混懸劑與乳劑定義和性質(zhì)

1、7/12/20221混懸劑與乳劑定義和性質(zhì)7/12/2022此處添加公司信息2混懸劑（suspensions）：難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相的液體制劑。一、概 述第一節(jié) 混懸劑藥物微粒在0.510m之間，也有更小或更大者。所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水?；鞈覄儆跓崃W不穩(wěn)定的粗分散體系。液體混懸劑和干混懸劑。7/12/2022此處添加公司信息3 按混懸劑的要求 將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑。7/12/2022此處添加公司信息4 難溶性藥物需制成液體制劑。 便于服用。 固體微粒存在，提高藥物穩(wěn)定性。 粗分散體系，掩蓋藥物不良氣味。 溶出速率慢，

2、緩釋長效作用。1、作用特點注意劑量不準-毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用劑量超過溶解度或混合易析出的藥物7/12/2022此處添加公司信息5化學性質(zhì)穩(wěn)定。微粒大小適宜。混懸物沉降速度慢， 不結(jié)塊，易再分散。粘度適當。 2、質(zhì)量要求爐甘石洗劑 7/12/2022此處添加公司信息6表面自由能高熱力學不穩(wěn)定體系重力作用動力學不穩(wěn)定體系7/12/2022此處添加公司信息7二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）混懸劑的物理不穩(wěn)定現(xiàn)象 1、微粒的沉降Stocks公式V：沉降速度；r ：微粒半徑；1、2為微粒和介質(zhì)的密度；g ：重力加速度；：分散介質(zhì)粘度。增加混懸劑動力穩(wěn)定性的主要方法:盡量減小微粒半徑；增加分

3、散介質(zhì)的粘度；減小固體微粒與分散介質(zhì)的密度差。7/12/2022此處添加公司信息8電位2、絮凝與反絮凝7/12/2022此處添加公司信息92、絮凝與反絮凝絮凝最佳間距和狀態(tài)吸引位能稍大于斥力位能7/12/2022此處添加公司信息102、絮凝與反絮凝絮凝混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過程.反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程。 混懸微粒絮凝特點：沉降速度快沉降體積大振搖后能迅速恢復均勻混懸狀態(tài)20-25 mV 常用絮凝劑：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、氰化物絮凝劑與反絮凝劑均為不同價數(shù)的電解質(zhì)7/12/2022此處添加公司信息113微粒增大與晶型轉(zhuǎn)化Ostwa

4、ld-Freundlich equation小微粒大微粒放置過程中微粒沉降速度親水性高分子化合物（甲基纖維素、聚維酮、阿拉伯膠、吐溫80），降低表面自由能，延緩晶型轉(zhuǎn)化。微粒大小均勻7/12/2022此處添加公司信息12（二）混懸劑的穩(wěn)定劑1、穩(wěn)定劑助懸劑潤濕劑絮凝劑和反絮凝劑 低分子助懸劑：甘油、糖漿、山梨醇高分子助懸劑：阿拉伯膠、淀粉硅酸鹽：硅皂土、硅酸鎂鋁觸變膠：硬脂酸鋁表面活性劑：吐溫類、泊洛沙姆溶劑：乙醇、甘油電解質(zhì)：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽離子型表面活性劑高分子聚合物7/12/2022此處添加公司信息13（二）其他方法藥物的影響溫度制成干混懸劑 微粒大?。翰荒芴?，沉降后太緊密濃度：不宜

5、過高微粒形狀：球形或圓柱形為佳溫度，黏度溫度影響溶解度和晶型提高穩(wěn)定性7/12/2022此處添加公司信息14三、混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆颍詼p小微粒的沉降速度。方法：分 散 法凝 聚 法7/12/2022此處添加公司信息15（一）分散法 1.工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2. 操作要點：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機、膠體磨7/12/2022此處添加公司信息16例如：復方硫洗劑的制備處方 沉降硫 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 甲基纖維素鈉 5g 甘油 100ml 純

6、化水 加至1000ml分析1）硫磺為強疏水性藥物，加甘油作潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；2）甲基纖維素鈉作助懸劑，增加混懸液的動力學穩(wěn)定性；3）樟腦醑為10樟腦乙醇液，加入時應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。主藥主藥主藥助懸劑潤濕劑分散介質(zhì)7/12/2022此處添加公司信息17200ml 甲基纖維素鈉膠漿沉降硫甘油200ml 硫酸鋅溶液【制法】制法 取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。 樟腦醑7/12/2

7、022此處添加公司信息18（二）凝聚法1物理凝聚法 將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。2化學凝聚法 用化學反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。 7/12/2022此處添加公司信息19四、混懸劑質(zhì)量評價1微粒大小的測定2沉降體積比3絮凝度的測定 4沉降物再分散性試驗 5電位的測定6. 流變學測定 顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法旋轉(zhuǎn)粘度計F和值大混懸劑穩(wěn)定0.97/12/2022此處添加公司信息20第二節(jié) 乳 劑乳劑指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)(分散相）分散在另一種液體中（連續(xù)相）形成的非均

8、勻分散的液體制劑。 分散一種液體另一種液體乳劑非均相水相油相乳化劑7/12/2022此處添加公司信息21一、分 類 根據(jù)內(nèi)、外相不同 水包油型（O/W） 油包水型（W/O） 復合型乳劑（W/OW,O/W/O） 根據(jù)乳滴大小不同普通乳（ emulsions）：1-100 m 亞微乳（submicron emulsions）：0.1-1 m 納米乳、微乳（microemulsions）： m 7/12/2022此處添加公司信息22乳劑類型鑒別區(qū)別項目o/w型乳劑w/o型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色皮膚上的感覺無油膩感有油膩感稀釋性可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油

9、溶性染料內(nèi)相染色外相染色7/12/2022此處添加公司信息23 分散度大，吸收迅速，生物利用度高。 油溶性藥物劑量準確，使用方便。 掩蓋藥物不良氣味。 改善皮膚滲透性，減少刺激。 靜脈注射乳劑具有一定的靶向作用。作用特點7/12/2022此處添加公司信息24二、乳劑形成機制1界面張力學說乳化包括分散、穩(wěn)定兩個過程指液體分散相形成液滴均勻分散于分散介質(zhì)中實質(zhì)：借助乳化機械所作的功，使液體被切分成小液滴。此時，表面積和界面自由能均明顯。乳滴愈細需要的能量愈多，乳化劑使表面活性能降低。7/12/2022此處添加公司信息25單分子乳化膜：表面活性劑類（強）多分子乳化膜：天然乳化劑類固體微粒乳化膜 ：固

10、體粉末類2.界面吸附膜學說 膜水 油 水 油 水 油HLB值大 HLB值小7/12/2022此處添加公司信息26三、乳化劑表面活性劑類天然乳化劑固體粉末類輔助乳化劑7/12/2022此處添加公司信息27非離子型表面活性劑聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。HLB值816者為O/W型乳化劑HLB值38者為W/O型乳化劑1.表面活性劑類 離子型乳化能力強，形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。 如：LDL, 硬脂酸鹽，十六烷基硫酸化蓖麻油7/12/2022此處添加公司信息282.天然乳化劑 高分子化合物，具有較強親水性，形成多分子乳化膜，能形成O/W型乳

11、劑。宜新鮮配制或加入適宜防腐劑 性 質(zhì)常用的天然乳化劑阿拉伯膠 西黃蓍膠 明膠 杏樹膠 磷脂7/12/2022此處添加公司信息293.固體微粒類 不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。 O/W型乳化劑： 氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土 W/O型乳化劑： 氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂 7/12/2022此處添加公司信息304. 輔助乳化劑 乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度增加油相黏度甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂

12、酸、硬脂醇7/12/2022此處添加公司信息31(二）乳化劑的選用原則根據(jù)乳劑的類型選擇HBL根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇毒性、刺激性混合乳化劑的選擇改變HBL3-6 W/O8-18 O/W？如何改變？7/12/2022此處添加公司信息32計算題用40%司盤60（HLB=4.7）和 60%吐溫60（HLB=14.9）組成的混合乳化劑HLB值是多少?解：HLBAB 7/12/2022此處添加公司信息33親水親油性大小四、決定乳劑類型的因素乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度乳化劑的用量：5-100g/L相體積分數(shù)分散相/總體積相體積分數(shù)在10-50之間W/O型乳劑相體積分數(shù)小于40%7/12/2

13、022此處添加公司信息34四、乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗7/12/2022此處添加公司信息351、分層 乳析放置出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）。輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)。（界面膜、乳滴大小沒有變）可逆過程容易引起絮凝和破壞。分層特點7/12/2022此處添加公司信息362、絮凝乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象乳劑合并的前奏。絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑。 輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點7/12/2022此處添加公司信息373、轉(zhuǎn)相W/OO /W轉(zhuǎn)相的原因乳化劑的性質(zhì)

14、：O/W型乳劑中加入氯化鈣 W/O型；相體積分數(shù)的變化： W/O型乳劑50%-60%時易轉(zhuǎn)相； O/W型乳劑90%時易轉(zhuǎn)相。7/12/2022此處添加公司信息384、合并和破壞乳劑的破裂（breaking or creaking）乳滴的合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。不可逆過程！合并(coalescence)乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。7/12/2022此處添加公司信息395、酸敗抗氧劑防腐劑光、熱、空氣微生物變質(zhì)乳劑有效措施油相：卵磷脂、維生素E水相：亞硫酸氫鈉7/12/2022此處添加公司信息40五、乳劑的制備1膠溶法(干膠法、濕膠法）工藝流程：乳化劑油混合水初乳水乳劑

15、乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）干膠法（油中乳化劑法）（一）乳劑的制備方法7/12/2022此處添加公司信息412兩相交替加入法乳劑乳化劑水攪拌或振搖油攪拌或振搖乳化劑用量比較大時7/12/2022此處添加公司信息423新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺 此法多用于乳膏劑的制備新生皂（鈉皂、有機胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）7/12/2022此處添加公司信息434機械法乳 劑油相水相乳化劑乳勻機借助機械提供的強大能量制成乳劑，不考慮混合順序。7/12/2022此處添加公司信息445納米乳（10-100nm）微乳劑油相水相乳化劑薄

16、荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化劑甘油、多元醇7/12/2022此處添加公司信息45基本型O/WW/O復合型W/O/W O/W/O 內(nèi)相外相內(nèi)相外相6復乳兩步乳化法7/12/2022此處添加公司信息461、乳缽2、膠體磨3、超聲波乳化器4、高壓乳勻機5、納米機6、微射流儀（二）乳化機械7/12/2022此處添加公司信息47例如：魚肝油乳處方 魚肝油 368ml 吐溫80 西黃蓍膠 9g 甘油 19g 苯甲酸 糖精 杏仁油香精 香蕉油香精 純化水 共制 1000ml主藥乳化劑輔助乳化劑穩(wěn)定劑防腐劑 甜味劑芳香矯味劑芳香矯味劑7/12/2022此處添加公司信息48(三）影響乳劑制備

17、的因素乳化劑的用量：5100g/L乳化溫度：6070乳化時間：不宜過長，預(yù)試驗考察 非離子型乳化劑不超過曇點7/12/2022此處添加公司信息49六、乳劑的質(zhì)量評定粒徑和粒度分布的測定分層現(xiàn)象的觀察乳滴合并速度的測定穩(wěn)定常數(shù)的測定黏度的測定顯微鏡加速離心7/12/2022此處添加公司信息5050第三節(jié) 流變學簡介一、基本概念流變學(Rheology):系指研究物體在外力作用下發(fā)生變形和流動的科學。切變應(yīng)力：單位面積上的剪切力F，用S表示。切變速度：dv/dy。黏度：內(nèi)摩擦阻力。Vy7/12/2022此處添加公司信息51牛頓流體：純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的剪切應(yīng)力（S）與剪切速度（D）

18、成正比。 式中，粘度或粘度系數(shù)，是表示流體粘性的物理常數(shù)。單位為泊，1P= 0.1NS m-2。 二、流變性質(zhì)（一）牛頓流體粘度與剪切速度無關(guān) （甘油、水）7/12/2022此處添加公司信息52塑性粘度（plastic viscosity）； S0屈伏值、致流值或降伏值。 塑性流動（一）非牛頓流體單糖漿、濃度高的乳劑產(chǎn)生原因范德華力或氫鍵7/12/2022此處添加公司信息53隨著S值的增大粘度下降的流動現(xiàn)象。a 表觀粘度（apparent viscosity）假塑性流動 親水性高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體粒子不對稱定向排列7/12/2022此處添加公司信息54脹性流動曲線曲線經(jīng)過原點，且隨著切變應(yīng)力的增大其粘性也隨之增大，表現(xiàn)為向上突起的曲線。脹性液體的流動公式：D= Sn /a n1，為脹性流體；當n接近1時，流動接近牛頓流動。 脹性流動 含有大量固體微粒的高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑容易導致生產(chǎn)過程超負