q，S768I，20外顯子插入突變T790M，L858R，19外顯子刪失，G719X，L861QT790M，L858R，19外顯子刪失，Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.血液對

10、比結果以組織檢測為參照，血液檢測敏感性為80.9%（313/387） 再次活檢標本不足（n=55），血液與組織測相似（374 vs 387）血液檢測具有足夠敏感性，能夠作為T790M組織檢測的補充*包括腫瘤活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞、EGFR檢測結果無效、或組織無法進行中心實驗室檢測組織 Vs 血液T790M組織總計陽性陰性不足*血液(BEAMing)陽性3132338374陰性741717108總計3874055482尿液對比結果以組織檢測為參照，尿液檢測敏感性為81.1%（142/175） 再次活檢標本不足（n=22），尿液與組織相似（169 vs 175）尿液檢測具有足夠敏感性，能夠作為T790

11、M組織檢測的補充尿液 Vs 組織T790M組織總計陽性陰性不足尿液陽性1421116169陰性315642不足2002總計1751622213液體活檢后治療療效血液、組織、尿液檢測T790M陽性患者緩解率相似（Rociletinib治療）*研究者評估經確認的客觀緩解率（RECIST v1.1）標本類型N客觀緩解率*%（95% CI）組織44333.9(29.5-38.5)血液37432.1(27.4-37.1)尿液16936.7(29.4-44.4)液體活檢后治療療效數(shù)據(jù)截止：2015年4月15日，*研究者評估經確認的有效率（RECIST v1.1），各劑量組匯總（500, 625和750mg

12、 BID）不同標本類型確定T790M+患者的緩解持續(xù)時間和無進展生存相似（Rociletinib治療）轉移情況與檢測敏感性遠處轉移(M1b)較胸內轉移(M1a/M0)液體活檢更易檢測到T790M突變標本類型疾病分期檢測陽性患者數(shù)液體檢測陽性患者數(shù)百分比P值尿液M1a/M0614573.8%0.12M1b14111883.7%血液M1a/M01327556.8%65）ECOG PS （0-1 vs 2）*若患者不適合用順鉑或不耐受毒性，可用卡鉑 AUC 5Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abstract 8513 有效率（RR）CE組（n=102）CE+B組（

13、n=96）比值比（95%CI）P值療效No(%)CR2（1.9）1（1.0）PR55（53.9）58（60.4）SD16（15.7）9（9.4）PD13（12.8）7（7.3）NE16（15.7）20（20.8）ORRNo(%)95%CI57（55.9）45.7-65.659（61.5）50.9-71.11.29（0.73-2.29）0.375NE：Not Evaluated，無法評估PFS中位隨訪35個月1.00.80.60.40.20.0012243648HR: 0.72 95%CI 0.54-0.971年PFS率: CE 11.5% vs. CE+貝伐珠單抗 18.4%隨訪時間 (月)P

14、FS事件中位時間, 月95% CICE (n=102)965.75.0-6.5CE+貝伐珠單抗 (n=96)856.75.8-7.3P=0.030OS中位隨訪35個月1.00.80.60.40.20.0012243648HR: 0.78 95%CI 0.58-1.061年生存率: CE 24.9% vs. CE+貝伐珠單抗 36.7%OS隨訪時間 (月)事件中位時間, 月95% CICE (n=102)918.97.9-9.5CE+貝伐珠單抗 (n=96)789.88.6-11.4P=0.112毒副反應最常見的3/4級AE*事件no.(%)CE組（n=102）CE+B組（n=96）P值 貧血1

15、0（9.7）3（3.2）0.063白細胞減少 14（13.6）14（14.7）0.817中性粒細胞減少 47（45.6）44（46.3）0.923血小板減少 11（10.7）4（4.2）0.086惡心 5（4.9）1（1.1）0.214嘔吐 3（2.9）3（3.2）1.000疲乏 15（14.6）8（8.4）0.178高血壓 1（1.0）6（6.3）0.057血栓形成 3（2.9）5（5.3）0.484所有事件 64（62.1）52（54.7）0.291*上述所列事件為治療組中至少有3%的患者發(fā)生的事件根據(jù)卡方檢驗驗證異質性或Fishers精確檢驗未發(fā)現(xiàn)3/4級蛋白尿或出血事件結 論EP/CE

16、+貝伐單抗治療廣泛期SCLC提高PFS，毒性可耐受貝伐單抗組OS僅有數(shù)值上的增加，未達到統(tǒng)計學意義抗血管生成治療在小細胞肺癌中的應用需進一步研究NCCN2017版目前并不推薦在SCLC患者中使用貝伐單抗1、化療+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-TNivolumab+IpilimumabAntonia S J, Lpez-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (Ch

17、eckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trialJ. The Lancet Oncology, 2016.一線治療包括鉑類化療后6個月內進展或復發(fā)者二線治療的選擇！2017版NCCN指南修改1、化療+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-TNotch通路Notch信號通過相鄰細胞的Notch配體與受體相互作用激活堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 轉錄抑制因子家族的靶基因如HES、HEY、HERP等調節(jié)細胞、組織、器官的分化和發(fā)育Rovalpit

18、uzumab TesirineDLL3:Notch配體, 正常成人組織不表達，SCLCs表面表達80% Rovalpituzumab tesirine：人源DLL3單抗（SC16） 、一個二肽 連接體、pyrrolobenzodiazepine（PBD）二聚體毒素復合物Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.Rovalpituzumab Tesirine74例一線和多線治療疾病進展的SCLC患者0.05 mg/kg到0.8 mg/kgQ3W或Q6WPhase I Studyin relapsed/refractory SCLC ORR/OSRe

19、sponse, %All Pts*Pts With 50% DLL3 Expression*Investigator(n = 60)IRC(n = 56)Investigator(n = 26)IRC(n = 26)ORR18163931CBR68648985*評價病例接受有效劑量0.2-0.4 mg/kgSurvival OutcomesAll Pts(N = 68)Pts With 50% DLL3 Expression(n = 29)Median OS, mos4.65.81-yr OS, %1832SCLC小結1、聯(lián)合貝伐單抗提高PFS， OS無統(tǒng)計學差異2、二線治療考慮Nivolum

20、ab+Ipilimumab（1+3方案）3、小細胞肺癌首個靶向藥物Rova-T，療效依賴DLL3表達小細胞肺癌非小細胞肺癌121、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質子放射治療EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗三代藥物療效比較Tan C S, Cho B C, Soo R A. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancerJ. Lu

21、ng Cancer, 2016, 93:59-68.奧西替尼III期試驗AURA3 AZD9291與含鉑兩藥化療對比，二線治療EGFR-TKIs治療 后進展的EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者，主要研究終點是PFS 阿斯利康7/19/2016宣布達到主要終點，具體數(shù)據(jù)尚未公布FLAURA AZD9291與厄羅替尼或吉非替尼對比，一線治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突變和非突變） 評價三代EGFR-TKIs是否比一代EGFR-TKIs延長PFS和OS夢想一支獨秀！2017版NCCN指南TKI治療后進展需要檢測T790M突變癥狀多發(fā)進展快患者直接使用O

22、simetinib (AZD9291)緩慢進展T790M陽性者局部治療之外加用Osimetinib也可以沿用一代TKI但在進展后可再次使用Osimetinib四代EAI045三代耐藥后C797S突變EAI045和西妥昔單抗聯(lián)用小鼠模型中有效率高達80%Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitorsJ. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.EGFR-TKIALK-

23、TKI維羅非尼貝伐單抗二代ALK-TKI阿雷替尼（J-ALEX）分層因素：臨床分期（IIIb/IV期 vs. 復發(fā)）既往化療療程（0 vs. 1）ECOG PS評分（0/1 vs. 2）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.ECOG評分02B/期或復發(fā)ALK陽性NSCLCALK中心實驗室檢測(IHC和FISH或RT-PCR)研究者評估的 1可測量病灶經治/無癥狀腦轉移可入組既往未接受化療或1次化療Alectinib，300 mg，BID PO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250 mg，BID PO,28天一周期（n=100

24、）主要終點：PFS(獨立評審委員會評估)次要終點OSORRPKQOLCNS PFS安全性R 1:1客觀緩解率研究者評估ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR95% CI85.4%78.6-92.370.2%61.4-79.0CR 或 PR8873IRF評估Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR95% CI91.6%85.6-97.578.9%70.5-87.3CR 或 PR7671獨立委員會評估PFS（ITT人群）三代ALK-TKI Lorlatinib(N = 54)ALK+ /ROS1+ NSCLC;初治或ALK/ROS1 TKI治療后進展

25、; 1個可測量轉移灶Lorlatinib10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 mg QD Q3W35, 75, or 100 mg BID Q3W至進展或不可耐受Response1 Prior ALK TKI (n = 14) 2 Prior ALK TKIs (n = 26)Total ALK+(n = 41)ORR, % (95% CI)57 (29-82)42 (23-63)46 (31-63)Best overall response, %CRPRUnconfirmed PRSDPDIndeterminate750021147835419278739220247M

26、edian PFS, mos (95% CI)13.5 (1.6-NR)9.2 (1.5-NR)11.4 (3.4-16.6)12-mo PFS, % (95% CI)41.0 (23.2-58.0)18-mo PFS, % (95% CI)23.4 (6.0-47.3)毒副反應Treatment-Related AE, %All Doses (N = 54) 100 mg QD (n = 17)AnyGr 3/4AnyGr 3/4Any93309429導致推遲332024*18*導致減量24900高膽固醇血癥69118212外周水腫370530高甘油三酯血癥3364112周圍神經病變220N

27、RNR疲勞150NRNR言語遲鈍NRNR180*高膽固醇血癥Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗籃子試驗 （BRAF突變）BRAF突變見于多種腫瘤，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌等Vemurafenib 用于BRAF V600突變的不同腫瘤（非黑色素瘤）Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.J. New England

28、 Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.其中20例非小細胞肺癌 ORR 42 PFS 7.3個月NSCLC術后輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗（E1505）非小細胞肺癌術后輔助化療加入貝伐珠單抗*化療方案：順鉑75 mg/m2 d1 + 長春瑞濱 (30 mg/m2 d1,8)/多西他賽 (75 mg/m2 d1) 吉西他濱(1.2g/m2 d1,8)/培美曲塞(P) (500 mg/m2d1) Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016).Vol 34, No

29、15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507IB期IIIA期非小細胞肺癌術后Chemo4cycle*貝伐單抗15 mg/kg/3w維持1年Chemo4cycle*OS HR=0.99; 95% CI: 0.82-1.19, p=0.91 DFS HR=0.99; 95%CI: 0.85-1.15, p=0.89 R 1:1小 結1、三代EGFR-TKI 中Osimetinib療效最好，改變NCCN指南2、二代、三代ALK-TKI層出不窮，對一代克唑替尼耐藥有效3、籃子試驗 BRAF 突變初見成效，異病同治與同病異治4、術后化療加入貝伐單抗無明顯獲益1、靶向治

30、療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質子放射治療派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體KEYNOTE-024 pembrolizumab一線治療NSCLC305例初治進展期非小細胞肺癌組織活檢未發(fā)現(xiàn)EGFR/ALK的突變PD-L1表達大于50%一線含鉑兩藥化療151例Keryruda單藥154例化療組進展改為Keryruda 單藥R 研究結果ORR 分別為45% 和28% PFS 分別為10.3月與6月6月OS

31、分別為80%和72%1年OS分別為70%和54%Keryruda單藥好于化療pembrolizumab升級為一線治療！修改2017版NCCN指南PD-L1表達50%的EGFR/ALK/ROS1陰性一線可以直接選用PD-1單抗KEYTRUDA 晚期NSCLC的一線治療首先選擇以驅動基因為基礎的靶向治療無驅動基因，PD-L150%，keytruda 沒有前兩條適應癥的患者可以一線化放療派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD

32、-L1抗體CheckMate 026 Nivolumab一線治療NSCLC2016 ESMO Abstract #LBA7541例初治晚期非小細胞肺癌組織活檢未發(fā)現(xiàn)EGFR或ALK的突變PD-L1表達大于10%一線含鉑兩藥化療Nivolumab單藥化療組進展改為Nivolumab單藥R1:1 在腫瘤細胞PD-L15%的患者中進行評估423例PD-L1表達5%（Nivolumab VS. 化療）中位PFS 4.2個月 VS. 5.9個月 （HR=1.15， p=0.25 ）中位 OS 14.4個月 vs. 13.2個月（HR=1.02，95% CI: 0.80, 1.30 ）相關不良事件發(fā)生率

33、71% vs 92%嚴重不良事件發(fā)生率 18% vs 51%研究結果Opdivo單藥不如化療Nivolumab一線治療失??！化療失敗后可以直接選用PD-1單抗nivolumab或Keytruda靶向治療失敗后用PD-1單抗要求腫瘤PD-L1高表達（50%）基于opdivo一線失敗的教訓 增加了藥物適用人群的篩選 避免了免疫治療藥物的泛濫修改2017版NCCN指南派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體KEYNO

34、TE-021pembrolizumab聯(lián)合化療Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 studyJ.123例鱗狀非小細胞肺癌未發(fā)現(xiàn)EGFR或ALK突變不進行PD-L1表達檢測Ke

35、ytruda+卡鉑+培美曲塞4cycle卡鉑+培美曲塞4cycle化療組進展改為Nivolumab單藥R1:1 研究結果ORR ： 55% VS. 29% PFS ： 13月 VS. 8.9月3級以上副反應 ： 39% VS. 26%治療相關死亡： 2例 VS. 3例聯(lián)合用藥后，患者最常見的副反應為虛弱、惡心以及貧血p=039p=0010派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體lllB/期NSCLC（任何病理類

36、型），既往未接受化療，ECOG PS0或1先前的隊列：Nivo 1+Ipi 3 Q3w4Nivo 3+Ipi 1 Q3w4Nivo 1+Ipi 1 Q3w4Nivo 1 Q2W+Ipi 1 Q6wNivo 3 Q2W+Ipi 1 Q12wNivo 3 Q2W+Ipi 1 Q6wNivo 3 Q2w直到疾病進展或不可耐受的毒性直到疾病進展或不可耐受的毒性主要終點：安全性和耐受性次要終點：ORR（RECIST v1.1）和24周PFS率探索性終點：OS，根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)的療效分析1. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05數(shù)據(jù)截止到

37、2016年2月患者經過RECIST v1.1標準證實疾病進展后如果顯示出臨床獲益并耐受治療可繼續(xù)接受治療Ipi和Nivo的劑量單位均為mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）PD-1抗體Opdivo聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy一線治療非小肺癌(CheckMate 012)研究結果39%-47%ORR;中位緩解持續(xù)時間仍未達到雙藥聯(lián)合治療療效隨著PD-L1的表達而增強50%腫瘤PD-L1表達：ORR 92%； 1%腫瘤PD-L1表達： ORR 57% ；1年OS率 83%-90%毒副反應Nivo 3 Q2W+ Ipi 1 Q12W(n=38)Nivo 3

38、 Q2W+ Ipi 1 Q6W(n=39)Nivo 3 Q2W(n=52)任何級別3-4級任何級別3-4級任何級別3-4級治療相關性不良事件，%823772337119導致中斷的治療相關性不良事件，%1151381010聯(lián)合治療組治療中斷的頻率與單藥相似，無相關死亡納武單抗3mg/kg Q2W+伊匹單抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMa

39、te 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體PD-1抗體Keytruda聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy二線治療非小細胞肺癌PD-L1的表達情況和聯(lián)合使用的效果沒有關系聯(lián)合Yervoy 沒能提高ORR（單藥20%）聯(lián)合Yervoy提高了疾病控制率（64%）AE30%24%（3/5級）主要是腹瀉療效CR 2例PR 9例SD 10例PD 24例療效ORR 24%DCR 64%PFS 6月OS 17月晚期非小肺癌 N=45一種治療后進展Keytruda 2mg/kg+ Yervoy 1mg/kgQ3w*4cycle之后Keytruda維持派姆單抗一線 keynote 0

40、24納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體CheckMate 017/057 2年數(shù)據(jù)更新和探索細胞因子特征分析CheckMate 017 (NCT01642004;N=272)關鍵入組標準：lllB/期 SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受過一種含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本 需要進行PD-L1分析隨機分組 1：1納武單抗 3mg/kg iv Q2W直到進展或不可耐受的毒性(n=135)多西他賽 75mg/m2 iv Q3W

41、直到進展或不可耐受的毒性(n=137)研究終點 主要終點 - OS 其它終點 - ORR - PFS - 腫瘤PD-L1表達的療效 - 安全性 - 生活質量（LCSS）關鍵入組標準：lllB/期 non-SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受一種過含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本 需要進行PD-L1分析允許EGFR突變或ALK重排既往接 受TKI治療允許既往維持治療隨機分組 1：1納武單抗 3mg/kg iv Q2W直到進展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate 057 (NCT01673867;N=582)多西他賽 75mg/m2 iv Q3W直到進展或不可耐受的毒性

42、(n=290)研究終點 主要終點 - OS 其它終點 - ORR - PFS - 腫瘤PD-L1表達的療效 - 安全性 - 生活質量（LCSS）Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.PFSOS根據(jù)PD-L1表達水平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC)毒副反應CheckMate 017 (SQ NSCLC )CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)納武單抗 (n=131)多西他賽(n=129)納武單抗 (n=287)多西他賽(n=268)1年2年1年2年1年2年1年2年治療相關不良事件，

43、% 任何級別 3-4級587618865587566910711188548854導致中斷的不良事件，% 任何級別 3-4級32641061065464157157治療相關死亡，%00220111CheckMate017患者% CheckMate057患者% 利用AIC法Cox模型逐步變量選擇分析細胞因子與OS的關系CRPICAM1IL-6IL-1RAIP-10MIGMIP1BFRTNIL-8IL-18MICAMMP3VDBPVMFB2MEN-RAGEIL2RAMCP2RANTESTNFR2non-SQ NSCLCSQ NSCLCAIC= Akaike information criterio

44、nB2M= microglobulinCRP=C-reactive proteinEN-RAGE=extracellular newly identified receptor for advanced glycation endproducts-bingding proteinFRTN=ferritinICAM1=intercellular adhesion molecule 1IFN=interferonIL=interleukinIL-1RA=IL-1 receptor agonistIL2RA=IL-2 receptor subunit alphaIP-10=IFN-induced p

45、rotein 10MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence AMIG=monokine induced by gamma IFN MIP1B=macrophage inflammatory protein 1 betaMMP3=matrix metalloproteinase-3RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed

46、 and secretedTNF=tumor necrosis factorTNFR2=TNF receptor 2VDBP=vitamin D-bingding proteinVWF=von Willebrand factorSQ NSCLC的SQ-細胞因子分數(shù)與OS納武單抗 多西他賽Nivo vs Doxn中位OS(月)12月OS率18月OS率n中位OS(月)12月OS率18月OS率HR(95%CI)P細胞因子高10215.655.939.0709.138.622.90.63 (0.45,0.88)0.0051細胞因子低1205.329.821.3484.94.30 0.51 (0.37,

47、 0.71)0.0009SQ-細胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.48 (0.36, 0.64)0.39 (0.27, 0.56)P0.00010.0001因素HR95%CIp治療組(Nivo vs Dox)0.60.45, 0.720.0001SQ-細胞因子(高 vs 低)0.440.35,0.560.0001治療-SQ細胞因子交互分析-2=0.7799(df=1)0.3772non-SQ NSCLC患者的non-SQ細胞因子分數(shù)與OS納武單抗多西他賽Nivo vs Doxn中位OS(月)12月OS率18月OS率n中位OS(月)12月OS率18月OS率HR(95%CI)P細胞因子高1

48、2317.968.349.313111.548.333.40.70 (0.52,0.95)0.0108細胞因子低1175.935.929.81098.532.116.5 0.80 (0.60, 1.07)0.2646non-SQ-細胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.52 (0.39, 0.71)0.60 (0.45, 0.79)P0.00010.0001因素HR95%CIp治療組(Nivo vs Dox)0.750.61,0.930.0073SQ-細胞因子(高 vs 低)0.560.46,0.690.0001治療-SQ細胞因子交互分析-2=0.37(df=1)0.5434研究結論經過2

49、年隨訪，證實納武單抗在經治晚期SQ NSCLC(CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)較多西他賽有長久的OS和PFSCheckMate 017 2年OS率：23% vs 8%CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16%納武單抗2年PFS率分別為16%和12%多西他賽2年PFS率分別為 3%和1%納武單抗安全性優(yōu)于多西他賽，具有更低的全部級別和3-4級不良事件在探索性研究中，血漿基線SQ-和non-SQ-細胞因子分數(shù)與預后相關這些結果是通過理論生成的數(shù)據(jù)，仍需要前瞻性研究證實因此細胞因子分數(shù)尚不能作為納武單抗的療效預測因素派姆單抗一線 k

50、eynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體nivolumab新輔助治療年 齡平均68（55-84）性 別男9女9病理類型鱗癌6非鱗癌12分 期I期3例II期9例IIIA期6例病理降期7（39%）AE6（32%）1（3/4級）療 效PR4（22%）SD13（72%）PD1（6%）Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medica

51、l Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.18例可手術切除I-IIIA期NSCLCnivolumab 3mg/kg術前4周一次術后2周一次派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體PD-L1抗體Atezolizumab對比多西他賽治療晚期經治NSCLC隨機對照2期研究（POPLAR）轉移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）經過含鉑化療治療進

52、展N=287Atezolizumab1200mg IV q3w直到臨床無效多西他賽75 mg/m2 IV q3w直到疾病進展分層因素：PD-L1 IC表達（0 vs.1vs.2vs.3）組織學（鱗癌vs 非鱗癌）既往化療線數(shù)(1 vs 2)*采用VENTANA SP142 PD-L1免疫組化方法，檢測TC和IC上的PD-L1表達水平R1:1 PD-L1 TC 評分標準PD-L1 IC 評分標準TC scoreTC中PD-L1表達百分比IC scoreIC中PD-L1表達百分比TC3 50%IC3 10%TC2 5% 但 50%IC2 5% 但 10%TC1 1% 但 5%IC1 1% 但 5%

53、TC0 1%IC0 1%PFSAtezolizumab與多西他賽在ITT人群中PFS相似與之前分析結果相同Atezolizumab與多西他賽在ITT人群中ORR相似與之前分析結果相同Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.研究結果：OSAtezolizumab組OS獲益與之前分析一致，HR=0.69隨著隨訪時間延長和70%事件出現(xiàn)，在ITT人群中觀察到兩組生存曲線更趨向分離PD-L1表達亞組OS不同組織學類型的OS鱗癌和非鱗癌患者中，Atezolizumab治療較多西他賽的OS獲益隨著數(shù)據(jù)不斷成熟，鱗癌組Atezulizumab的OS獲益HR

54、更加顯著毒副反應Atezolizumab與多西他賽不良反應譜不同Atezolizumab常見不良事件與之前報道類似治療暴露與總體不良事件Atezolizumab（n = 142）Docetaxel（n = 135）中位治療時間3.7個月2.1個月以RECIST v1.1標準進展后繼續(xù)治療43%2%任何原因任何級別AE96%96%治療相關AE67%88%任何原因3/4級AE41%53%治療相關3/4級AE12%39%任何原因5級AE5%4%治療相關5級AE1%2%由于AE導致停藥9%22%小 結1、派姆單抗一線成功PD-L150%，納武單抗一線失敗PD-L15%2、納武+伊匹（依賴PD-L1）好

55、于派姆+伊匹（不依賴PD-L1）3、派姆單抗+化療（PD-L1無選擇），PFS、ORR提高，OS無獲益4、納武單抗在新輔助治療中顯示有效，期待與新輔助化療PK5、PD-L1抗體二線治療好于化療，PD-L1表達與療效相關1、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質子放射治療Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.302016-NATURE-ISABRAbscopal effects1953年觀察到的放療遠位效應 “an action at a distance from the irradiated volume but wit

56、hin the same organism”Mole RH. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol,1953;26:234241.2013 肺癌病例報告TP方案同步放化療+左下肺病灶60Gy/30F-右下葉病灶26Gy單次Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abscopal corrected effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.J. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Associa