藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)

1、 藥代動(dòng)力學(xué)與新藥研究 一、前言 二、基本概念 三、藥物的理化性質(zhì)與藥代動(dòng)力學(xué) 四、藥代動(dòng)力學(xué)與新藥設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)一、前言藥物-機(jī)體相互作用藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的重要性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的要求藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物-機(jī)體相互作用一方面是藥物對(duì)機(jī)體的作用，產(chǎn)生藥效、毒性或副作用，表現(xiàn)為藥物的藥理作用或毒理作用，決定于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)特異性。另一方面是機(jī)體對(duì)藥物的作用：吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化和排泄，表現(xiàn)為藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。主要取決于藥物的溶解性、脂水分配系數(shù)、電荷等藥物分子整體的理化性質(zhì)，結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的重要性 隨著藥物化

2、學(xué)的發(fā)展及人類健康水平的不斷提高，對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的要求越來(lái)越高：判斷一個(gè)藥物的應(yīng)用前景特別是市場(chǎng)前景，不單純是療效強(qiáng)，毒副作用??；更要具備良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。 肽類藥物就是最典型的例子。一般來(lái)說(shuō)，體內(nèi)的許多生物活性肽如內(nèi)啡肽等均具有高效低毒的特點(diǎn)，但是，體內(nèi)不穩(wěn)定，口服無(wú)效。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的要求給藥方便:口服有效,一次或兩次/日(消炎鎮(zhèn)痛 藥、抗高血壓藥物、抗菌藥常用藥）靶向分布或靶向活化：抗腫瘤藥物起效快：抗過(guò)敏藥物、鎮(zhèn)痛藥物藥物相互作用少：有利于聯(lián)合用藥，如降脂藥 與抗高血壓藥物的合用長(zhǎng)期使用不產(chǎn)生耐藥性：如抗菌藥、抗癌藥、 抗病毒藥。無(wú)蓄積:如果藥

3、物或其代謝物不能通過(guò)有效途徑 排出體外,會(huì)在體內(nèi)蓄積,產(chǎn)生毒性. 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)二、基本概念藥物的體內(nèi)過(guò)程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)三個(gè)時(shí)相 為了表述的方便，常把體內(nèi)過(guò)程分為三個(gè)時(shí)相：藥劑相：片劑或膠囊崩解、溶出，成為可被吸收 的形式。藥劑學(xué)研究?jī)?nèi)容。藥代動(dòng)力相：藥物吸收、分布、代謝與排泄。 藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容。藥效相：藥物與作用靶點(diǎn)相互作用，通過(guò)刺激和放大，引發(fā)一系列的生物化學(xué)和生物物理變化，導(dǎo)致宏觀上可以觀察到的活性或毒性。藥理學(xué)或毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué) 三個(gè)時(shí)相依次發(fā)生，但是可能同時(shí)存在：如緩釋藥物，一部分藥物已完成分布、發(fā)揮藥理作用，但是

4、另一部分還在釋放和吸收的過(guò)程中。特別是藥代動(dòng)力相和藥效相一般同時(shí)存在。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程ADME：Asorption, Distribution, Metablism, Excretion 吸收：藥物口服后，進(jìn)入消化道，在不同部 位口腔、胃、腸吸收，進(jìn)入血液。分布：進(jìn)入血液的藥物進(jìn)入作用部位，產(chǎn)生治療作 用或毒副作用。代謝轉(zhuǎn)化：藥物在肝臟或胃腸道通過(guò)酶催化的一系 列氧化還原反應(yīng)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。排泄：藥物或代謝物經(jīng)腎（尿）或膽汁（糞）或 呼吸排泄。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸 收 溶出度：藥物分子在消化道中溶解的程度生物利用度：藥物吸收的程度絕對(duì)生物利用度最大

5、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)分 布由于體內(nèi)環(huán)境的非均一性（血液、組織），導(dǎo)致藥物濃度變化的速度不同。隔室(compartment)：同一隔室藥物濃度的變化速度相同，均相。一室模型：藥物進(jìn)入血液迅速分布全身，并不斷被清除。二室模型: 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，首先快速分布于組織中，然后進(jìn)入較慢的消除過(guò)程。表觀分布體積(aparent volume of distribution)：表征藥物在體內(nèi)被組織攝取的能力。表觀容積大的藥物體內(nèi)存留時(shí)間較長(zhǎng)。藥物濃度-時(shí)間曲線下面積；系統(tǒng)藥物暴露（Systemic Exposure）血腦屏障；蛋白結(jié)合率；分布半衰期（t 1/2()藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力

6、學(xué)消 除消除(elimination)：原藥在體內(nèi)消失的過(guò)程。包括腎（尿）或膽汁（糞）或呼吸排泄及代謝轉(zhuǎn)化的總和。消除速率常數(shù)（elimination constants）： 反映藥物在體內(nèi)消失的快慢。不完全反映藥物的作用時(shí)間（代謝物也有活性）。半壽期或半衰期（t1/2）：藥物濃度或藥量降低50%所需的時(shí)間。消除半衰期t1/2()）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。清除率（clearance，廓清率）或腎清除率（renal clearance）：反映藥物或代謝物經(jīng)腎被 排出體外的速度。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的理化性質(zhì)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的

7、理化性質(zhì)與藥物吸收藥物的理化性質(zhì)與藥物分布藥物的理化性質(zhì)與藥物代謝藥物的理化性質(zhì)與藥物排泄藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的理化性質(zhì)與吸收藥物的吸收是藥物由給藥部位通過(guò)生物膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。吸收部位：消化道（口服給藥，口腔、胃、小腸、大腸）、呼吸道（鼻腔給藥，肺）、 肌肉（肌肉注射）、 粘膜（栓劑）。吸收部位不同，藥物被吸收的程度和快慢，有差異（靜注、肌注；皮下給藥，口服。）共性： 藥物是通過(guò)生物膜吸收的。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)擴(kuò) 散被動(dòng)擴(kuò)散：擴(kuò)散速率與濃度梯度成正比；無(wú)特異性；無(wú)飽和性；藥物分子必須具備合適的脂水分配系數(shù)。大部分化學(xué)藥物是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散途徑吸收的。膜孔擴(kuò)散：分子量小于10

8、0的物質(zhì)。易化擴(kuò)散：需轉(zhuǎn)運(yùn)載體的參加，有飽和性和特異性；但需要一定的濃度梯度。如細(xì)胞攝入葡萄糖、甲氨蝶呤、小腸吸收VB12 。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn) 運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 擴(kuò)散速率與濃度梯度無(wú)關(guān)；有結(jié)構(gòu)特異性（機(jī)體所必需的營(yíng)養(yǎng)分子如氨基酸，可作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的載體）、有飽和性；毋須具備一定的脂水分配系數(shù)；是耗能過(guò)程。離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：強(qiáng)解離性的化合物如磺酸鹽或季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成電荷中性的離子對(duì)，再以被動(dòng)擴(kuò)散的途徑通過(guò)脂質(zhì)膜。胞飲作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)等。細(xì)胞受體介導(dǎo)。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)首過(guò)效應(yīng)：小腸吸收的藥物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟中代謝腸肝循環(huán)：肝臟中的藥物隨膽汁分泌到膽囊，再由膽囊排

9、到小腸，最后在小腸吸收經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)影響藥物吸收的物理化學(xué)性質(zhì)溶 解 度脂 溶 性離 解 性分 子 量主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):結(jié)構(gòu)立體性質(zhì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)水 溶 性 水是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，體內(nèi)的介質(zhì)是水。藥物在吸收部位必須具有一定的水溶解度，處于溶解狀態(tài)，才能被吸收。因此，要求藥物有一定的水溶性。極性（引入極性基團(tuán)可增加水溶性）、晶型（對(duì)藥物生物利用度的影響受到越來(lái)越多的重視）、熔點(diǎn)均影響溶解度，從而影響藥物的吸收，影響生物利用度。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)脂 溶 性 細(xì)胞膜的雙脂質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，要求藥物有一定的脂溶性才能穿透細(xì)胞膜。進(jìn)得來(lái)（一定的脂溶性），出得去（一定的水

10、溶性）。將易解離的基團(tuán)如羧基酯化。通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，引進(jìn)脂溶性的基團(tuán)或側(cè)鏈，可提高藥物的脂溶性，促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)離 解 度藥物只能以分子形式通過(guò)生物膜。生物膜本身帶有電荷，相吸，進(jìn)得來(lái)，出不去；相斥：進(jìn)不來(lái)。離子具有水合作用，藥物分子體積增大，不能通過(guò)生物膜微孔。 因此，離解度越大，吸收越差。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)離解度與藥物的離解常數(shù)和吸收部位的pH有關(guān)。同一藥物在不同部位的解離度不同，吸收程度不同。弱酸性藥物在胃中的解離度小，易被吸收；在腸道，弱堿性藥物解離度小，是弱堿性藥物的主要吸收部位。強(qiáng)酸強(qiáng)堿藥物及離子性藥物，難以吸收。但是進(jìn)入細(xì)胞后

11、也難以出來(lái)。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)分子量 同系列的化合物中，分子量越小，越易被吸收?？诜行У乃幬锏姆肿恿恳话阍?00以下。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)環(huán)境對(duì)藥物吸收的影響 表面積、藥物停留時(shí)間、pH影響藥物的吸收?？谇唬浩鹦Э?，直接進(jìn)入循環(huán)。舌下含片、口崩片。接觸面積小，適合小劑量藥物。胃：血液循環(huán)好、停留時(shí)間長(zhǎng)，pH偏酸。適合弱酸性藥物吸收。胃刺激。小腸：pH適中，表面積大，停留時(shí)間長(zhǎng)。首過(guò)效應(yīng)。大腸：表面積?。豢蛇M(jìn)行藥物轉(zhuǎn)化直腸：血流較豐富，直接進(jìn)入血液，避免胃腸道刺激和肝臟代謝。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的理化性質(zhì)與分布藥物分布是指藥物透過(guò)毛細(xì)管，離開血液循環(huán)；借助血液的流

12、動(dòng)到達(dá)作用部位；借助濃度的差異，經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散，進(jìn)入組織器官中。毛細(xì)血管由脂質(zhì)性物質(zhì)構(gòu)成，管壁上的孔隙可自由通透水溶性的小分子或離子。血腦屏障：特殊的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，沒有間隙。穿越血腦屏障的藥物，一般有較 高的脂溶性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)影響藥物體內(nèi)分布的因素親脂性：向組織分布，必須通過(guò)細(xì)胞膜。合適的脂水分配系數(shù)。 電荷： 帶電分子難以通過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障與組織或蛋白的結(jié)合：與血漿蛋白結(jié)合，不能穿越細(xì)胞膜或血管壁，不能擴(kuò)散入細(xì)胞內(nèi)，也不能被腎小球過(guò)濾，影響分布容積、生物轉(zhuǎn)化和排泄速度。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)血漿蛋白結(jié)合對(duì)藥物分布的影響與血漿蛋白的結(jié)合能夠維持較平穩(wěn)的血藥濃度，因此調(diào)整藥物

13、分子中的非活性必須結(jié)構(gòu)，可以改變結(jié)合與解離的平衡，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。由于這是一種非特異性結(jié)合的可逆性結(jié)合，不直接影響療效，但是影響藥代過(guò)程，因而間接地影響受體部位的藥物有效濃度。不能被腎小球過(guò)濾，影響分布容積、生物轉(zhuǎn)化和排泄速度。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的因素親脂性強(qiáng)的藥物與組織蛋白或脂肪組織的親和力高，結(jié)合較強(qiáng)：起長(zhǎng)效作用。烷基、芳環(huán)基、鹵素等疏水性基團(tuán)，增加與蛋白的結(jié)合親和力?？呻x解性的藥物，也可通過(guò)電荷相互作用與蛋白結(jié)合。藥物的立體結(jié)構(gòu)影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合。手性藥物的不同光學(xué)異構(gòu)體具有不同血漿蛋白結(jié)合作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)特異性分布與靶向給藥利用

14、某些組織對(duì)特定配基的選擇性識(shí)別和結(jié)合作用，將藥物分子與這些配基偶聯(lián)，將藥物分子選擇性投放于特定的組織，以提高藥物作用的選擇性。主動(dòng)靶向：如抗體導(dǎo)向藥物；受體靶向藥物被動(dòng)靶向：利用組織的屏障作用，將藥物包裹于脂質(zhì)體或微球中，避免藥物向非作用部位分布，以免代謝失活或產(chǎn)生毒副作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，就是生物轉(zhuǎn)化，也就是代謝。從理化性質(zhì)上看，藥物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果，是使其增加極性和水溶性，以利于排泄，是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制。從生物學(xué)性質(zhì)上看，藥物的代謝物的可能失去活性，也可能提高活性或產(chǎn)生毒性；特別是代謝的中間體，化學(xué)活性較強(qiáng)，可能具有較強(qiáng)的毒副作用。藥

15、物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程 第一步，通過(guò)氧化、還原或水解作用，在分子結(jié)構(gòu)中引入（氧化）或暴露出（還原或水解）極性基團(tuán)，如：-OH，-COOH，-SH，-NH2等。氧化作用有可能形成活性產(chǎn)物如環(huán)磷酰胺就是通過(guò)氧化代謝形成活性代謝物而發(fā)揮抗癌作用的；也可能產(chǎn)生毒副作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第二步：極性基團(tuán)與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共價(jià)結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。這是解毒過(guò)程。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué) 藥物代謝對(duì)藥學(xué)性質(zhì)的影響 藥物代謝的結(jié)果是藥物的失活、活化或產(chǎn)生新的毒性。由于代謝酶的個(gè)體差異，會(huì)引起藥效或毒性的個(gè)體差異，造成藥學(xué)性質(zhì)的不可預(yù)

16、測(cè)性由于不同藥物共用同一種代謝酶，引起藥物的相互作用由于代謝一般在肝臟進(jìn)行，代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生化學(xué)活性較高的中間體，從而帶來(lái)肝臟毒性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)影響藥物代謝的因素年齡、種屬、遺傳、性別等的不同，藥物代謝酶的種類和數(shù)量會(huì)有所不同。藥物對(duì)代謝酶也有誘導(dǎo)或抑制作用，從而產(chǎn)生耐藥性和藥物相互作用。立體化學(xué)性質(zhì):代謝酶的高度立體特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)代謝機(jī)理相同的藥物，合并用藥時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，產(chǎn)生藥物相互作用。肝功能異常，也會(huì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與消除一、 藥物經(jīng)腎排泄腎小球過(guò)濾 游離狀態(tài)的藥物及代謝物都能被腎小球過(guò)濾；

17、過(guò)濾速度取決于游離藥物的濃度，沒有結(jié)構(gòu)特異性。腎小管的主動(dòng)分泌：與分配系數(shù)有關(guān)，有飽和性。腎小管的重吸收：不帶電荷的藥物分子穿越腎小管上皮細(xì)胞的脂質(zhì)膜，又回到血液。為被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程。與極性、電荷、解離度、脂溶性等有關(guān)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)可影響藥物的作用時(shí)間。排泄途徑機(jī)理相同的藥物，合并用藥時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也會(huì)發(fā)生改變，生藥物相互作用。腎功能的異常會(huì)引起藥物蓄積，產(chǎn)生毒副作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物經(jīng)膽汁排除具有極性基團(tuán)，分子量較大。與葡萄糖醛酸等結(jié)合，由膽汁排泄。結(jié)合物水解，被小腸吸收，進(jìn)入腸肝循環(huán)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)與新藥設(shè)計(jì)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，是藥物設(shè)計(jì)的

18、重要內(nèi)容之一。通過(guò)結(jié)構(gòu)改造或分子設(shè)計(jì)優(yōu)化藥物的吸收與分布，能夠突破國(guó)外專利保護(hù)藥。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化，不涉及藥物的基本結(jié)構(gòu)，因此，成功的幾率較高，有可能以最小的成本，獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物。根據(jù)代謝研究的結(jié)果，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)藥代性質(zhì)的可預(yù)測(cè)性或可控性，減少個(gè)體差異和藥物相互作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué) 從代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物或藥物代謝物作為藥物起效更快(本身即為活性形式)、作用更強(qiáng)或副作用更小、藥物相互作用小（毋需進(jìn)一步代謝）。如從特非那定到非索那定，氯雷他定到Desloratadine，阿司咪唑到降阿司咪唑，西沙必利到降西沙必利. 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)根據(jù)藥物代謝機(jī)理設(shè)計(jì)前藥或軟藥提高生物利用度。靶向釋放：利用靶組織或靶器官特有的酶或pH的差異，實(shí)現(xiàn)前體藥物的定位水解，以提高作用的選擇性。 抗腫瘤藥物研究中的酶-前體藥物療法：將酶（體內(nèi)沒有）選擇性投放（抗體導(dǎo)向或受體靶向）或表達(dá)（基因靶向）于靶組織，前體藥物水解，釋放細(xì)胞毒藥物分子。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)改善生物利用度藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)