藥物相互作用藥理56010月2日

1、藥物相互作用藥理 5602002年10月2日Philip D. Hansten藥物相互作用藥理56010月2日因藥物相互作用從市場(chǎng)上清除的藥物西立伐他汀（英文商品名Baycol）：與吉非貝齊聯(lián)合使用引起橫紋肌溶解特非那定（英文商品名Seldane）：與CYP3A4聯(lián)合使用引起室律不齊阿斯咪唑（息斯敏）：與CYP3A4聯(lián)合使用引起室律不齊西沙必利（普瑞博思）：與CYP3A4聯(lián)合使用引起室律不齊Mebefradil（英文商品名Posicor）：與辛伐他汀聯(lián)合使用引起橫紋肌溶解藥物相互作用藥理56010月2日因藥物相互作用收入院的老人（法國(guó)）對(duì)收入老年病房的1000名年齡70歲以上的病人的前瞻性研究

2、538名病人暴露于使用雙脫氧次黃苷的可能危害之下130名病人出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)與此有關(guān)的藥物中最常見(jiàn)的是心血管藥物及精神藥物Doucet J et al. J Am Geriatr Soc. 1996;944948.藥物相互作用藥理56010月2日西咪替丁引起的嚴(yán)重的不良藥物相互反應(yīng)很少退伍軍人醫(yī)院由使用雷尼替丁轉(zhuǎn)向使用西咪替丁，以此作為節(jié)省開(kāi)支的方法對(duì)于4570名使用西咪替丁的病人（10%發(fā)生了藥物相互反應(yīng)）的回顧性研究只有4例病人發(fā)生了有害的相互反應(yīng)2例與茶堿相互反應(yīng)（惡心，嘔吐，心律失常）1例與普魯卡因胺相互反應(yīng)（心律失常）1例與華法令相互反應(yīng)（致死性腦內(nèi)出血）Scott MA et al

3、. Am J HealthSyst Pharm. 1999;56:189091藥物相互作用藥理56010月2日不常見(jiàn)的不良藥物相互作用對(duì)于1000例病例中只發(fā)生1次的不良藥物相互作用，為了使觀察到這一事件的機(jī)率達(dá)到95%，人們必須研究3000例病例。藥物相互作用藥理56010月2日大衛(wèi)休謨 （1711-1776）使用歸納法不能得出科學(xué)上必然性的結(jié)論。“所有天鵝都是白的。”“沒(méi)有證據(jù)”并不是“沒(méi)有”的證據(jù)?！按竽_怪并不存在?！薄澳切┧幬锊幌嗷プ饔??！彼幬锵嗷プ饔盟幚?6010月2日使用歸納法評(píng)估藥物相互作用通常的結(jié)論：這一相互作用在臨床上是不重要的。藥物A+藥物B沒(méi)有觀察到 不良藥物反應(yīng)25位病

4、人藥物相互作用藥理56010月2日使用歸納法評(píng)估藥物相互作用正確的結(jié)論：已獲得的信息不足以決定臨床上的重要性。藥物A+藥物B沒(méi)有觀察到 不良藥物反應(yīng)25位病人藥物相互作用藥理56010月2日防御藥物相互反應(yīng)藥物A+藥物B防御開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素遺傳藥理學(xué)藥物使用患者教育監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990不良 藥物反應(yīng)藥物相互作用藥理56010月2日藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控不良 藥物反應(yīng)Hanst

5、en PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御潛在失敗藥物相互作用藥理56010月2日藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控?zé)o不良 藥物反應(yīng)Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990藥物相互作用藥理56010月2日相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)10246810121416非類固醇類消炎止痛藥+選擇性-羥色胺再攝取抑制劑增加出血的風(fēng)險(xiǎn)？對(duì)1651例發(fā)生出血的病例與10,000例匹配的對(duì)照病例進(jìn)

6、行比較的病例對(duì)照研究“目前對(duì)于非類固醇類消炎止痛藥與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的共同使用極大地增加了上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)”選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑血小板攝取5-羥色胺De Abajo FJ et al. Br Med J 1999;319;1106-1109兩種藥物均不使用非類固醇類消炎止痛藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑兩種藥均使用藥物相互作用藥理56010月2日克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性70歲女性使用地高辛0.25mg/日，使用4年后，開(kāi)始使用克拉霉素4日后，因惡心、嘔吐、無(wú)力、視野中出現(xiàn)褐斑、心電圖異常收入院血清地高辛 = 5.4ng/mLTrevedi S e

7、t al. Ann Intern Med 1998; 128:604. Letter藥物相互作用藥理56010月2日P-糖蛋白（P-gp）外向泵功能： 暴露于外源物在多種組織中發(fā)現(xiàn)：腸上皮膽小管腎近曲小管血腦屏障腫瘤細(xì)胞反應(yīng)混雜：與種類廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)相互作用Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:391-400藥物相互作用藥理56010月2日P-糖蛋白（PGP）將藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞膜PGP經(jīng)被動(dòng) 擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)= 親脂性藥物藥物相互作用藥理56010月2日P-糖蛋白相關(guān)的地高辛藥代動(dòng)力學(xué)P-糖蛋白通過(guò)以下途徑防御地高辛毒性：減少

8、胃腸道吸收增加膽汁分泌增加腎管分泌減少地高辛進(jìn)入腦的機(jī)會(huì)Tanigawara. Ther Drug Monit 2000; 22: 137-140.藥物相互作用藥理56010月2日02468伊曲康唑使甲基強(qiáng)的松龍水平升高對(duì)14名受試者進(jìn)行隨機(jī)交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用單一劑量：甲基強(qiáng)的松龍48mg強(qiáng)的松龍60mg對(duì)甲基強(qiáng)的松龍產(chǎn)生了明顯的作用，但對(duì)強(qiáng)的松龍無(wú)明顯作用LebrunVignes B. Br J Clin Pharmacol. 2001; 51: 443-450.甲基強(qiáng)的松龍曲線下面積（AUC）甲基強(qiáng)的松龍單獨(dú) 甲基強(qiáng)的松龍+伊曲康唑藥物相互作用藥理56010月2日藥物相互

9、反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控?zé)o不良 藥物反應(yīng)Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990藥物相互作用藥理56010月2日“哮喘患者贏得2860萬(wàn)美元賠償”（西雅圖時(shí)報(bào)9/3/94）使用茶堿的24歲男性患者因感染入急診室治療，急診室醫(yī)生給予卷須霉素造成茶堿水平增加一倍，給患者留下永久性腦損傷醫(yī)生因“對(duì)其名譽(yù)造成的損傷”獲賠2250萬(wàn)美元藥物相互作用藥理56010月2日151050貫葉連翹降低辛伐他汀（英文商品名Zocor）的水平16位受試者在使用貫葉連

10、翹900mg/日14日后，單獨(dú)使用10mg辛伐他汀辛伐他汀的曲線下面積（AUC）及其主動(dòng)代謝均明顯降低誘導(dǎo)CYP3A4和P-糖蛋白？對(duì)普伐他汀無(wú)作用Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.辛伐他汀酸曲線下面積（AUC）辛伐他汀單獨(dú) 辛伐他汀+貫葉連翹藥物相互作用藥理56010月2日0102030405060708090100貫葉連翹增加CYP3A4活性12位受試者使用探針?biāo)幬锖拓炄~連翹900mg/日14日咖啡因（1A2）甲苯磺丁脲（2C9）美沙芬（2D6）咪達(dá)唑侖（3A4）僅咪達(dá)唑侖受到影響（口服給藥?kù)o脈給藥）Wang Z

11、et al. Clin Pharmacol 2001; 70: 317-26.血清咪達(dá)唑侖（%對(duì)照）咪達(dá)唑侖單獨(dú) 咪達(dá)唑侖靜脈給藥咪達(dá)唑侖口服給藥藥物相互作用藥理56010月2日補(bǔ)充大蒜降低沙奎那韋（英文商品名Invirase）的水平9位受試者在使用大蒜膠囊一日兩次20日后，使用沙奎那韋1200mg一日三次大蒜膠囊中的蒜辣素成份已被證實(shí)大蒜與沙奎那韋曲線下面積（AUC）的51%減少相關(guān)0500100015002000250030003500沙奎那韋單獨(dú)沙奎那韋r+大蒜沙奎那韋曲線下面積（AUC）Piscitelli SC et al. 8th Conf. On Retroviruses, 20

12、01, Abst, 743藥物相互作用藥理56010月2日布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用受試者在早晨使用81mg乙酰水楊酸（ASA）6日，并且按3種用藥時(shí)間表使用布洛芬：400mg在ASA之前2小時(shí)（ASA對(duì)血小板的作用）400mg在ASA之后2小時(shí)（對(duì)ASA無(wú)作用）400mg在ASA之后2、7和12小時(shí)（ASA對(duì)血小板的作用）其它藥劑不降低阿司匹林對(duì)血小板的作用:羅非考昔（萬(wàn)絡(luò)）25mg在ASA之前或之后環(huán)氟拉嗪 DR 75mg一日兩次（ASA之后2小時(shí)及10小時(shí)）醋氨酚1000mg在ASA之前或之后CatellaLawson F et al. New Engl J

13、 Med, 2001; 345: 1809-17.藥物相互作用藥理56010月2日藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控?zé)o不良 藥物反應(yīng)Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990藥物相互作用藥理56010月2日利福平顯著降低辛伐他汀的血漿水平10位受試者在使用利福平600mg/日5日后，單獨(dú)使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲線下面積（AUC）降低93%對(duì)辛伐他汀半衰期無(wú)影響；主要影響首關(guān)代謝Kyrklund et al. Clin Pharmacol T

14、her 2000; 68: 592-597.辛伐他汀酸曲線下面積024681012141618辛伐他汀單獨(dú)辛伐他汀+利福平藥物相互作用藥理56010月2日酶誘導(dǎo)劑（PHT，CBZ）降低舍曲林（英文商品名Zoloft）水平比較同時(shí)使用苯妥英（PHT）或氨甲酰氮卓（CBZ）的9位病人與54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平同時(shí)使用酶誘導(dǎo)劑時(shí)濃度/每日劑量比（C/D比）有相當(dāng)程度降低Pihlsaard M, Eliasson E. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57: 915-916.舍曲林C/D比060204080100舍曲林單獨(dú)舍曲林+誘導(dǎo)劑藥物相互作用藥

15、理56010月2日庫(kù)辛氏綜合癥與利托那韋+氟替卡松鼻劑30歲HIV陽(yáng)性男性使用利托那韋和氟替卡松鼻劑產(chǎn)生庫(kù)辛狀面容去激發(fā)試驗(yàn)和激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性Chen報(bào)告的相似病例（1998）Hillebrand-Haverkort et al. AIDS 1999; 13: 1803.血漿皮質(zhì)醇氟替卡松單獨(dú)氟替卡松+利托那韋氟替卡松單獨(dú)（3周）0200500400700600300100藥物相互作用藥理56010月2日Fluticazone對(duì)CYP3A4抑制劑易感？Fluticasone被CYP3A4代謝后使代謝底物失活吸入后Fluticasone的生物藥效率=12至26%CYP3A4抑制劑在理論上將增加flu

16、ticasone的系統(tǒng)功效藥物相互作用藥理56010月2日藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控?zé)o不良 藥物反應(yīng)Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990藥物相互作用藥理56010月2日影響藥物相互作用結(jié)果的因素藥物相互作用的臨床結(jié)果根據(jù)Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改病人因素藥物使用遺傳疾病飲食/營(yíng)養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒劑量持續(xù)時(shí)間使用次數(shù)使用頻率用藥途徑劑型高度可變性藥物相互作用藥理56010月2日氟康唑（英文商品名Diflucan）+華法令（下丙酮香豆素鈉）7位使用華法令者給予7日氟康唑每日100mgPT反應(yīng)明顯增加（但程度高度可變）無(wú)出血發(fā)生Crussell Porter LL et al. Arch Intern Med 1993; 153: 102-104.706050403020100 1 2 3 4 5 6 7 均值病 人% 凝血酶原凝血時(shí)間增加藥物相互作用藥理56010月2日氨氯吡脒+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）后的致命性高鉀血癥5位病人(使用ACEI，并且在8至18日前使用氨氯吡脒)以嚴(yán)重的高鉀血癥來(lái)到急診室全部5人年齡在50歲以上并且