抗生素合理應(yīng)用PPT通用課件

1、抗感染藥物的合理應(yīng)用 機(jī) 體藥 物細(xì) 菌流行情況病原菌耐藥性產(chǎn)酶抗菌譜藥動學(xué)藥效學(xué)副作用圖：合理用藥應(yīng)掌握的信息機(jī)體狀態(tài)（免疫器官功能）感染部位、病情程度抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時效價(jià)格抗生素&半合成抗生素&抗菌藥抗生素：由微生物產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它微生物的化學(xué)物質(zhì)，如青霉素G、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素等半合成抗生素：以微生物合成的抗生素為基礎(chǔ)，對結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后所獲得的新的化合物，如氨芐西林、頭孢唑啉等抗菌藥

2、：完全由人工化學(xué)合成的抗菌藥，如磺胺類、喹諾酮類?？咕幬锟咕饔脵C(jī)制抑制細(xì)胞壁粘肽的合成細(xì)胞壁粘肽合成分為三個階段:胞漿內(nèi)階段 合成粘肽的前體物質(zhì)乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、環(huán)絲氨酸作用于該環(huán)節(jié)，阻礙了-乙酰胞壁酸五肽的合成。胞漿膜階段 合成粘附單體直鏈?zhǔn)募?xì)胞膜合成十肽聚合物。萬古霉素、桿菌肽作用于該環(huán)節(jié)。胞漿膜外階段 在轉(zhuǎn)肽酶的作用下，將粘肽單體交叉聯(lián)結(jié)。青霉素及頭孢菌素等b-內(nèi)酰胺類作用于該環(huán)節(jié)?？咕幬锟咕饔脵C(jī)制增加胞質(zhì)膜的通透性多肽類 增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如：多粘菌素B、E多烯類 增加真菌胞漿膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B抑制生命物質(zhì)的合成抑制核酸的合成喹諾酮類 抑制細(xì)菌DNA

3、回旋酶利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶抗菌藥物抗菌作用機(jī)制抑制葉酸的合成磺胺抑制二氫葉酸合成酶甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶抑制蛋白質(zhì)的合成藥物作用靶點(diǎn) 作用于細(xì)菌核糖體30S亞基的藥物有氨基苷類、四環(huán)素類；作用于細(xì)菌核糖體50S亞基的藥物有氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類；藥物作用環(huán)節(jié) 氨基苷類抑制蛋白質(zhì)合成的全過程；四環(huán)素類阻止氨基酸t(yī)RNA進(jìn)入A位，抑制肽鏈的延長。氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和移位酶活性，阻止肽鏈的延長。MIC/MBCMIC：最低抑菌濃度.能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低濃度。MBC：最低殺菌濃度.能殺滅培養(yǎng)基中99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。其值越小則抗菌

4、活性越強(qiáng) .優(yōu)點(diǎn)：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性 制訂給藥方案的主要依據(jù)； 判斷耐藥非常重要的參數(shù)。缺點(diǎn)：體外實(shí)驗(yàn)；影響因素多； 培養(yǎng)基種類；pH； 接種菌量；菌種 并不能反映抗菌藥物的作用時程； 并不能反映抗菌藥物的持續(xù)效應(yīng)# MIC 不能代表抗生素在感染部位實(shí)際能發(fā)揮作用的情況. PAE（抗生素后效應(yīng)）細(xì)菌短暫接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受抑制的現(xiàn)象PAE的可能機(jī)理包括有：細(xì)菌細(xì)胞壁從可逆性非致命損傷中復(fù)原抗菌藥物在結(jié)合位點(diǎn)或細(xì)胞質(zhì)周圍間隙的持續(xù)性結(jié)合開始重新合成前必須的酶系的準(zhǔn)備和合成時間1976年，首次提出抗菌藥物可被分為2大類，即濃度依賴型和時間依賴型濃度依賴性抗菌作用 藥物抗

5、菌活性隨藥物濃度增加而增加即在一定范圍內(nèi)藥物濃度愈高，殺菌活性愈強(qiáng)。 臨床用藥目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125這類藥物包括：氨基苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、二性霉素B、甲硝唑時間依賴性抗菌作用抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時間，一般為40%給藥間歇以上。這類藥物包括：-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、林可霉素時間依賴性抗生素的血藥濃度超過MIC4倍以上時，其殺菌活性即處于飽和，血藥濃度再增高也不會繼續(xù)增加多少殺菌作用，當(dāng)血藥濃度低于MIC時，細(xì)菌很快繼續(xù)生長。最佳用藥方案

6、盡可能增大接觸時間。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B多數(shù)-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要參數(shù) TMIC主要參數(shù) AUC/MIC -內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷類：慶大霉素、阿米卡星等；大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素等；糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素等；喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧沙星等；四環(huán)素類：四

7、環(huán)素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺類：磺胺嘧啶等化學(xué)結(jié)構(gòu)分類臨床常見抗菌藥物-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類藥物其它抗菌藥物-內(nèi)酰胺抗生素 青霉素類 頭孢菌素類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯類 頭孢烯類 單環(huán)類 頭霉素青霉素類抗生素1. 青霉素G2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等）3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4. 廣譜青霉素（氨芐西林、阿莫西林等）5. 抗假單胞菌青霉素（羧芐西林、磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、哌拉西林等）6. 主要作用革蘭氏陰性桿菌的青霉素（美西林、替莫西林等）青霉素類特征與臨床應(yīng)用價(jià)值特征：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成；殺菌劑；時間依賴性；非限制使用；無論采取

8、何種給藥方式，使用前必須詢問過 敏史，并行青霉素皮膚試驗(yàn)。臨床應(yīng)用：根據(jù)各自的抗菌特點(diǎn)臨床常用青霉素類藥物青霉素G（Penicillin G）抗菌譜： G球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌） G球菌(腦膜炎、淋病奈瑟菌) 其它：白喉?xiàng)U菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌等。適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染，如敗血癥、肺炎、腦膜炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒等。 臨床常用青霉素類藥物苯唑西林（Oxacillin）抗菌譜： 有效對抗產(chǎn)青霉素酶的金黃色 葡萄球菌。適應(yīng)癥： 應(yīng)用于產(chǎn)酶葡萄球菌所引起的感染； 臨床試驗(yàn)室篩查MRS（耐甲氧西林的葡萄球菌） 臨床常用青霉素類藥物阿莫西林（Amoxicillin）抗菌譜

9、： G球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌) G球菌(腦膜炎、淋病奈瑟菌) G桿菌(流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門氏 菌、志賀氏菌、變形桿菌等)適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染臨床常用青霉素類藥物哌拉西林（Piperacillin）抗菌譜： G球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌) G菌* (大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷白菌、 假單胞菌屬、腸桿菌屬、不動桿菌屬、淋 病奈瑟菌、嗜血桿菌屬等)適應(yīng)癥： 上述G菌和某些厭氧菌所致的急性感染頭孢菌素類抗生素表1按“世代”歸類的頭孢菌素舉例第一代 第二代 第三代 第四代頭孢氨芐頭孢呋辛頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢匹羅頭孢唑啉頭孢克羅頭孢唑肟 頭孢哌酮 頭孢匹姆頭孢拉定頭孢三嗪

10、頭孢磺啶 頭孢宙蘭頭孢羥氨芐頭孢地嗪 頭孢瑟利頭孢克肟 頭孢地尼頭孢布烯 頭孢帕肟酯 頭孢他美酯 頭孢托侖酯頭孢菌素類抗生素的作用特點(diǎn)特征第一代第二代第三代第四代對G(+)菌活性+/+對G(-)菌活性+/+對綠膿桿菌-/+酶穩(wěn)定性差中強(qiáng)更強(qiáng)腎毒性有小無無第一代頭孢菌素品種 頭孢噻吩，頭孢唑啉，頭孢匹林；頭孢氨芐, 頭孢羥氨芐，頭孢拉定，頭孢曲嗪特點(diǎn)對G菌作用優(yōu)于二、三代頭孢菌素；對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；對G桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，作用差；對銅綠假單胞菌與厭氧菌無效；腎毒性高于二、三代頭孢菌素。第一代頭孢菌素頭孢唑啉（Cefozolin）抗菌譜： G球菌(鏈球菌、葡萄球菌) G菌

11、 (大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷白菌、嗜血桿菌屬等)適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性輕度或中度感染，如上感、皮膚軟組織感染、支氣管炎等。第二代頭孢菌素品種： 頭孢呋辛，頭孢孟多，頭孢尼西，頭孢西丁， 頭孢美唑；頭孢呋辛酯，頭孢克洛，頭孢丙稀特點(diǎn) 1 對G 桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定； 2 對G菌保留較好的抗菌活性； 3 對腸道桿菌作用； 4 對厭氧菌有效； 5 對銅綠假單胞菌無效； 6 腎毒性低于第一代頭孢菌素。第二代頭孢菌素頭孢呋辛（Cefuroxime）抗菌譜： G球菌接近一代頭孢菌素； G菌 ( 大腸埃希菌、變形桿菌、克雷白菌屬、 假單胞菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、淋病奈瑟菌、嗜血桿菌屬等)適應(yīng)

12、癥： 敏感菌所致的急性感染。第三代頭孢菌素品種： 頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢哌酮，頭孢唑肟，頭孢匹胺，頭孢地嗪；頭孢克肟，頭孢泊肟酯，頭孢妥侖酯，頭孢他美酯特點(diǎn) 1 對G 桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定； 2 對G菌抗菌活性 ； 3 對腸道桿菌作用； 4 對厭氧菌作用； 5 對銅綠假單胞菌作用。第三代頭孢菌素頭孢噻肟（Cefotaxime）抗菌譜： G球菌（對鏈球菌作用較強(qiáng)） G菌 ( 對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、克雷白 菌屬、奈瑟菌、嗜血桿菌屬等敏感) 對腸球菌、MRS菌株、銅綠假單胞菌、陰溝桿菌耐藥。適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染 臨床篩查產(chǎn)ESBL與AmpC的標(biāo)志藥物第三代頭孢菌素頭

13、孢曲松（Ceftriaxone）抗菌譜： 同頭孢噻肟近似適應(yīng)癥： 敏感菌所致的急性感染； 由于半衰期為6-8小時，可以一天一次給藥 第三代頭孢菌素頭孢他啶（Ceftazidime）抗菌譜： 對銅綠假單胞菌作用顯著。 對腸球菌、MRS菌株、產(chǎn)ESBL與AmpC的菌株耐 藥適應(yīng)癥： 敏感菌，尤其是銅綠假單胞菌所致的急性感染； 臨床篩查產(chǎn)ESBL與AmpC的標(biāo)志藥物。 第四代頭孢菌素頭孢吡肟（Cefepime） 特點(diǎn) 1 對G菌抗菌活性強(qiáng)于第二、三代頭孢菌素； 2 對G 桿菌產(chǎn)生的類酶高度穩(wěn)定； 3 對腸桿菌作用； 4 對厭氧菌作用； 5 對銅綠假單胞菌作用同頭孢他啶。 適應(yīng)癥 敏感菌所致的急性中、

14、重度感染。三種-內(nèi)酰胺酶抑制劑的特征比較酶抑制劑種類克拉維酸舒巴坦他唑巴坦來源棒狀鏈球菌合成舒巴坦衍生物質(zhì)粒介導(dǎo)內(nèi)酰胺酶染色體介導(dǎo)內(nèi)酰胺酶金屬酶臨床應(yīng)用AugmentinTimentinUnasynSulperazoneTazocin-內(nèi)酰胺抗生素/ 抑制劑品種阿莫西林/克拉維酸 Augmentin，安滅菌替卡西林/克拉維酸 Timentin，特美汀氨芐西林/舒巴坦 Unasyn，優(yōu)立新頭孢哌酮/舒巴坦 Sulperazone，舒普深哌拉西林/他唑巴坦 Tazocin，特治星特點(diǎn)： 1 抗菌譜廣，對 G 、G 菌、厭氧菌作用顯著； 2 對 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定； 3 對金屬酶不穩(wěn)定。適應(yīng)癥 1 用

15、于重度細(xì)菌感染； 2 多重耐藥株感染； 3 醫(yī)院獲得性腸桿菌屬細(xì)菌感染； 4 免疫低下者感染。 碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem）體內(nèi)易被腎去氫酞酶水解滅活，故需與抑制劑-西司他汀合用（泰能）；抗菌譜廣；屎腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬等由于產(chǎn)生金屬酶、MRS因靶位改變對本藥耐藥；臨床適用于各種敏感菌所致的危重感染。尤其適用于產(chǎn)ESBL或AmpC酶耐藥細(xì)菌感染。碳青霉烯類碳青霉烯類帕尼培南（Panipenem）抗菌譜、抗菌作用與亞胺培南相似金黃色葡萄球菌與MRSA亞胺培南銅綠假單胞菌 MIC對治療效果有較好預(yù)見作用。當(dāng)藥物濃度低于MIC時，細(xì)菌很快恢復(fù)生長。5. 半衰期普遍較短，需多次

16、給藥。不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組織濃度有關(guān)。-內(nèi)酰胺類藥效學(xué)特點(diǎn)氨基糖苷類1、由鏈霉菌屬培養(yǎng)液獲得者鏈霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2、由小單孢菌屬濾液中獲得者慶大霉素西索霉素小諾霉素福提米星達(dá)地米星3、半合成阿米卡星奈替米星地貝卡星異帕米星氨基糖苷類對腸桿菌科和葡萄球菌屬細(xì)菌有良好抗菌作用，但對銅綠假單胞菌無作用，如鏈霉素、卡那霉素。對腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對葡萄球菌屬亦有良好作用，如慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星。 對目前品種的簡要評價(jià)鏈霉素僅用于結(jié)核病，布氏桿菌病。新霉素不能用于非腸道給藥核糖霉素僅用于輕、中度感染小諾霉素卡那霉素趨于少

17、用慶大霉素偏于濫用，有逐漸被取代趨勢托布霉素曾考慮為精選藥物丁胺卡那對耐藥菌有重要價(jià)值西梭霉素沒有突出的價(jià)值奈替米星是目前推崇的藥物福提米星降低耳、腎毒性有較大突破達(dá)地米星共性：1. 水溶性好，穩(wěn)定，胃腸道吸收差。2. 廣譜，某些品種對結(jié)核、綠膿桿菌有效。3. 對鏈球菌、腸球菌、厭氧菌無效。4. 抑制蛋白質(zhì)合成。5. 部分交叉耐藥，耐藥株中奈替米星有1/3敏感。6. 不同程度腎、耳毒性及神經(jīng)肌肉阻滯作用。氨基糖苷類初期應(yīng)用原則 避免過高的血藥峰濃度（毒副反應(yīng)） 維持一定的血藥谷濃度（療效） 峰濃度/谷濃度之差較小，臨床應(yīng)用難于掌握CmaxEfficacyCminToxicity氨基糖苷類研究進(jìn)

18、展PK/PD類型 濃度依賴型抗生素 Cmax/MIC 達(dá)到 8-12，可達(dá)到90以上的有效率。 1日1次給藥可以達(dá)到較高的Cmax，使藥物的抗菌活性增加。氨基糖苷類研究進(jìn)展具有確切的PAE 與藥物濃度呈正相關(guān)，1日1次給藥可以增加藥物濃度，延長 PAE； 與細(xì)菌種類有關(guān)； 與暴露時間有關(guān)； 與抗生素活性有關(guān)； PAE一般為2-4h（0.5-8h）。氨基糖苷類研究進(jìn)展適應(yīng)性耐藥細(xì)菌暴露于氨基糖苷類藥物后，很快出現(xiàn)的殺菌作用暫時的、可逆的不應(yīng)答現(xiàn)象，主要見于革蘭陰性菌。一般給藥2h出現(xiàn)，6-16h耐藥性最高，24h部分恢復(fù)，40h完全恢復(fù)， 采用1日1次給藥方案，再次給藥時細(xì)菌敏感性已恢復(fù)，可獲良

19、好療效。氨基糖苷類研究進(jìn)展氨基糖苷類毒性損害 機(jī)制：氨基糖苷類在上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)積聚，形成髓樣體，抑制磷脂酶與神經(jīng)鞘磷 脂酶。 預(yù)防關(guān)鍵：減少藥物進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)。 研究顯示，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷的過程具有飽和性， 故1日1次給藥不會增加耳腎細(xì)胞內(nèi)的藥物累計(jì)。濃度依賴性抗生素Cmax/MIC確切的PAE反復(fù)給藥適應(yīng)性耐藥毒性不增加ONCE-DAILY1.提高療效2.不增加不良反應(yīng)3.藥物經(jīng)濟(jì)與依從氨基糖苷類 ONCE-DAILY指針具有強(qiáng)烈指針臨床情況革蘭陰性菌感染與常規(guī)給藥可能無差別(一般指針)革蘭陽性菌感染缺乏證據(jù)兒童老年孕婦燒傷肥胖,囊性纖維化腦膜炎SSI骨關(guān)節(jié)，肌苷清除率20%體重不適應(yīng)

20、腸球菌感染喹諾酮類改變藥代與抗菌活性與DNA結(jié)合、抗菌必須 不能改變小分子，F(xiàn)，與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合，抗菌譜擴(kuò)寬與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合抗菌譜、抗菌活性改變多為飽和雜環(huán)：五元（抗G+），六元（抗G-） 藥物相互結(jié)合 改變藥代與抗菌譜（厭氧菌） 改善毒性（光毒，甲氧基）喹諾酮新分類及特征簡表 第一代第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 環(huán)丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星 帕珠沙星 加替沙星抗菌譜 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厭氧菌 厭氧菌應(yīng)用范圍 尿路、腸道 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感

21、染 各系統(tǒng)感染表示該作用較上一代增強(qiáng)氟喹諾酮類優(yōu)點(diǎn)：（1）抗菌譜廣，抗菌活力強(qiáng)，（2）多數(shù)半衰期長，組織體液濃度高，（3）多數(shù)有口服和靜脈制劑，適合序貫療法，（4）具有明顯PAE，（5）與其他抗菌藥物無明顯交叉耐藥，（6）產(chǎn)品價(jià)格低于其他半合成抗生素。新一代氟喹諾酮類的特點(diǎn)：對G（+）球菌的抗菌活性增強(qiáng)，對厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強(qiáng)，增強(qiáng)了對非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌）以及結(jié)核分枝桿菌的作用多數(shù)產(chǎn)品半衰期延長喹諾酮類不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：GAGB受體拮抗劑 光敏反應(yīng)：Fleroxacin，Sparfloxacin Lemofloxacin (C8鹵素元素有關(guān))關(guān)節(jié)損害與跟

22、腱炎：幼齡動物關(guān)節(jié)軟骨損害心臟毒性: QT 間期延長 (Grepafloxacin)肝毒性: ALT/AST升高(Travofloxacin)溶血反應(yīng): Temafloxacin綜合征 干擾糖代謝（糖尿病人應(yīng)用注意，Gatifloxacin）大環(huán)內(nèi)酯類共性：（1）窄譜：球菌，部分厭氧菌，軍團(tuán)菌屬，支原體，衣原體等，（2）組織中濃度相對高（3）經(jīng)膽汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透過血腦屏障（7）不同程度交叉耐藥。注意：（1）適于中、輕度感染（2）避免與繁殖期殺菌劑合用（3）孕婦和肝功能不全者不宜選用本類酯化物（4）為肝臟藥物代謝酶抑制劑，可使茶堿、華法令、卡馬西平在肝內(nèi)代謝降低。大環(huán)

23、內(nèi)酯類的分類結(jié)構(gòu)常用品種新開發(fā)品種十四元大環(huán) 紅霉素 Roxithromycin(RXM)羅紅霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基紅霉素 Dirithromycin(DRM)地紅霉素 Flurithromycin(FUM)氟紅霉素十五元大環(huán) Azithromycin(AZM)阿齊霉素十六元大環(huán) 白霉素 Rokitamycin(RKM)羅他霉素 麥他霉素 Miocamycin(MOM)美歐卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素新大環(huán)內(nèi)酯抗生素簡介及特征比較十四元環(huán)品 名抗 菌 譜臨 床 藥 理Roxithronycin(RXM)羅紅霉素（羅力得）與EM近似血峰濃度高，半衰期12h，組織滲

24、透性好，耐受性好。Dirithronycin(DRM)地紅霉素與EM近似血濃度不高，但組織濃度高且持久半衰期2050h。Clarithromycin(CAM)甲基紅霉素（克拉仙Klacid）抗G(-)菌(流感卡他布,軍團(tuán)菌)能力增加血藥及組織濃度均高，半衰期4.7h。Flurithromycin(FUM)氟紅霉素與EM近似組織濃度較高，半衰期8h十五Aokitamycin(RKM)阿齊紅霉素抗G(-)菌（含肺炎菌）厭氧菌增強(qiáng)組織細(xì)胞內(nèi)濃度高，痰藥濃度高于血5倍，PAE3h，半衰期40h十六元環(huán)Rokitamycin(RKM）羅他霉素丙酰白霉素對軍團(tuán)菌支原體彎曲桿菌療效高血組織，胞內(nèi)濃度均高，半

25、衰期約2h。Miocamycin(MOM)美歐卡霉素、乙酰麥地霉素與RDM近似生物利用度好，血與組織濃度高，半衰期約2h。新大環(huán)內(nèi)酯類的特點(diǎn)：1. 抗菌譜擴(kuò)大，抗菌力增強(qiáng)。2. 組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高，血藥濃度也有所提高，體內(nèi)分布廣，半衰期長，體內(nèi)抗菌作用大。3. 口服吸收良好，給藥劑量與次數(shù)減少。4. 副作用輕微，易于耐受。5. 有潛在的免疫調(diào)節(jié)功能。糖肽類抗菌機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成；抗菌活性：對所有革蘭陽性菌具有抗菌活性，包括腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、MRS等；臨床常用品種：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧林可霉素和克林霉素四環(huán)素類 金霉素土霉素四環(huán)素 多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）米諾環(huán)素（二甲胺四

26、環(huán)素）其他類 磷霉素 福霉素（夫西地酸）利福霉素類 甲硝唑類抗結(jié)核藥異菸肼、異菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福布丁、利福噴丁吡嗪酰胺衛(wèi)非寧（異菸肼0.15+利福平0.3）衛(wèi)非特（異菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）抗厭氧菌藥甲硝唑及替硝唑 磷霉素國內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較B內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少?？拐婢?/p>

27、兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B三唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑、伏立康唑卡泊芬凈 Cancidas或Carspofungin制霉菌素5氟胞嘧啶抗病毒藥無環(huán)鳥苷 利巴韋林 阿昔洛韋 拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素抗艾滋病藥 等不合理用藥的表現(xiàn)表現(xiàn)例次構(gòu)成比(%)無適應(yīng)癥5530.09療程過長6838.20療程過短00劑量過大158.43劑量過小00途徑不正確00選藥不正確31.69重復(fù)用藥73.93用藥次數(shù)過少2011.24術(shù)前預(yù)防時機(jī)不當(dāng)105.62術(shù)后預(yù)防時機(jī)不當(dāng)21.12合計(jì)178/抗生素濫用的后果抗菌素合理應(yīng)用藥治病救命應(yīng)用不當(dāng)毒,可致藥源性疾病, 如毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、二重感染 、細(xì)

28、菌耐藥不合理應(yīng)用抗生素的危害細(xì)菌耐藥增加感染機(jī)會細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重 不斷產(chǎn)生耐藥菌:青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）抗菌藥物合理使用的判斷 “患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個體情況，所耗經(jīng)費(fèi)對患者和社會均屬最低” (WHO, 1985).抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 抗菌藥物應(yīng)用必須具有明確適應(yīng)癥； 根據(jù)細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)選擇抗菌藥物； 根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)應(yīng)用； 根據(jù)患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特 點(diǎn)制訂抗菌治療方案。合理選用抗菌藥根據(jù)藥效學(xué)選用按藥代動力學(xué)特性

29、選用按患者具體情況選用根據(jù)藥效學(xué)選用抗生素根據(jù)臨床診斷選擇了解細(xì)菌感染的流行病學(xué)資料細(xì)菌的耐藥性及藥敏結(jié)果其他葡萄球菌感染的藥物選擇首選 可選不產(chǎn)酶青G紅、林可、青V產(chǎn)酶耐酶青紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林萬古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹諾酮抗菌藥物的適應(yīng)癥 病原微生物 首選藥物 可選藥物 流感桿菌 氨芐西林、氯霉素 大腸桿菌 哌拉西林、慶大霉素 哌拉西林加氨基糖苷 類、氟喹諾酮類大腸桿菌（尿路感染）諾氟沙星、頭孢氨芐 復(fù)方SMZ-TMP、 其他氟喹諾類腸桿菌屬（產(chǎn)氣、陰溝） 氨基糖類 三代頭孢菌素、 氟喹諾酮類變形桿菌屬 氨基糖苷類、哌拉西林

30、三代頭孢菌素、 氟喹諾酮類根據(jù)藥效學(xué)選用抗生素根據(jù)臨床診斷選擇了解細(xì)菌感染的流行病學(xué)資料細(xì)菌的耐藥性及藥敏結(jié)果其他常見社區(qū)獲得性呼吸道感染急性咽炎急性扁桃體炎急性中耳炎急性鼻竇炎急性支氣管炎慢性支氣管炎急性發(fā)作支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染肺炎社區(qū)獲得性呼吸道感染常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌軍團(tuán)菌肺炎衣原體肺炎支原體病毒金匍菌G-桿菌急性咽炎病原體病原體 引起疾病 檢出率 注病毒 鼻病毒 普通感冒 20 春秋多發(fā) 冠狀病毒 普通感冒 =5 冬季多發(fā) 腺病毒 咽炎、結(jié)膜炎 5 單純皰疹病毒 齦炎、咽炎 4 流感、副流感病毒 流感 普通感冒 4 其它病毒 咽炎細(xì)菌肺炎衣原體肺炎支原體病原不明M

31、andell GL: Principles and practice of infectious diseases5th ed 2000病原體 引起疾病 檢出率 注病毒 細(xì)菌 A組化膿性鏈球菌 咽炎、扁桃體炎 1530 小兒50 C組溶血性鏈球菌 咽炎、扁桃體炎 510 成人多見 厭氧菌混合感染 咽炎齦炎 1 其它G球菌、G桿菌 咽炎 1肺炎衣原體 肺炎、支氣管炎 不清肺炎支原體 肺炎、支氣管炎 65歲 過去3個月中應(yīng)用-內(nèi)酰胺類抗生素 嗜酒 免疫抑制性疾病 合并其它內(nèi)科疾病 接觸托兒所兒童社區(qū)獲得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）某些特異性致病微生物感染的危

32、險(xiǎn)因素腸道G-菌 住養(yǎng)老院 有心肺疾病 嗜酒 合并其它內(nèi)科疾病 近期應(yīng)用抗生素社區(qū)獲得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）某些特異性致病微生物感染的危險(xiǎn)因素銅綠假單孢菌 結(jié)構(gòu)性肺疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張） 皮質(zhì)激素治療（10mg/天） 過去的一個月曾經(jīng)用過廣譜抗生素7天 營養(yǎng)不良社區(qū)獲得性肺炎（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）根據(jù)藥效學(xué)選用抗生素根據(jù)臨床診斷選擇細(xì)菌感染的流行病學(xué)資料細(xì)菌的耐藥性及藥敏結(jié)果其他細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥機(jī)制產(chǎn)生各種滅活酶 有關(guān)抗菌藥物 主要細(xì)菌 內(nèi)酰胺酶 內(nèi)酰胺類 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感桿菌 氨基糖苷鈍化酶

33、 氨基糖苷類 GNR、葡萄球菌、腸球菌 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改變 PBPs改變 內(nèi)酰胺類 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改變 喹諾酮類 GNR RNA多聚酶改變 利福平 GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬 合成D丙氨酸D乳 萬古霉素 VRE 酸酶泵出系統(tǒng)增多/強(qiáng) 四環(huán)素/喹諾酮類 GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少 喹諾酮類 GNR、 間隔縮小/biofilm 外膜通透性降低抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變 8%細(xì)菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶 80%細(xì)菌有能量依賴性的主動外排泵抗菌藥物為底物（多重耐藥）細(xì)菌對b-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機(jī)理亞太地區(qū)細(xì)菌耐藥

34、性研討會，新加坡，1995年12月1315日7/11/2022內(nèi)酰胺酶及其對內(nèi)酰胺類的作用有關(guān)酶類 有關(guān)細(xì)菌 所作用的內(nèi)酰胺類 不受作用者質(zhì)粒介導(dǎo)的 多種GNR 多數(shù)青霉素 II /III/IV代頭孢菌素普通內(nèi)酰胺酶 I代頭孢菌素 單環(huán)類 如TEM1,2/SHV1/OXA II代（孟多） 頭霉素 酶抑制劑復(fù)合制劑 碳青霉烯類質(zhì)粒介導(dǎo)ESBLs 肺炎桿菌 同上 頭霉素 如TEM-329和SHV-29 大腸桿菌 II/III代頭孢 酶抑制劑復(fù)合制劑 腸桿菌屬 單環(huán)類 碳青霉烯類 枸櫞酸桿菌屬 沙雷菌屬 沙門菌屬 內(nèi)酰胺酶及其對內(nèi)酰胺類的作用 有關(guān)酶類 有關(guān)細(xì)菌 所作用的內(nèi)酰胺類 不受作用者質(zhì)粒介導(dǎo)

35、的 AmpC型 肺炎桿菌 同上 碳青霉烯類* 內(nèi)酰胺酶 大腸桿菌 頭霉素類 IV代頭孢染色體介導(dǎo)的AmpC型 陰溝桿菌 同上 碳青霉烯類內(nèi)酰胺酶 綠膿桿菌 弗勞地枸櫞酸桿菌 粘質(zhì)沙雷氏菌*為內(nèi)酰胺酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，不易與頭孢拉丁合用 與氨基糖苷類/氟喹諾酮類有相加/協(xié)同作用，但易單用 天然耐藥（嗜麥芽假單孢菌、洋蔥假單孢菌） 被染色體介導(dǎo)的含鋅的碳青霉烯酶所水解 么是ESBL 超廣譜b-內(nèi)酰胺酶(ESBL)是能水解頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢三嗪等第三代頭孢菌素及氨曲南等單環(huán)類抗生素，并介導(dǎo)細(xì)菌對這些抗生素耐藥的b-內(nèi)酰胺酶。什周清德，繆競智，張秀珍，產(chǎn)ESBL肺炎克雷白菌醫(yī)院感染分子流行病學(xué)研究中華醫(yī)

36、院感染學(xué)雜志，2000, 10(1): 107/11/2022ESBLs 特點(diǎn)主要由肺炎克雷伯菌和大腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生 克雷伯菌 大腸桿菌 沙雷菌屬 沙門菌屬 變形桿菌ESBLs 特點(diǎn) 由普通-內(nèi)酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突變而來，對三代頭孢菌素及氨曲南耐藥 質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBL已近百種： 耐藥譜寬，耐藥程度重，傳播范圍廣，幾乎世界各地都有它的身影ESBL監(jiān)測及實(shí)驗(yàn)室報(bào)告倪語星，質(zhì)粒介導(dǎo)的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問題及檢測中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999, 22(5): 316臨床分離到大腸桿菌或克雷伯菌屬細(xì)菌，均應(yīng)檢測是否產(chǎn)ESBL，如確認(rèn)為產(chǎn)ESBL菌株，不管體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)

37、果如何，對所有第三代頭孢菌素和氨曲南均應(yīng)報(bào)告耐藥。7/11/2022與ESBL定植或感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素經(jīng)常或長期住院長期住重癥監(jiān)護(hù)病房在養(yǎng)老院或慢性病護(hù)理院中性粒細(xì)胞減少癥患者應(yīng)用頭孢他啶或其他三代頭孢菌素患者長期或預(yù)防性使用抗生素歷史ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase 臨床研究已經(jīng)證明：病人感染了ESBL組的死亡率（40%），明顯高于無ESBL組(18%）。兩組差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有明顯差異（P=0.06) 當(dāng)懷疑產(chǎn)ESBL時，不管體外敏感與否，應(yīng)避免使用除頭霉菌素，碳青霉烯類，b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑以外的其他頭孢菌素。第

38、四代頭孢菌素仍未能解決ESBL的問題，原則上，用它們治療產(chǎn)ESBL菌株是不安全的。ESBL治療原則(1)陳民均，王輝，迎接b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn)中華內(nèi)科雜志，1999, 38(8): 5117/11/2022 ESBL治療原則(2)倪語星，質(zhì)粒介導(dǎo)的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問題及檢測中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999, 22(5): 316針對ESBL特性及耐藥特點(diǎn)，推薦使用：碳青酶烯類抗生素(亞胺培南/西司他丁)b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑(舒普深，哌拉西林/他唑巴坦)7/11/2022對產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的治療對策1.應(yīng)用具有內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素2.亞安培南、美羅培南為最佳選擇。3.第四代頭孢菌素

39、（根據(jù)藥物敏感試驗(yàn))?4.CMZ、頭孢西叮可以使用(藥敏實(shí)驗(yàn)敏感)5 AMK可以試用(藥敏實(shí)驗(yàn)敏感)6.試用環(huán)丙沙星(藥敏實(shí)驗(yàn)敏感) 什么是AmpC酶？AmpC酶革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)，由AmpC基因編碼產(chǎn)生的頭孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定去阻遏作用，ampC基因可自由表達(dá)，將持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶類型誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)基因阻遏子細(xì)菌DNA產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶基因被去抑制-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)誘導(dǎo)型：b-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶基因被抑制敏感菌株暫時失活的基因阻遏子染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)ampD基因發(fā)生突變細(xì)菌DNA產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶基因被

40、穩(wěn)定地去抑制持續(xù)高產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶突變結(jié)構(gòu)型:染色體頭孢菌素酶特點(diǎn)質(zhì)粒型： 90年代后發(fā)現(xiàn)：有質(zhì)粒介導(dǎo)的與其同源的頭孢菌素酶。他們通過不同的基因轉(zhuǎn)移方式，轉(zhuǎn)至大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌等的質(zhì)粒上，編碼產(chǎn)生AmpC酶，形成質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌腸桿菌屬(陰溝腸桿菌)(產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的耐藥表型青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(

41、馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素敏感AmpC 治療原則對嚴(yán)重感染,首選碳青酶烯類也可以應(yīng)用四代頭孢菌素對一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖苷類(阿米卡星、 慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星） 及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素3種病原菌對青霉素耐藥率變化Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 1997, 27: 21-289284克拉霉素（4-8）口服二、三代有高效MRSA epidemiology -ChinaPrevalence of MRSA %2524株MRSA對5種可選用抗生素耐藥率（去甲）萬古霉素（Vancom

42、ycin） 替考拉寧（Teicoplanin） 利奈唑烷（Linezolid） 鏈陽霉素（Streptogramins） 達(dá)托霉素（Daptomycin） 其他：氨基糖苷類、米諾環(huán)素、夫西地酸、 喹諾酮類等耐甲氧西林葡萄球菌感染治療藥物合理選用抗菌藥根據(jù)藥效學(xué)選用按藥代動力學(xué)特性選用按患者具體情況選用藥代動力學(xué)吸收：口服， 肌注 血循環(huán)(靜脈) 1-2h 0.5-1h 血清蛋白結(jié)合 游離狀態(tài) 組織分布：肺、肝、腎、骨、前列腺、漿膜腔、腦排泄：原形、代謝物形式組織濃度骨 克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星前列腺氟喹諾酮、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)丙酯、林可霉素、利福霉素、頭孢哌酮、頭孢曲松；慶大霉素等、氨芐青霉素、哌拉西林漿膜腔大多藥物可入，除包