PDA培訓（37頁)ppt課件

1、濕熱滅菌程序的驗證萊山注射劑車間 劉嘉Wet And Heat Sterilization Process Validation目錄滅菌科學Sterilization of science01滅菌程序的開發(fā)The development of sterilization procedures02滅菌程序的性能確認The performance of the sterilization process validation03日常工藝控制Daily process control04滅菌科學Sterilization of science01術語每個公司對于術語的運用不盡一樣，有一些術語未來能夠

2、會發(fā)生變化。然而，在一個公司內(nèi)，驗證方案中所采用的術語必需明晰、明確，易于了解。監(jiān)管部門的指南能夠會采用另一些定義，應思索這種情況。213465空氣檢測器：安裝于飽和蒸汽滅菌器上用以檢測滅菌腔室中空氣的安裝空氣去除實驗：用于評價滅菌器空載條件下空氣去除和蒸汽穿透的一種實驗，此類滅菌器用于多孔/鞏固物品類裝載的滅菌空氣增壓滅菌程序：指在大于飽和蒸汽壓的控制壓力下運轉(zhuǎn)的濕熱滅菌程序，通常用緊縮空氣使滅菌腔室到達所需的壓力生物指示劑挑戰(zhàn)系統(tǒng)：一個含有純的特定的菌株的活的微生物測試系統(tǒng)，此系統(tǒng)對某一滅菌程序具有規(guī)定的耐受性框選法：將待實驗的產(chǎn)品和或裝載按其特性在上和或下限進展確認及驗證的科學方法生物指

3、示劑確認：采用生物指示劑來證明整個裝載被滅菌品一直能到達所規(guī)定生物殺滅時間Fbio值的實驗。它是性能確認的組成部分術語879101211儀器的校準：采用與相關規(guī)范或者源于國內(nèi)或國際的規(guī)范進展比較，以證明一項儀器或設備所得結果符合規(guī)定限制規(guī)范的活動滅菌器腔室的冷點：在滅菌程序中，裝載區(qū)域中被滅菌品F0值最低和/或熱分布實驗中溫度最低的位置滅菌器腔室：滅菌器用以放置被滅菌物品的主要組成部分，滅菌器腔室是一個有額定壓力的容器滅菌腔室的升溫時間：從蒸汽進入滅菌器腔室開場至加熱介質(zhì)到達設定滅菌溫度的時間化學指示劑：系指根據(jù)受熱導致物理或化學變化的原理，顯示一個或多個預定變量的實驗系統(tǒng)。腔室檢漏實驗：為評

4、價真空條件下滅菌器腔室中能否有空氣滲入而進展的實驗術語141315161817多變量化學指示劑：能定量地反映滅菌程序中多個變量尤其是時間、溫度和某些情況下的濕度累計變化的系統(tǒng)容器的冷點：指滅菌程序中，密封液體容器中F0最低的位置冷卻階段：指滅菌程序中滅菌完成之后的階段。通常須定義冷卻階段的參數(shù)，以符合有些用戶對被滅菌品冷卻和枯燥的技術要求蒸汽干度：一個蒸汽樣品中，實踐潛熱與飽和蒸汽實際潛熱之比Dr值Dr-Value耐熱參數(shù)：在規(guī)定的滅菌條件下，使所用生物指示劑的數(shù)量下降一個對數(shù)單位，或殺滅90%所需的時間。在濕熱滅菌中，D值總需注明參照溫度，即以Dr表示干度值：近似蒸汽干度且無單位的測試值術語

5、201921222423平衡時間：指滅菌器的參照測試點通常是排水口到達最低滅菌溫度開場，到裝載中一切點均到達滅菌溫度之間的時間間隔。它表達了滅菌器去除裝載中空氣并對其加熱的才干。通常要求將熱穿透探頭放置在多孔/鞏固裝載中采恩那個對此進展評價陰性分數(shù)法：陰性分數(shù)法是指根據(jù)生物指示劑的初始菌數(shù)N0以及有效暴熱時間建立二點存活曲線獲得的數(shù)據(jù)并依此確定 DT 值的方法。 有效暴熱時間是指試樣滅菌的時間范圍， 在此范圍內(nèi)被滅菌的一組試樣， 應得到兩個相反的結果， 即一些樣品為陽性，另一些樣品那么為陰性滅菌保溫階段：系指滅菌程序中，為獲得設定殺滅效果，堅持設定滅菌溫度的繼續(xù)時間保溫時間或保溫階段重力置換程

6、序：以冷空氣比進入腔室的蒸汽重而沉降在腔室底部的原理而運轉(zhuǎn)的滅菌程序。當蒸汽進入腔室時，將冷空氣及冷凝水經(jīng)過疏水器從底部排出熱穿透：為評價滅菌器腔室內(nèi)傳送給被滅菌品能量而進展的溫度測試。熱穿透測試時，探頭應放置在被滅菌品上或被滅菌品中 半周期滅菌程序確實認：用滅菌時間的50%來證明滅菌程序效率確實認方法。 將半周期滅菌程序到達的物理和生物殺滅時間乘以2，即可獲得整個滅菌程序的殺滅時間 滅菌方式實驗闡明，在恒定的熱力滅菌條件下，同一種微生物的死亡遵照一級動力學規(guī)那么也叫存活曲線。微生物死亡速率是微生物的耐熱參數(shù)D和殺滅時間的函數(shù)，它與滅菌程序中微生物的數(shù)量無關。存活曲線可以用下面的半對數(shù)一級動力

7、方式來表示：Lg NF=-F(T,z)/DTLg N0 NF 滅菌F分鐘后微生物存活的數(shù)量F(T,z) 滅菌程序在確定的溫度系數(shù)z下的T等效滅菌時間DT微生物以分鐘為單位的T耐熱參數(shù)。說明：該特定溫度必須與F值計算中所采用的溫度相一致N0 初始微生物的數(shù)量DT 是存活曲線斜率的負倒數(shù)滅菌方式溫度系數(shù)Z值與D值類似，Z值是此直線斜率的負倒數(shù)1過度殺滅法，嗜熱脂肪芽孢桿菌產(chǎn)品特性設計，生梭芽孢桿菌生物指示劑2化學監(jiān)測器定性，證明產(chǎn)品已滅過菌不能替代生物指示劑和溫度、壓力、時間的物理測試滅菌指示劑蒸汽質(zhì)量蒸汽的質(zhì)量對飽和蒸汽滅菌中滅菌率L影響的大小，取決于蒸汽質(zhì)量偏離理想蒸汽形狀的程度以及裝載中被滅

8、菌品的類型。飽和蒸汽滅菌的半對數(shù)方式有一個假設，即飽和蒸汽中沒有不凝性氣體以及過熱景象。純蒸汽：多孔/鞏固物品滅菌器供汽確認，應按公司內(nèi)部確實認方針或適用的法規(guī)要求，對滅菌器供汽的質(zhì)量特性定期、反復地進展測試及評價。滅菌程序的開發(fā)Development of Sterilization Procedures02濕熱滅菌程序決策樹確定滅菌程序的設計方法滅菌程序設計中殘存曲線的運用理想滅菌終點：非無菌單元概率PNSU=半對數(shù)殘存曲線等式： =-/+logF值重排：= log-不同設計方法，和取值不同。過度滅菌法過度殺滅法的目的是確保到達一定程度的無菌保證程度， 而不論被滅菌品初始菌的數(shù)量及其耐熱性

9、如何。假設初始菌的數(shù)量及耐熱值如下：N0=106D121 =1 分鐘z=10為了到達必要的非無菌單元的概率 PNSU,NF=10-6利用上面的這些數(shù)值，可以計算出到達設計要求的 FPHY 和 FBIO 如下：F0= D121 LgN0 LgNF F0=1.0 分鐘Lg10610-6=12 分鐘這樣，利用半對數(shù)方式以及上面假設的數(shù)據(jù)，一個用過度殺滅法設計的滅菌程序可以定義為“一個被滅菌品獲得 FPHY 和 FBIO 至少為 12 分鐘的滅菌程序。由于該方法曾經(jīng)對生物負荷及耐熱性作了最壞的假設，因此從技術角度看， 對被滅菌品進展常規(guī)的初始菌監(jiān)控就沒有多大必要了。按產(chǎn)品特性設計法示例 1a) 產(chǎn)品初

10、始菌測試耐熱菌 N0101/單元D121 0.25 分鐘b) 滅菌程序設計中使用的數(shù)值N0=102 個微生物NF=10-6 (PNSU)D121 =0.4 分鐘c) 計算殘存概率 PNSU 達到小于 10-6 的標準滅菌時間F121 =(LgN0LgNF)DT(Lg102Lg106) 0.4 分鐘=3.2 分鐘在這個例子中，滿足產(chǎn)品微生物存活概率 PNSU 要求 F0 的最小值為 3.2，因為耐熱性的設定值（DT =0.4 分鐘）僅比產(chǎn)品中檢出的微生物的耐熱性稍高，因此，應進行初始菌的監(jiān)控，以保證在生產(chǎn)期間不出現(xiàn)生物負荷或耐熱性超過設定值的問題。按產(chǎn)品特性設計法研討產(chǎn)品的生物負荷和耐熱性值的選

11、擇應將生物負荷實驗中檢出的最耐熱菌的平安余地思索在內(nèi)示例 2a) 產(chǎn)品初始菌測試耐熱性菌 N0101/單元D121 0.25 分鐘b) 滅菌程序設計中采用的數(shù)值N0=102 個微生物NF=10-6 (PNSU)D121 =1.0 分鐘c) 計算殘存概率 PNSU 達到小于 10-6 的標準滅菌時間F121 =(LgN0LgNF)DT(Lg102Lg10-6) 1.0 分鐘=8.0 分鐘在這個例子中，滿足產(chǎn)品微生物殘存概率 PNSU 要求的最低 F0 為 8.0。因為所選定的耐熱性的設定值（D121 ）是較保守（安全性余地大）的，因此，日常生產(chǎn)生物負荷及耐熱性測試可大為減少，但仍需定期進行監(jiān)控。

12、多孔/鞏固裝載直接接觸飽和蒸汽來實現(xiàn)滅菌目的的物品過濾器、膠塞和其他封鎖用聚合資料、管道和軟管、任務服、清潔設備、設備易損件 注：過濾器應按供貨廠商的建議滅菌。 不論裝載物的內(nèi)容是什么， 通常不采用對每類物品建立特定滅菌程序的做法，而是建立規(guī)范化的可以獲得最低無菌保證的滅菌程序。 液體裝載直接接觸飽和蒸汽來實現(xiàn)滅菌目的的物品過濾器、膠塞和其他封鎖用聚合資料、管道和軟管、任務服、清潔設備、設備易損件 注：過濾器應按供貨廠商的建議滅菌。 不論裝載物的內(nèi)容是什么，通常不采用對每類物品建立特定滅菌程序的做法，而是建立規(guī)范化的可以獲得最低無菌保證的滅菌程序。 裝載類型多孔/鞏固裝載直接接觸飽和蒸汽過濾器

13、、膠塞和其他封鎖用聚合資料、管道和軟管、任務服、清潔設備、設備易損件注 ：過濾器應按供貨廠商的建議滅菌不論裝載物的內(nèi)容是什么，通常不采用對每類物品建立特定滅菌程序的做法，而是建立規(guī)范化的可以獲得最低無菌保證的滅菌程序。裝載類型液體裝載最終容器如小瓶、袋、瓶子、針筒或安瓿的藥液溶液、懸浮液和/或乳劑、實驗后或消費后需處置的含有潛在致病微生物的廢液通常采用按產(chǎn)品特性設計法，假設產(chǎn)品不是水溶液如一些油類產(chǎn)品，應特別留意，以確保濕熱滅菌法對產(chǎn)品的適用性。滅菌程序1飽和蒸汽滅菌程序多孔/鞏固物品 A 預真空程序 三次脈沖抽真空-充蒸汽為了使裝載處于正常形狀，能夠另需正壓脈沖，提高去除空氣的效率，縮短平衡

14、時間。在制定滅菌程序時，要準確地確定脈沖的次數(shù)和類型。 B 重力置換程序 腔室中的冷空氣比進入的蒸汽重，將下沉到腔室的底部。排除空氣的效 率低，對排氣比較困難的產(chǎn)品不適用。滅菌程序 2空氣加壓程序液體產(chǎn)品 通常采用無油緊縮空氣?？諝赓|(zhì)量取決于它的用途。某些場所下，在供氣管路中有必要安裝除菌過濾器。 A 蒸汽-空氣混合物SAM程序蒸汽中參與空氣，產(chǎn)生一個高于一定溫度下飽和蒸汽壓的壓力；熱傳送速率低；采用風扇使蒸汽和空氣不斷循環(huán) B 過熱水滅菌程序 滅菌已灌封容器滅菌程序的開發(fā)，確定滅菌程序物理參數(shù) 多孔/鞏固裝載滅菌程序的開發(fā)排除滅菌器腔室和產(chǎn)品中的空氣提供飽和枯燥蒸汽為了減少日常確認和再確認的

15、費用，比較適用的做法是采用已開發(fā)的滅菌程序，分析現(xiàn)有程序能否足以保證新的產(chǎn)品可以到達所要求的微生物殘存概率且不影響產(chǎn)質(zhì)量量滅菌程序的開發(fā)，確定滅菌程序物理參數(shù) 滅菌程序的開發(fā)，確定滅菌程序物理參數(shù) 1裝載的最難加熱點繪制熱分布測試圖，確定最難加熱的部位產(chǎn)品的溫度測試取最難加熱的產(chǎn)品，將溫度探頭放置在最難加熱的位置2裝載的預備無菌制造工藝中所用的產(chǎn)品必需加以包裝或包扎，堅持運用之前無菌形狀?？纱┩刚羝陌b資料需兼顧二方面的要求：一是足以去除空氣和冷凝水；二是維護產(chǎn)品免遭微生物污染。滅菌程序的開發(fā)，確定滅菌程序物理參數(shù) 3裝載方式在運轉(zhuǎn)確認后及性能確認開場前，要確認裝載的類型和方式并有相應記錄。

16、4確定運轉(zhuǎn)參數(shù)全過程，升溫階段，滅菌階段，冷卻階段5平衡時間表示去除空氣和升溫并使裝載到達適當滅菌條件的才干 滅菌程序的性能確認The research results and Application03物理確認熱分布 整個裝載區(qū)加熱介質(zhì)分布均勻熱穿透 采用熱穿透數(shù)據(jù)來計算物理殺滅時間FPHY生物指示劑確認生物指示劑挑戰(zhàn)系統(tǒng) 獲取BI的有關數(shù)據(jù)，計算生物殺滅時間FBIO。BI的運用和放置放置在物品加熱最慢的部位最難滅菌的部位。例如，筒式過濾器的褶皺中，長軟管的中部那里能夠夾帶空氣，在蒸汽難以穿透的橡膠塞上。合格規(guī)范典型的物理確認的合格規(guī)范例如如下：滅菌階段的最低和最高壓力飽和蒸汽溫度和壓力之間

17、的關系滅菌階段腔室的最低和最高溫度熱穿透溫度探頭之間的最大溫差或F0的變化范圍熱分布實驗中溫度探頭間的最大溫差最少正常運轉(zhuǎn)的探頭數(shù)典型的生物確認合格規(guī)范例如如下：微生物挑戰(zhàn)實驗中，孢子的對數(shù)下降值符合預期規(guī)范規(guī)定的陽性和陰性對照符合設定要求分組法單端分組法要求鑒別出最差情況雙端分組法要求對被滅菌品的構造和配置加以確認1典型產(chǎn)品法生物指示劑確認，耐熱性最大的產(chǎn)品作為典型。物理確認，粘度最大的產(chǎn)品作為典型。2典型容器規(guī)格/裝量法假設采取同一個滅菌參數(shù)，那么可將設計類似、不同規(guī)格和裝量的液體分為一組。采用該方法時，用最大裝量的最大容器和最小裝量的最小容器作為代表來確認中等規(guī)格及中等容器的產(chǎn)品。3典型物品法用最難滅菌的物品來代表較易滅菌的物品。例如用最長管子來確認較短的管子。4典型裝載法多孔/鞏固裝載進展分組確認，要求對物品作最長加熱時間和/或最小和最大裝載條件下空氣去除確實認實驗。就最小裝量而言，在確認時，能夠只需求做腔室的最大加熱和/或空氣去除的挑戰(zhàn)性實驗。如裝載規(guī)格/大小變化時，應確定最小及最大裝載。日常工藝控制The summary and acknowledgment04對日常運轉(zhuǎn)的關鍵和重要參數(shù)進展評價，確保它們在確認的范圍之內(nèi)。一切關鍵參數(shù)必需合格，才干放行產(chǎn)品。常規(guī)