藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥典.pptx

1、第一章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥典藥物分析如何才能夠： 為藥品的安全、有效、質(zhì)量可控，保駕護(hù)航？子曰： “工欲善其事, 必先利其器”藥物分析(Pharmaceutical Analysis)是：研究藥物的質(zhì)量規(guī)律，對藥物進(jìn)行檢驗(yàn)與控制的科學(xué)。質(zhì)量第一：確保藥品質(zhì)量合格。第一節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第二節(jié) 中國藥典第三節(jié) 常見的國外藥典第四節(jié) 藥典的國際協(xié)調(diào)藥品標(biāo)準(zhǔn)俗稱藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)：系根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所制定的，用以檢測藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：是國家對藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。是藥品生產(chǎn)

2、、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。藥品質(zhì)量研究的目的：制定藥品標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對藥品質(zhì)量的控制及監(jiān)督管理，保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定均一、達(dá)到用藥要求，保障用藥的安全、有效和合理。 藥品質(zhì)量的：終點(diǎn)控制(Terminal Control=按標(biāo)準(zhǔn)分析檢驗(yàn))與生產(chǎn) 過程控制（Process Control）相結(jié)合， 實(shí)現(xiàn)：產(chǎn)品質(zhì)量的全面保障。 藥品必須：經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)許可后方能進(jìn)行。“GMP證書”藥品必須：按照一定標(biāo)準(zhǔn)或者規(guī)范，并按照批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料等必須符合藥用要求。 生產(chǎn)質(zhì)量保障規(guī)范生產(chǎn)，保證品質(zhì)如何保障臨床使用的安全、有效與合理？需對：藥物的結(jié)構(gòu)、理化

3、性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及其內(nèi)在的穩(wěn)定性特性進(jìn)行系統(tǒng)的研究和分析；需對：影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過程、貯藏運(yùn)輸條件等進(jìn)行全面的研究和考察；需要：充分了解藥物的生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動力學(xué))，從而：制定出有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的合理指標(biāo)與限度。 (一) 原料藥的結(jié)構(gòu)確證(二) 命名原則(三) 藥物的性狀(四) 藥物的鑒別(五) 藥物的檢查(六) 藥物的含量(效價(jià))測定(七) 貯藏條件(一) 原料藥的結(jié)構(gòu)確證1樣品要求 采用精制品，純度應(yīng)大于99.0%、雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。 2. 結(jié)構(gòu)確證方案 一般項(xiàng)目：有機(jī)光譜分析法，結(jié)構(gòu)特征；手性藥物：立體選擇性方法，確證絕對構(gòu)型；晶型測定：粉末X-衍

4、射、IR、熔點(diǎn)、熱分析、偏光顯微鏡法等，反映晶型特征。結(jié)晶溶劑：熱分析、干燥失重、水分或單晶X-衍射。 (二) 命名原則1命名的主要原則(1)、藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短；詞干 已確定的譯名應(yīng)盡量采用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性。e.g. 環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin, 喹諾酮 ) (2) 沒有INN名稱的藥物，可根據(jù)INN命名原則進(jìn)行英文名命名。 e.g.安妥沙星(Antofloxacin, 喹諾酮 )(3) 避免可能引起藥理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)或治療學(xué)暗示的藥品名稱，并不得用代號命名。 e.g.對乙酰氨基酚(Paracetamol) 撲熱息痛2化學(xué)原料藥的命名細(xì)則 中文通用名稱盡

5、量與INN英文名稱相對應(yīng)?？刹扇∫糇g、意譯或音意合譯，一般以音譯為主；等e.g. 阿司匹林(Asprin).3化學(xué)藥物制劑的命名細(xì)則 原料藥名稱列前，劑型名稱列后；說明用途或特點(diǎn)等的形容詞，列于藥品名稱之前 ；等e.g. 阿司匹林腸溶片(Asprin Enteric-coated Tablets)，注射用頭孢拉定(Cefazolin Sodium for Injection).(三) 藥物的性狀性狀：既是藥物內(nèi)在特性的體現(xiàn)，又是藥物質(zhì)量的重要表征。性狀研究： 應(yīng)考察和記載藥品的外觀、臭、味、溶解度、物理常數(shù)以及內(nèi)在的穩(wěn)定性特征等。比旋度：手性藥物的重要特性。應(yīng)用：既可真?zhèn)舞b別、純度檢查，又可含

6、量測定。硫酸奎寧(8S,9R)硫酸奎尼丁(8R,9S)左旋體 抗瘧藥D(0.1mol/L HCl，2.0%)237至244右旋體 抗心律失常藥D(0.1mol/L HCl，2.0%)275至290現(xiàn)用作：免疫調(diào)節(jié)、腫瘤治療 R-(+) 中樞鎮(zhèn)靜S-(-) 有抑制血管生產(chǎn)作用強(qiáng)烈的致畸性沙利度胺(Thalidomide)當(dāng)藥物具有：引濕性、風(fēng)化、遇光變色等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)，應(yīng)：重點(diǎn)考察記述，并：與“貯藏”要求相呼應(yīng)，以保障藥品質(zhì)量合格。 e.g. 鹽酸四環(huán)素 性狀規(guī)定：本品為黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；略有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效。“貯藏”要求：遮光，密封或嚴(yán)封，在干燥處

7、保存。 引濕增重百分率=(吸濕后總重瓶加樣重)/(瓶加樣重吸濕瓶重)100% 潮解： 吸收足量水分形成液體。極具引濕性： 引濕增重不小于15%。有引濕性： 引濕增重小于15%但不小于2%。略有引濕性： 引濕增重小于2%但不小于0.2%。無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2%。 引濕性特征描述與引濕性增重的界定：制劑的性狀：重點(diǎn)考察其外形、顏色和（或）內(nèi)部(內(nèi)容物)特征。 (四) 藥物的鑒別鑒別：根據(jù)藥物的特性，采用專屬可靠的方法，證明已知藥物真?zhèn)蔚脑囼?yàn)。不是：對未知物質(zhì)進(jìn)行的定性鑒定或確證分析試驗(yàn)。用于區(qū)分藥物類別的試驗(yàn)稱為“一般鑒別試驗(yàn)”，能夠證實(shí)具體藥物的試驗(yàn)稱為“專屬鑒別試驗(yàn)”。 (五)

8、 藥物的檢查檢查是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個(gè)方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗(yàn)分析。安全性檢查 藥品的安全性(Safety)系指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不應(yīng)引起與用藥目的無關(guān)和意外的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 安全性指標(biāo)包括：異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、無菌、微生物、過敏性等。 有效性檢查：藥品內(nèi)在有效性(Efficacy)是指在規(guī)定的適應(yīng)證、用法和用量的條件下，能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能的要求。內(nèi)在的有效性：均是以動物試驗(yàn)為基礎(chǔ)，并最終以臨床療效來評價(jià)。 與之不同藥品質(zhì)量控制的有效性：藥品標(biāo)準(zhǔn) 必須有效地滿足藥品質(zhì)量檢定的專屬靈敏、準(zhǔn)確可靠的

9、要求，所設(shè)置的項(xiàng)目和指標(biāo)限度 必須達(dá)到對藥品的特定臨床使用目標(biāo)的有效控制。 制劑的有效性檢查 更為重要 如：崩解時(shí)限、融變時(shí)限、溶出度、釋放度、含量均勻度、最低裝量、片劑脆碎度、吸入劑的霧滴(粒)分布、貼劑黏附力， 等檢查或測定。 藥品的均一性 (Uniformity)是指藥物及其制劑按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所生產(chǎn)的每一批次的產(chǎn)品，都符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，滿足用藥的安全性和有效性要求。 原料藥物的均一性主要體現(xiàn)為：產(chǎn)品的純雜組成不變、程度可控，質(zhì)量恒定。 制劑的均一性體現(xiàn)為：各單位劑量之間的均勻程度。如，固體制劑的重量差異、含量均勻度、溶出度等。 藥品的純度(Purity

10、)檢查：系指對藥品中所含的雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制，以使藥品達(dá)到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。 藥品中的雜質(zhì)：無治療作用，或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至影響藥物的安全性。藥品的純度檢查：也就是雜質(zhì)檢查，就是為了保證藥品的質(zhì)量，保障臨床用藥的安全和有效。 阿司匹林，及其片劑、腸溶片、泡騰片檢查項(xiàng)中游離水楊酸的限度：分別不得過標(biāo)示量的0.1%、0.3%、1.5%和3.0%。(六) 藥物的含量(效價(jià))測定含量：藥品(原料及制劑)中所含特定成分的絕對質(zhì)量占藥品總質(zhì)量的分?jǐn)?shù)稱為該成分的含量。含量測定：是指采用規(guī)定的試驗(yàn)方法對藥品中有效成分的含量進(jìn)行的測定。含量測定 是評價(jià)藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段。含

11、量測定 必須在鑒別無誤、 雜質(zhì)檢查合格 的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的含量(或效價(jià))：除另有規(guī)定外，均按所含有效物質(zhì)(以分子式表示)的重量百分?jǐn)?shù)表示(%)，不必再加注“(g/g)”。但是，液體或氣體藥品的含量百分?jǐn)?shù)應(yīng)明確加注。限度：應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準(zhǔn)確至0.1%。原料藥的含量限度上限為100%以上時(shí)：系指用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的分析方法測定時(shí)可能達(dá)到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或允許偏差，并非真實(shí)含有量。含量上限規(guī)定不得超過101.0%時(shí)，可以不標(biāo)明。化學(xué)原料藥 的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為不得少于98.5%。有關(guān)物質(zhì)含量較高：在確保安全的前提下，主成分的含量限度則常常有所降低。如-內(nèi)酰胺類抗

12、生素藥物等。原料藥的含量限度制劑含量：一般均按標(biāo)示量計(jì)算制劑含量限度的范圍：應(yīng)根據(jù)藥物的特性、劑型的特征、主藥含量及其與輔料量比例、原料藥的含量限度、生產(chǎn)過程不可避免偏差、貯存期間可能產(chǎn)生分降解的可接受程度、測定方法誤差等，綜合分析制定。不同的藥物、不同制劑類型：含量限度的要求常不同。按百分標(biāo)示量表示：制劑的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為標(biāo)示量(處方量)的95.0%105.0%。 制劑的含量限度效價(jià)測定 凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法對藥品中特定成分以標(biāo)準(zhǔn)品為對照、采用量反應(yīng)平行線測定法等進(jìn)行的生物活性(效力)測定稱為效價(jià)測定。含量與效價(jià)的定義含量測定 凡采用理化方法對藥品中特定成分的絕對質(zhì)量進(jìn)行的

13、測定稱為含量測定阿司匹林含量測定：本品為2-(乙酰氧基)苯甲酸。按干燥品計(jì)算，含C9H8O4不得少于99.5%。絨促性素效價(jià)測定：本品為孕婦尿中提取的絨毛膜促性腺激素。按干燥品計(jì)算，每1mg的效價(jià)不得少于4500單位。效價(jià)測定規(guī)定為：照絨促性素生物檢定法(中國藥典2010版二部附錄 E)測定，應(yīng)符合規(guī)定，測得的結(jié)果應(yīng)為標(biāo)示量的80%120%。 含量與效價(jià)測定示例(七) 貯藏條件要求貯藏要求：系為保障藥品在生產(chǎn)后至臨床使用前的質(zhì)量穩(wěn)定，而對藥品的貯存與保管所作出的基本要求。 藥品不同，其理化和穩(wěn)定性特征也不同，受貯存和保管過程中的溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態(tài)等的影響也存在差異。對藥品質(zhì)量

14、受這些因素的影響和變化規(guī)律應(yīng)進(jìn)行研究考察，為貯藏要求提供依據(jù)，以避免或減緩藥品在正常的貯存期限內(nèi)的質(zhì)量變化。 質(zhì)量和穩(wěn)定性試驗(yàn)：確定貯藏要求及有效期限。貯藏要求阿司匹林的貯藏要求：密封，在干燥處保存。頭孢拉定的貯藏要求：遮光，充氮，密封，在低于10處保存。維生素A的貯藏要求：裝于鋁制或其他適宜的容器內(nèi)，充氮?dú)?，密封，在涼暗處保?。 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)：確定貯藏要求及有效期限。穩(wěn)定性差：易發(fā)生分降解、引起質(zhì)量變化、使藥效降低、雜質(zhì)有可能引起毒副作用，影響藥品使用的安全性和有效性。藥品的穩(wěn)定性：特指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力。穩(wěn)定性的目的：考察藥物，在溫度、濕度、光線等自然或模擬自然

15、因素的影響下，隨時(shí)間變化的規(guī)律；為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)；通過試驗(yàn)建立藥品的有效期；制定科學(xué)合理的藥品標(biāo)準(zhǔn)。保障藥品的安全、有效、質(zhì)量可控 是藥品質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容，與藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)，穩(wěn)定性試驗(yàn)研究具有階段性特點(diǎn)，穩(wěn)定性貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程。藥品的穩(wěn)定性研究：藥品經(jīng)過系統(tǒng)、全面、充分的穩(wěn)定性研究，才能夠制定出科學(xué)合理的藥品標(biāo)準(zhǔn)分別討論：（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類與供試品要求（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容（三）穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析方法與要求（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類與供試品要求供試品要求：實(shí)際的工藝、規(guī)模化的產(chǎn)品。試驗(yàn)分3類加速試驗(yàn)?zāi)M極端氣候條件下的試驗(yàn)；目的為：制劑工藝、包裝、運(yùn)輸、貯存提供依據(jù)。影響因素高溫、高濕、強(qiáng)光照射，甚至破壞目的：確定藥物的固有穩(wěn)定性、可能的降解產(chǎn)物與途徑。長期試驗(yàn)?zāi)M實(shí)際貯存的條件下試驗(yàn)。目的為：制訂藥物的有效期提供依據(jù)。（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容高溫：40、60、高濕：RH%75、RH%92.5強(qiáng)光照射：4500lx50