藥物效應動力學概念、主要受體類型及其作用

1、1藥物效應動力學概念、主要受體類型及其作用2 1.掌握 重要概念： 效應、效能、效價強度、半數(shù)有效量、 半數(shù)致死量、治療指數(shù)、副反應、 后遺效應、親活力、內(nèi)在活性、 pD2 、 pA2 ；2.熟悉(復習) 主要受體類型；第二信使及其作用；3.了解 主要作用機制；受體學說，受體藥物反應動力學； 教學目的與要求3重點 重要概念； 難點 受體藥物反應動力學； 重點與難點4血管收縮 血壓升高NE-R藥物（理）作用: 藥物與機體 細胞相互分子之間初始反應； 藥理（物）效應：藥物作 用下，引起機體原有生理 生化功能改變或形態(tài)變化； 第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用與藥理效應5藥理效應的基本類型（ Ba

2、sic Type of Drugs ）興奮 (Excitation)：原有功能增強； 腎上腺素升高血壓； 呋塞米增加尿量；抑制 (Inhibition)：原有功能降低； 地西泮催眠； 阿司匹林退熱； 利用藥物的興奮和抑制效應糾正機體的病理狀態(tài)，使之恢復正常水平而防治疾病。6藥物作用的方式（ Action mod of Drug ） 直接作用（ Direct Action ） 藥物對所接觸的器官，細胞直接產(chǎn)生的作用。 NE激動血管內(nèi)皮細胞膜上受體，血管收縮、血壓升高； 間接作用（ Indirect Action ） 通過機體反射機制或生理性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的藥物作用。 NE激動血管內(nèi)皮細胞膜上受體，

3、血管收縮、血壓升高 反射性心率減慢7藥物作用的選擇性（selectivity of drug action） 藥物在適當劑量時,只對少數(shù)組織器官發(fā)生比較明 顯的藥理效應, 而對其它器官或組織的作用較小 或不發(fā)生藥理效應。 藥理效應的范圍與藥理效應的選擇性有關。 選擇性強范圍窄,針對性強； 選擇性差范圍廣，針對性差，副作用多； 選擇性的基礎是機體組織細胞結構、生化功能存在差異；體內(nèi)藥物分布不均勻；8青霉素 只對G+細菌細胞壁合成有抑制作用 殺菌效應只針對G+細菌 選擇性強，抗菌譜窄。 阿托品 阻斷M-受體， M-受體的廣泛分布（腺體、內(nèi)臟、 血管、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等） 產(chǎn)生多種藥理效應 選擇性差，

4、效應廣泛 。99藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用 二、治療作用和不良反應(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)1010藥物 作用 副反應 毒性反應 后遺效應 停藥反應 變態(tài)反應 對因治療 對癥治療 補充(替代)治療 治療作用 符合用藥/治 療目的，利 于防病治??；不良反應不符合用藥/治療目的，對機體不利（不適/危害反應）；11對因治療（etoiological treatment）：消除原 發(fā)病因子，徹底治愈疾病。如抗生素治療細菌感染， 解毒藥促進體內(nèi)毒物消除； （治本） 對癥治療（symptomatic treatment）：改善癥狀；

5、 危重急癥時尤為必需。休克、心衰、高熱、驚厥、劇痛等 ；（治標） （靈活運用，急則治標，緩則治本或標本兼治 ）補充(替代)治療（supplement & replacement treatment）：補充體內(nèi)營養(yǎng)/代謝物質(zhì)不足；治療作用（therapeutic effect）1212口干抑制唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神對心臟的抑制 解痙松弛平滑肌阿 托 品 Atropine不良反應（adverse drug reaction ADR）副反應（side reaction）：在治療劑量時產(chǎn)生的 與用藥目的無關的作用，患者感到輕微不適或痛苦?？深A知難避免不嚴重可預防藥物選擇性差所致。13

6、毒性反應(Toxic reaction) 用量過大或過久/體內(nèi)蓄積過多，對機體功 能、形態(tài)產(chǎn)生的損害性反應。 較嚴重，多數(shù)難預知，應避免（劑量，療程，藥物相互作用，機能與病理狀態(tài)等）。 急性毒性(Acute toxicity) ：短期內(nèi)過量用藥引起的毒性反應。循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)損害；慢性毒性(Chronic toxicity) ：較長時間用藥逐漸發(fā)生的毒性反應。肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害；14特殊毒性(special toxicity) 致畸胎（teratogensis） 胚胎發(fā)育的頭三個月內(nèi)，有 絲分裂處于活躍階段，分化快，最易受藥物影響， 致胎兒畸形； 致突變（mutagenesis）

7、 致DNA分子的堿基對排列順 序改變； 致癌（carcinogenesis） 致惡性腫瘤發(fā)生；15后遺效應（after effect）：停藥后，血藥濃度 降到閾濃度以下殘存的藥理效應。 巴比妥 催眠 次晨困倦、疲乏； 久用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月難恢 復；停藥反應（withdrawal reaction）：長期用藥 后突然停用，原有疾病加劇 （回躍反應）； 如突然停用可樂定，次日血壓明顯回升。16變態(tài)反應（allergic reaction ） 藥物引起的各種免疫反應。 見于過敏體質(zhì)病人； 特點： 反應性質(zhì)與藥物原有效應、用量無關； 反應程度差異大； 表現(xiàn)因人因藥而異 皮疹、藥熱

8、、造血系統(tǒng)抑制、 肝腎功能損害或休克。 ； 藥理性拮抗劑無效； 17 致敏源可能是藥物本身或其代謝產(chǎn)物或其雜質(zhì)或其 輔料。 大分子多肽或蛋白質(zhì)藥物可能直接具有抗原性； 小分子物質(zhì)可做為半抗原通過與體內(nèi)蛋白結合形成 抗原。 D + P DP （半抗原） （全抗原） 抗體產(chǎn)生約需7-10天，再次接觸而發(fā)病。 用藥前要做皮試！18第二節(jié) 藥物劑量與效應關系 （ Dose-effect Relationship） 一定范圍內(nèi)，藥物劑量/濃度與藥理效應成正比。 藥理效應強弱與劑量/濃度大小之間的關系。 通常用量-效曲線表示：191、量反應及其量效曲線（graded response curve） 效應強

9、弱隨劑量增減呈連續(xù)性量的變化量反應； ， 效應可用具體數(shù)量或反應百分率表示： 如血壓、心率、血糖、肌肉張力等，足直雙方曲線對稱S型曲線20 2、質(zhì)反應量效曲線 （quality response curve） 效應強弱隨劑量增減呈連續(xù)性質(zhì)變質(zhì)反應。 死亡/存活，清醒/麻醉，陽性/陰性、全/無等。 效應用陽性率或陰性率表示。21藥物濃度或劑量的累計陽性反應率作圖典型的S型量效曲線； 藥物濃度或劑量的區(qū)段陽性反應頻率作圖常態(tài)分布曲線；對數(shù)濃度量效曲線中的幾個重要位點22效應藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）最小有效量（minimal effective dose） /最小有效濃度（mi

10、nimum effective concentration）引起效應的最小藥量或藥物濃度（閾劑量/閾濃度）23效應藥物濃度100%50%0最大效應最大效應（效能 ，maximal effect，Emax） 隨藥量增加，效應強度也相應增強，當效應增強到最大程度后再增加藥量，而效應不再增強。在一定劑量范圍內(nèi)，效應與劑量成正比效能反應藥物產(chǎn)生效應具有的能力（內(nèi)在活性）。 由藥物固有性質(zhì)所決定。 效應的極限24效應藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量（50% effective，ED50） 引起50%最大效應強度的劑量或濃度。 ED50引起50%動物陽性反應的劑量或濃度。 25效應

11、死亡年LD50越大，藥物越安全半數(shù)致死量（50% lethaldose，LD50） 引起50%實驗動物死亡的劑量或濃度。 26治療指數(shù) (Therapeutic Index，TI) 表示藥物安全性 (應3)效應死亡 TI=安全系數(shù)=LD5 ED95 可靠安全系數(shù)=LD1 ED99 TI=LD50 ED50 27效應藥物濃度100%50%0效價強度（potency）反映藥物與靶細胞親和力的大小。用于幾種性質(zhì)相同的藥物等效劑量的效價比較引起等效應的相對濃度或劑量。劑量越小，效價強度越大。28四種藥物的效能與效價強度比較29斜率（slope）量效曲線在效應量的16%-84%區(qū)段大致呈直線，該段直線與

12、橫標夾角的正切值稱量效曲線的斜率。斜率大（陡）說明藥量的微小變化即可引起效應的明顯改變/藥效較劇烈， ；斜率小（較平坦）說明藥效較溫和。 30個體差異（ individual bariability ）藥量相同時，不同個體之間反應強度的差異； 或反應強度相同時，不同個體接受的藥量不一定相等。曲線上用平均數(shù)標準差表示。曲線上曲線上的某點是效應平均值；縱向，表示效應強度標準差范圍；橫向，表示藥量標準差范圍；31 第三節(jié) 藥物的構效關系 藥物化學結構與藥理效應或毒性之間的關系 （structure activity relationship，SAR）。 認識藥物的分類、作用特點，指導合理用藥； 定向

13、設計合成更有價值的新藥； 計算機輔助藥物設計中發(fā)揮作用。32 第四節(jié) 藥物作用機制 影響酶的活性： 影響離子通道： 影響核酸代謝： 參與或干擾細胞代謝： 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運： 影響免疫功能： 影響基因 理化反應 通過受體33內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學反應Receptor 藥物一、受體的概念 受體(receptor)：能識別相應生物活性物質(zhì)（配體），并與之結合，且通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)生理或藥理效應的生物大分子物質(zhì)（蛋白質(zhì)）。 存在于胞膜上或胞內(nèi)第五節(jié) 藥物受體34 受體的特性 特異性（Specificity） ：與配體結構非常相似； 靈敏性（Sensitivity）：只需與很

14、低的濃度的配體結合即 產(chǎn)生顯著的效應； 飽和性(Saturable) ：受體數(shù)量有限，配體與受體結合可 呈飽和性； 可逆性(Reversibility)： ：受體復合物可以解離； 多樣性(multiple-variation)： 同一受體可廣泛分布不同的 細胞產(chǎn)生不同效應，受生理病理藥理因素調(diào)節(jié)，結構與 功能處于動態(tài)變化之中。 35二、藥物與受體相互作用學說占領學說（occupation theory） Clark 1926年,Gaddum 1937年分別提出： 受體與藥物結合才能被激活產(chǎn)生效應； 效應的強度與占領受體成正比； 結合是可逆的； 符合質(zhì)量作用定律， 36 1954年Ariens修

15、正占領學說： 藥物與受體結合產(chǎn)生激動效應需要兩個條件： 藥物對受體有親和力（affinity） ：藥物與受體 結合的能力； 藥物有內(nèi)在活性（intrinsic activity） ：產(chǎn)生 效應的能力； 對受體有親和力，內(nèi)在活性的藥物產(chǎn)生激動效應； 有親和力而無內(nèi)在活性的藥物，可與受體結合， 但不產(chǎn)生激動效應，而產(chǎn)生拮抗或阻斷效應。37 1956年Stephenson修正占領學說：活性高的藥物只需與小部分受體結合即可產(chǎn)生 Emax，未占領的受體為儲備受體。 拮抗藥必須全部占領受體才能發(fā)揮拮抗效應。 激動藥占領的受體須達一定閾值后才顯效，當達閾 值后被占領的受體數(shù)目增多時，效應也隨之增強。對閾值以

16、下被占領的受體稱沉默受體(silent receptors)。38 速率學說（rate theory） Paton于1961年提出，藥物作用決定于藥物與受體 結合速率和解離速率（藥物分子與受體碰撞的頻 率）。 藥物的效應與其占領受體的速率成正比，與藥物 占領的受體數(shù)量無關。 39二態(tài)模型學說（two model theory） 受體存在Ra及Ri兩種狀態(tài)，動態(tài)平衡，相互轉(zhuǎn)變。 激動藥與Ra親和力大，結合后產(chǎn)生效應； 拮抗藥與Ri的親和力大，結合后不產(chǎn)生效應； 激動藥與拮抗藥同時存在時，其拮抗作用取決于激 動藥-Ra與拮抗藥-Ri兩種復合物的比例，激動藥-Ra 多，拮抗作用小，拮抗藥-Ri多，拮

17、抗作用大。 部分激動藥與Ri及Ra 均具有不同程度的親和力，既 可和Ra 結合產(chǎn)生輕微的激動受體的作用，又可與Ri 結合產(chǎn)生部分阻斷激動藥的作用。40結合的RaRi（大50左右）結合的RaRi結合的RaRi41三、藥物受體反應動力學（藥物與受體相互作用）受體與藥物的結合符合質(zhì)量作用定律，用下式表示： A+R AR E （1） KD (解離常數(shù)) =A 藥物; R 受體; AR 受體復合物;E 效應;k1結合速率常數(shù)、k2解離速率常數(shù)；k1 k2 反應平衡時：=k1 k2AR AR 設：受體總量為RT ， 即RT = AR + R R = RT AR 代入式（2） （2） KD =A（RTAR）

18、 AR （3）經(jīng)整理、移項、推導：42（4）說明受體相對結合量（AR / RT），決定效應的相對強弱（E/Emax）,即在藥物的內(nèi)活性不變時的效應強弱決定于藥物本身濃度A、受體總量RT和藥物與受體的親和力（即KD值）。 AR A RT KD + A = （4） E AR A Emax RT KD+A=（5）式（5）是受體與藥物反應動力學的基本公式，Langnuir公式；43若A0，則ARE0，即無效應產(chǎn)生；若A KD時，KD可忽略不計，此時則ARRTEmax（ARmax） AR AR RT RT E AR A Emax RT KD+A= =（5）= r =100%時，若設若 r = 50%時，

19、即一半的受體被結合：即達到最大效應，表示有限的受體結合部位被飽和；A = r1- rKDA= KD 44 KD的概念：表示A與R的親和力，即引起最大效應一半時（50%受體被占領時）所需藥物的劑量（濃度）。 50%受體被占領時， A KD ； KD越小，A與R的親和力越大； KD越大，A與R的親和力越?。?即KD 與A和R的親和力成反比；若將KD取負對數(shù)（-logKD）= PD2 引起50%效應時藥物劑量的負對數(shù)(親和力指數(shù))，則：pD2與藥物和受體的親和力成正比pD2越大，親和力越大。4546藥物與受體結合產(chǎn)生效應不僅需要親和力，還需要內(nèi)在活性，后者決定藥物與受體結合時產(chǎn)生效應的大小。用表示內(nèi)

20、在活性大小，通常為0 1，將公式（5）加入這一參數(shù)： （5） （ 6 ）當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱；當內(nèi)在活性相等時其效應強度取決于親和力大??； E AR A Emax RT KD+ A=ARRT E Emax =4748四、激動藥與拮抗藥激動藥（agonist）：既有親和力，又有內(nèi)在活性藥物，能與受體結合并激動受體而產(chǎn)生效應。 根據(jù)親和力，內(nèi)在活性不同可分為：完全激動藥（full agonist）有較強的親和力和內(nèi)在活性的藥物。如嗎啡等；49部分激動藥（partial agonist）有較強的親和力， 但內(nèi)在活性不強，只引起較弱的激動效應，與激 動藥共用還可拮抗激動藥的

21、部分效應，表現(xiàn)部分 阻斷作用如噴他左辛等； 反向激動藥（inverse agonist）與受體結合后可引 起受體的構象向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，引起與原 激動藥相反的效應。如苯二氮卓類藥物。50拮抗劑（antagonist）：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物。 如納洛酮是阿片受體、普萘洛爾是受體拮抗藥。 有少數(shù)拮抗藥以拮抗作用為主，兼有微弱的內(nèi)在活性表現(xiàn)出一定的激動受體的效應部分拮抗藥。 如氧烯洛爾、吲哚洛爾等受體部分拮抗藥。 根據(jù)拮抗藥與受體結合是否可逆，可分為： 51競爭性拮抗藥（competitive antagonists） 與激動藥競爭相同的受體，結合是可逆的。 通過增加激動藥的劑量可

22、與拮抗藥競爭結合部位，可使激動藥量效曲線平行右移，但最大效應不變。 阿托品是乙酰膽堿受體的競爭性拮抗藥。52遞增劑量的激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥 對數(shù)濃度（激動藥 ）最大效應（%）劑量比53 競爭性拮抗參數(shù)（pA2） 競爭性拮抗藥親和 力參數(shù) 激動藥與拮抗藥合用時，拮抗藥使2倍濃度的激動藥產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，此時所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值。 反映競爭性拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強。 判斷激動藥的性質(zhì)，如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗，若二者pA2相近，說明該二激動藥是作用于同一受體。 54非競爭性拮抗藥 (Nonco

23、mpetitive antagonist, Irreversible antagonist)拮抗藥與受體結合是相對不可逆的；通過增加激動藥劑量也不能恢復到無拮抗藥時的最大效應（ Emax ），隨著此類拮抗藥劑量的增加，激動藥量效曲線逐漸下移。拮抗藥與受體呈強鍵結合（牢固），相當于滅活了部分受體（減少了能結合受體的數(shù)目）；拮抗藥引起受體構象變化，使激動藥不能與受體正常結合，加大劑量也不能競爭性對抗。55非競爭性拮抗參數(shù)（pA2 ）減活指數(shù)，非競爭性拮抗藥親和力參數(shù) 使激動藥的最大效應降低一半時，非競爭性拮抗藥摩爾濃度的負對數(shù)。 pA2/ 越大，所需非競爭性拮抗藥濃度越小，非競爭性拮抗作用越強。5

24、6 第六節(jié) 跨膜信息傳遞與細胞內(nèi)信使 跨膜信息傳遞（transmembrane signaling） 細胞外信息分子特異地與細胞膜表面的受體結合（識別）,刺激細胞產(chǎn)生細胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號 ,并傳遞 到細胞特定的反應系統(tǒng)（轉(zhuǎn)導）而產(chǎn)生應答（效 應）的過程； 細胞內(nèi)信使（Intracellular messenger） 細胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號的物質(zhì)；57一、受體類型 根據(jù)跨膜信息傳遞機制（根據(jù)受體蛋白結構、信 號轉(zhuǎn)導過程、受體的位置等特點）對受體分類：G蛋白偶聯(lián)受體配體門控離子通道受體酪氨酸激酶受體細胞內(nèi)（核）受體細胞因子受體其他酶類受體58G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptors

25、）； 由鳥苷酸（GTP）結合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白） 組成的受體超家族； 發(fā)現(xiàn)40多種神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素的受體是通 過與G白偶聯(lián)后產(chǎn)生作用的： 腎上腺素、乙酰膽堿M、組胺、5-HT、 DA、 阿片類、前列腺素等。59 G蛋白分為4種主要類型和多種亞型： 興奮性G蛋白（GS）； 抑制性G蛋白（Gi）； 磷脂酶C型G蛋白（Gp）； 轉(zhuǎn)導素(Gt)及G。 受體結構有共同的基本特征：60350500個氨基酸殘基組成， 7個-螺旋反復穿過細胞膜 ；內(nèi)側及外側的氨基酸在不同的GPR組成不同，導致對配體特異性；細胞內(nèi)側絲氨酸及蘇氨酸殘基是磷酸化位點（GP結合區(qū)）。61 G蛋白由、三個亞基組成三聚體。 靜息時與GD

26、P結合，激活時分解為- GDP亞基及、亞基二聚體。 -GDP與配體受體復合物偶合，繼之使GDP被GTP置換成-GTP復合物， -GDP再從受體結合中釋放出來，并與反應體分子相互作用。 亞基有GTP酶活性，使 - GTP復合物水解成 GDP，恢復GDP-狀 態(tài)再進入循環(huán)。62 配體門控離子通道受體 (ligand-gated ion channel receptor)內(nèi)源性配體有乙酰膽堿、GABA、苷 氨酸、谷氨酸等。有配體結合部位及離子通道兩部分。 由5個亞單位組成，每亞單位 肽鏈往返4次跨過細胞膜構成離子 通道。 Na+、K+、 ca2+等通道； 受體激活后，受體變構，離子通道 開放或關閉，改變細胞膜內(nèi)外離子 流動狀態(tài)，從而傳遞信息引起細胞 膜除極化或超極化產(chǎn)生興奮或抑制 效應。63酪氨酸激酶受體 （tyro-sine Kinase receptor family)又稱生長因子受體； 配體 胰島素、胰島素樣生長子、 表皮生長因子、血小板生長因子 等；具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性；具有共同特征： 膜外有配體結合區(qū) 中間有跨膜段 胞內(nèi)有可被磷酸化的酪氨酸殘基 （酪氨酸激酶活性區(qū)）。 64配體與細胞外段結合 構型改