藥物治療學(xué)理論中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病分類、臨床表現(xiàn)和藥物治療

1、藥物治療學(xué)理論中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病分類、臨床表現(xiàn)和藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一類以特定腦區(qū)神經(jīng)元退化和不可逆性丟失為特征的病變，包括帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓?。℉D）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）。盡管各自的臨床和神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)截然不同，但共同的基本特征是相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能上的神經(jīng)退行性變。目前的藥物治療只是緩解癥狀，并不能從根本上改變病程。四種疾病中，對癥治療效果最好的是帕金森病，有多種藥物可供選用，能夠延長病人的生命和改善功能；而其余三種疾病尚缺乏令人滿意的治療藥物。本章介紹帕金森病和阿爾茨默病的藥物治療。 【帕金森病】 一、病因與發(fā)病機(jī)制多巴胺學(xué)說認(rèn)為，帕金

2、森病的發(fā)病機(jī)制與缺乏中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺有關(guān)。主要病變區(qū)在黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)通路。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的纖維通過黑質(zhì)-紋狀體束作用于紋狀體（殼核和尾狀核細(xì)胞），對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用，尾核中的膽堿能神經(jīng)元則發(fā)揮興奮作用。帕金森病患者多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性（黑色素細(xì)胞缺失達(dá)70%80%），而興奮性膽堿能神經(jīng)元功能相對亢進(jìn)，造成多巴胺能神經(jīng)功能和膽堿能神經(jīng)功能失衡，因而產(chǎn)生震顫麻痹的一系列癥狀。新近提出氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說，認(rèn)為DA在代謝過程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O-2和OH，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂質(zhì)氧化而破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。 二、臨床表現(xiàn)又稱震顫麻痹，

3、是一種慢性進(jìn)行性運(yùn)動障礙，屬錐體外系疾患，絕大多數(shù)發(fā)生于老年人。主要癥狀為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動遲緩和姿勢反射受損，嚴(yán)重者伴記憶障礙和癡呆等癥狀，不及時治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重。老年性血管硬化、病毒性腦炎、一氧化碳中毒、腦外傷及抗精神病藥物等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征。 三、主要治療藥物治療藥物主要分兩個方面，一是用擬多巴胺類藥物補(bǔ)充腦內(nèi)DA的不足，提高DA能神經(jīng)功能；二是用中樞性抗膽堿藥物對抗膽堿能神經(jīng)，降低膽堿能神經(jīng)興奮功能。因此常用藥物有擬多巴胺類藥和中樞性抗膽堿藥兩大類。（一）復(fù)方左旋多巴1. 芐絲肼左旋多巴是將芐絲肼與左旋多巴按1:4劑量合用，組成的復(fù)方制劑稱美

4、多巴（madopar）片；2. 卡比多巴左旋多巴是將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成的復(fù)方制劑稱為信尼麥（sinemet）片。多巴胺本身不能通過血腦屏障，左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產(chǎn)物，可以通過血腦屏障，在腦內(nèi)芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺，因此左旋多巴被用作前藥來增加多巴胺水平。給藥后，左旋多巴在腦外組織中發(fā)生快速脫羧反應(yīng)生成多巴胺，使得大多數(shù)左旋多巴不能到達(dá)基底神經(jīng)節(jié)，而外周產(chǎn)生的多巴胺常會引起諸多不良反應(yīng)。外周脫羧酶抑制劑芐絲肼或卡比多巴不易通過血腦屏障，可以抑制左旋多巴在腦外組織中的脫羧反應(yīng)，使左旋多巴在外周生成多巴胺減少，而透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)生成多巴胺增多

5、，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周不良反應(yīng)，是十分合理與必要的聯(lián)合用藥。大約75%的病人對該類藥物有效，作用特點(diǎn)為：療效與黑質(zhì)紋狀體病損程度相關(guān)，輕癥病人和較年輕患者療效好，重癥和年老體弱者療效較差。這是因后者病變嚴(yán)重，殘存DA能神經(jīng)元較少，攝取和儲存DA能力差，故療效較差。對肌肉僵直和運(yùn)動困難療效好，改善肌肉震顫癥狀療效差。起效慢，一般在用藥23周才出現(xiàn)客觀體征的改善，16個月以上才獲得最大療效，但療效持久，且隨用藥時間延長而遞增。該類制劑的不良反應(yīng)都是由于左旋多巴在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA所致。胃腸道反應(yīng)：治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲不振等，與DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體有關(guān)

6、，繼續(xù)用藥，該反應(yīng)可消失。還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等，飯后服藥或放慢劑量遞增速度癥狀可減輕。偶見消化道潰瘍出血或穿孔。心血管反應(yīng)：治療初期約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。由于多巴胺對受體有激動作用，因此，一些病人可出現(xiàn)心動過速、心絞痛和心律失常等。精神癥狀：出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、幻覺、夜間譫妄和精神錯亂等，需減量或更用其它抗震顫麻痹藥。不自主的異常運(yùn)動：長期用藥高齡患者出現(xiàn)頭頸前后、左右不規(guī)則扭動、皺眉、張口、咬牙、伸舌等多種頭面部不自主運(yùn)動，年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動，與黑質(zhì)紋狀體變性引起脫神經(jīng)過敏及服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過高有關(guān)。另外，表現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，

7、大多數(shù)發(fā)生于持續(xù)服藥1年以上，突然發(fā)生短暫少動（關(guān)狀態(tài)），持續(xù)10min至數(shù)小時后又突然自然恢復(fù)（開狀態(tài)），可數(shù)天發(fā)作1次，也可一日發(fā)作數(shù)次。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。藥物相互作用包括：維生素B6是多巴脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成多巴胺，使DA療效降低，外周不良反應(yīng)增強(qiáng)。禁與維生素B6合用。利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中多巴胺，故降低左旋多巴療效，兩者也不宜合用?？咕癫∷幾钄嘀袠卸喟桶肥荏w，除降低左旋多巴療效外，還可引起帕金森綜合征。（二）多巴胺受體激動劑該類藥物通過興奮紋狀體的多巴胺受體具有較好療效。目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型PD患者的病程初期。這類長半衰期

8、制劑包括吡貝地爾緩釋劑和普拉克索，能避免對紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生。其中普拉克索既可以改善運(yùn)動癥狀，同時也可改善抑郁癥狀。DR激動劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。臨床用藥應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而較少出現(xiàn)副作用為止。（三）單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑抑制多巴胺的重攝取及突觸前受體，促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的功能。主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭。（四）兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑主要有恩他卡朋和托卡朋，是一類可逆、

9、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴合用，可以減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴生物利用度以及腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量增加。 恩他卡朋雙多巴片為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同可分成種劑型。在PD早期首選左旋多巴COMT抑制劑，不僅可以改善癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生；在疾病中晚期，如果應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時，可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的目的。（五）金剛烷胺該藥可促使紋狀體中殘存的DA能神經(jīng)元釋放DA，并抑制DA再攝取，且有直接激動DA受體及較弱的抗膽堿作用，對PD患者的少動、強(qiáng)直、震顫及

10、異動癥均有改善作用。金剛烷胺見效快，持續(xù)時間短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。長期用藥后，常見下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能與兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮有關(guān)。另外，每日劑量超過300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動失調(diào)等。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。（六）中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如左旋多巴。主要適用于：輕癥患者；不能耐受或禁用左旋多巴的患者；與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善；治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征。代表藥物是苯海索（安坦），外周抗膽堿作用弱（僅為阿托品1/101/2），抗震顫療效好，但改善僵直及動作遲緩較差。不良反

11、應(yīng)與阿托品相似但較輕，有口干、散瞳、視力模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。青光眼和前列腺肥大者慎用或禁用。四、選藥原則（一）早發(fā)型（65歲）不伴有智能減退的患者可有如下選擇：非麥角類DR激動劑普拉克索、吡貝地爾等；MAO-B抑制劑司來吉蘭；金剛烷胺；復(fù)方左旋多巴有芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴；復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑恩他卡朋。首選藥物需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。根據(jù)美國、歐洲治療指南：首選方案是 DR激動劑， MAO-B抑制劑，或復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑；若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案金剛烷胺；若因特殊工作之需，力求顯著改善

12、運(yùn)動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案復(fù)方左旋多巴或復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑；也可在小劑量應(yīng)用方案 DR激動劑、 MAO-B抑制劑或金剛烷胺時，同時小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案復(fù)方左旋多巴。對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用中樞抗膽堿藥苯海索。（二）晚發(fā)型（65歲）或伴智能減退的患者，一般為如下選擇：首選復(fù)方左旋多巴，如癥狀加重，療效減退可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。盡量不用抗膽堿藥物，尤其老年男性患者，因具有較多的副作用。癥狀波動和異動癥是晚期患者藥物治療中最棘手的副作用，處理措施包括調(diào)整藥物劑量、用法和手術(shù)治療（腦深部電刺激術(shù)）。五、用藥注意事項(xiàng)1左

13、旋多巴應(yīng)從小量起始，逐步加量，維持量應(yīng)盡量小。含左旋多巴制劑需餐前1h或餐后服藥。復(fù)方左旋多巴常釋劑起效快，而控釋劑維持時間相對長，但起效慢、生物利用度低，在使用時，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時需加以注意?？ū榷喟妥笮喟涂蒯屍梢詮目毯厶庩_，但不能咀嚼或研碎服用。因飲食中的蛋白質(zhì)可減少左旋多巴吸收，降低療效，應(yīng)注意低蛋白飲食。2. 非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）不能與左旋多巴同時服用，在使用左旋多巴制劑前至少兩周，必須停止使用MAOI。 司來吉蘭（常釋劑）的用法為每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠。由于氟西汀及其代謝產(chǎn)物的半衰期較長，停藥最少五周后才可服用司來吉

14、蘭；而司來吉蘭及其代謝產(chǎn)物半衰期短，停藥兩周后即可服用氟西汀。雷沙吉蘭每日1次，早晨服用。3吡貝地爾緩釋片應(yīng)于進(jìn)餐結(jié)束時用半杯水吞服，不要咀嚼或研碎服用。普拉克索停止使用時，應(yīng)以每天減少的速度逐漸停止應(yīng)用，直到日劑量降至。此后，應(yīng)每天減少。4. 恩托卡朋服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無效。托卡朋每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h可以單用。5. 金剛烷胺末次應(yīng)在下午時前服用。六、患者教育1多食富含纖維素和易消化的食物，多吃新鮮蔬菜、水果，多飲水，多食含酪氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻等，可促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺

15、的合成。適當(dāng)控制脂肪攝入，蛋白質(zhì)飲食不可過量。高蛋白飲食可降低左旋多巴的療效。2進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)或運(yùn)動訓(xùn)練，如健身操、太極拳、慢跑等運(yùn)動，進(jìn)行語言障礙訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、姿勢平衡訓(xùn)練等。若能每日堅持，則有助于提高患者的生活自理能力，改善運(yùn)動、平衡和協(xié)調(diào)功能，并能延長藥物的有效期。可以主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體等可能有益。此外，保持樂觀心情也是延緩帕金森病進(jìn)展的重要途徑，過分擔(dān)憂不利于帕金森病治療。【老年癡呆癥】 老年性癡呆可分為阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆和二者并存的混合型癡呆。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前世界上老年性癡呆的發(fā)病率每年男性為，婦女為。老年性癡

16、呆中大約有70%為阿爾茨默病。一、病因與發(fā)病機(jī)制AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征為大腦萎縮、腦組織內(nèi)以淀粉樣蛋白（A）為核心成分的老年斑、微管相關(guān)蛋白（蛋白）過度磷酸化所致的神經(jīng)干纖維纏結(jié)、以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的基底前腦膽堿能神經(jīng)功能障礙。二、臨床表現(xiàn)AD一般在老年前期和老年期起病，起病隱襲，早期不易被發(fā)現(xiàn)，病情逐漸進(jìn)展。主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能下降，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。三、主要治療藥物（一）膽堿酯酶抑制劑中樞一些部位膽堿能功能不足在AD發(fā)病中占有一定地位，膽堿酯酶抑制劑通過增加突觸間隙乙酰膽堿含量，改善癡

17、呆的認(rèn)知功能，是目前治療輕、中度AD的一線藥物。此類藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲。由于增強(qiáng)乙酰膽堿功能，對于心絞痛及心動過緩、嚴(yán)重哮喘或肺功能障礙、重度肝腎損害、機(jī)械性腸梗阻、尿路阻塞或膀胱術(shù)后恢復(fù)期患者禁用。1. 多奈哌齊：為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，無明顯肝臟毒性，半衰期長，用于輕中度AD癥狀的治療，每日服用一次即可。起始劑量5mg，1次/d，服用4周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障礙，也可改為早餐前服用。對于腎功能不全的患者，多奈哌齊的清除不受影響，故服用方法與正常人相似。對于輕至中度肝功能不全患者，由于其穩(wěn)態(tài)濃度有增高現(xiàn)象，建議根據(jù)個體耐

18、受度適當(dāng)調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。2. 卡巴拉?。簽橐阴Ｄ憠A酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，可以改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，并減慢淀粉樣前體蛋白（APP）片段的形成，用于輕、中度AD患者的治療。需要與食物同服，吸收迅速而完全，約1小時達(dá)到血漿峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率約40%，易于通過血腦屏障。藥動學(xué)是非線性的，代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄。肝腎功能不全患者的藥動學(xué)變化對不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無影響，故不需要調(diào)整劑量。起始劑量為，2次/d；服用至少4周對此劑量耐受良好，可增至3mg，2次/d；最大推薦劑量為12mg/日。最常見胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，

19、特別是在加量期。女性患者更易于出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和體重下降。3. 加蘭他敏：為一種選擇性、競爭性及可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療輕、中度AD?？诜湛?，1小時左右達(dá)峰濃度，終末半衰期大約為小時，與食物同服，吸收速度減慢，但總吸收量不受影響。本品可透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的3倍，主要由腎臟排出體外。加蘭他敏的起始劑量為5mg，2次/d，1周后可改為一次10mg，2次/d，餐后服用。治療過程中保證足夠液體攝入。治療初期有惡心、嘔吐及腹瀉等不不良反應(yīng)，可逐漸消失。4. 石杉堿甲：是我國從石杉科植物千層塔中提取的生物堿，對乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，可顯著改善記憶和認(rèn)知功能，用于各型AD治療。口服后吸收迅速，生物利用度為96.9%，易通過血腦屏障。一次，一日2次，一日量最多不超過，療程12月。一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者可有頭暈、惡心、嘔吐、出汗、便秘、失眠等，一般不需處理或減少用量即可消失。（二）N-甲基天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑越來越多的證據(jù)顯示，谷氨酸能神經(jīng)功能障礙會表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。美金剛是一種電壓依賴性、中等強(qiáng)度親和力的非競爭性NMDA拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷