凍干工藝培訓教材(東富龍)-第六章、制藥凍干機的GMP驗證

1、第六章 制藥凍干機設備的GMP驗證第一節(jié) GMP驗證的基本概念驗證的含義藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs簡稱英文縮寫GMP）是國家藥品管理監(jiān)督局保證藥品生產(chǎn)質量的規(guī)定，適用于藥品生產(chǎn)的全過程（包括從原輔料粉碎到成品外包裝）。驗證（validation）是GMP發(fā)展史上的里程碑，是藥品生產(chǎn)及質量管理中一個全方位的質量活動，是實施GMP的基礎。驗證也是質量保證的一種手段，質量保證靠它來實現(xiàn)對GMP

2、的承諾。GMP中驗證概念的引入，標志著質量管理“質量保證”概念的成熟。WHO的GMP（1992年）給驗證定義：能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的行為。美國cGMP中說：驗證的基本概念是保證工藝、設施、設備和規(guī)程是適合的。我國GMP（1998年修訂）第八十五條驗證定義：是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導致預想結果，載入文件的行動。在我國實施GMP的發(fā)展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次將“驗證”專列一章的是1998年版的GMP，這充分說明國家藥品監(jiān)督管理部門對實施GMP及驗證工作的重視。二、驗證的目的制藥企業(yè)實施GMP認證是

3、保證藥品質量，用藥安全和促進我國制藥工業(yè)與國際接軌的根本措施。實施GMP，從質量管理的角度來說，是藥品質量保證的承諾。特別我國已加入WTO，制藥企業(yè)要與國際接軌，靠的就是GMP認證，這是進入國際市場的先決條件，也是制藥廠生存和發(fā)展的前提。隨著GMP在制藥與藥機行業(yè)的貫徹與實施的不斷深入，在制藥企業(yè)GMP認證過程中，對制藥裝備的驗證尤為重視。特別美國實施的現(xiàn)行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，體現(xiàn)了最新的技術水平。它對設備要求概括為五個方面：1）設備設計、尺寸和定位；2）設備結構；3）設備清潔及維護保養(yǎng)

4、；4）自動化的、機械化的及電子的設備；5）過濾器；這就要求藥機行業(yè)在制作設備時就應從設計、選型、組裝調(diào)試均按照GMP要求執(zhí)行，使制藥裝備符合GMP要求，從而進一步保證制藥行業(yè)通過GMP認證。只有一切影響藥品生產(chǎn)和質量的因素所涉及的部門和企業(yè)都將GMP為基本準則，自覺成為GMP的執(zhí)行主體，才能最終確保藥品質量萬無一失。凍干機作為制藥設備從設計選型到安裝調(diào)試均按照GMP（并向cGMP要求靠近）要求并結合用戶需要而制作，確保制作的凍干機易于清洗，消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修保養(yǎng)，及凍干機運行的可靠性和穩(wěn)定性均符合GMP的要求。所以凍干機在投入生產(chǎn)使用前必須按GMP要求進行驗證。第二節(jié) 驗證的類型按

5、照產(chǎn)品和工藝的要求以及設備變更，工藝修訂等均需通過驗證的特點，可以把驗證分成四種類型：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。前驗證（prospective validation）:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種材料在正式投入使用前按照設定的驗證方案進行的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質量的生產(chǎn)工藝或過程。 前驗證是產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，新品、新型設備及其生產(chǎn)工藝的引入應采用前驗證的方式，只有前驗證達到預計的效果，被驗證的這項工藝、設、系統(tǒng)或材料才能投入使用。否則，應對驗證的結果進行分析，采取措施糾正后

6、再重新驗證。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉移的必要條件。它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。 同步驗證（concurrent validation）：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預定要求的一系列活動?；仡櫺则炞C（retrospective validation）指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用這種驗證方式進行驗證。同前驗證的幾個批的數(shù)據(jù)相比、其優(yōu)點是積累的資料比較豐富，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀

7、況的全貌，因而其可靠性也更好。再驗證（revalidation）:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。關鍵工藝往往需要定期進行再驗證。在下列情況下需進行再驗證：(一)關鍵設備大修或更換。(二)批次量數(shù)量級的變更。(三)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。(四)生產(chǎn)作業(yè)有關規(guī)程的變更。(五)程控設備經(jīng)過一定時間的運行。 根據(jù)再驗證的原因，可將再驗證分三種類型，1）藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證； 2）發(fā)生變更時的改變性再驗證；3）每隔一段時間進行的定期再驗證?；仡櫺则炞C和同步驗證主要是相對“產(chǎn)品和工藝”而言，對于設

8、備一般采用“前驗證和再驗證”兩種方式。凍干機作為制藥設備應進行前驗證和再驗證。這些驗證可由生產(chǎn)凍干機的供應商藥機廠協(xié)助實施。也可請專業(yè)驗證的咨詢公司協(xié)助實施。驗證的組織機構及其職能 驗證是一項全廠性的經(jīng)常性工作，一個制藥企業(yè)應由負責生產(chǎn)、技術、質量管理的副廠長或總工在廠一級分管這項工作。在副廠長或總工以下，可設一個常設職能部門來負責驗證管理。驗證管理部門的專職人員最好由具有儀表、計算機、藥劑等專業(yè)知識，并有一定藥品生產(chǎn)和管理經(jīng)驗的人來擔任。此外，這些負責工藝驗證的管理人員還必須有相當?shù)奈⑸锛皵?shù)理統(tǒng)計方面的知識、以適應工藝驗證工作的特殊要求。 現(xiàn)國內(nèi)外已有咨詢公司，提供驗證服務，其作用不可否認

9、，但其驗證費用較高且企業(yè)的日常工作不能完全依賴外部資源。但可在購設備時與供應商簽定協(xié)議由藥機廠負責相關驗證的實施。凍干機的驗證人員：驗證部或工程部質量部負責驗證藥機廠： 制藥廠：驗證部的負責人生產(chǎn)或工程部人員QA代表項目部人員專業(yè)技術人員質量部負責人檢驗員調(diào)試人員生產(chǎn)部人員設計部技術人員第四節(jié) 驗證文件驗證文件與在質量管理中的質量體系文件的地位和作用一樣，驗證文件在驗證活動中起著十分重要的作用。它是實施驗證的指導性文件，也是完成驗證，確立生產(chǎn)運行各種標準的客觀證據(jù)。驗證文件主要包括驗證總計劃（即驗證規(guī)劃）、驗證計劃、驗證方案、驗證報告、驗證總結及其它相關文檔或資料。驗證計劃(validatio

10、n plan）驗證方案（validation protocol）（包括設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認四部分）實施驗證驗證原始記錄手工記錄和自動記錄驗證報告（簡介、試驗、數(shù)據(jù)審核、方案變更及理由，漏項與偏差、對設備的綜合評估及結論）驗證計劃一般應包括下述內(nèi)容：1、簡介、2、目的、3、驗證的有關人員及其職責、4、驗證內(nèi)容、5、驗證進度計劃等；凍干機驗證因前五項與驗證方案內(nèi)容相同，在此主要指驗證進度計劃。實施驗證活動以前，必須制訂好相應的驗證方案（簡介、驗證范圍、實施驗證的人員、驗證實施步驟、合格標準、漏項和偏差、附件）。方案一般由驗證小組組長起草，并由質量部經(jīng)理審批，必要時應組織有關職能部

11、門進行會審。驗證方案只有經(jīng)批準后才能正式執(zhí)行。 安裝確認、運行確認、儀表校正及性能確認均會形成相應的記錄，有些記錄是自動打印的，有些是事先精心設計的表格。這類記錄只有實施驗證的人員在記錄上作出必要的說明，簽名并簽注日期后，才能成為文件，進入原始記錄。驗證過程中必然會出現(xiàn)一些沒有預計到的問題、偏差甚至出現(xiàn)無法實施的情況，這種情況稱為漏項。它們均應作為原始記錄在記錄中詳細說明，并作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。 所有驗證活動完成后，編寫驗證報告。在驗證報告進行總結，并得出結論，明確說明凍干機是否通過驗證并能否交付使用。表6-1凍干機驗證文件驗證文件的標識驗證文件的標識是驗證資料具備可追溯性的重

12、要手段，同其它質量文件一樣，每一文件都須用專一性的編號進行標識。標識的方法與標準操作規(guī)程相似。具體方法可由企業(yè)根據(jù)自己的情況決定，基本要求是它的專一性、可追溯性及方便使用。驗證完成后，由質保部負責驗證文件的文檔管理，有關文件的復印應交付有關設備的使用部門并作為設備檔案的重要組成部分。驗證文件的編寫審批所有的驗證文件必須由下述人員審核、批準并簽注姓名和日期。文件起草人：通常是驗證組的人員，他（她）將對文件的準確與否承擔直接責任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結論、陳述及參考標準。因此，文件起草人員往往是有一定資質的專業(yè)技術人員或管理人員。質量部經(jīng)理：文件經(jīng)過質量部經(jīng)理簽字審批，以保證驗證方法、有關試驗標準、

13、驗證實施過程及結果符合GMP規(guī)范和公司內(nèi)控標準的要求。生產(chǎn)部或工程部經(jīng)理：他們是日后生產(chǎn)運行的負責人。他們應當通過驗證熟悉并掌握保持穩(wěn)定生產(chǎn)的關鍵因素，以便履行各自的職責。此外，他們應提供驗證所必需的資源，人員、材料、時間及服務。他們會簽意味著實施驗證試驗的可行性，或對驗證報告和驗證小結中的結果、建議及評估結論的認可。驗證實施人員：按文件要求實施驗證，觀察并作好驗證原始記錄，對實施驗證的結果負責。審核人員：審核人員的簽字確保文件準確可靠，并同意其中的內(nèi)容與結論。審核人員通常是專業(yè)技術人員。凍干機驗證文件的整理：藥機廠：驗證完成后，對凍干機所有記錄數(shù)據(jù)進行整理，編寫IQ、OQ文件、出廠檢驗報告、

14、產(chǎn)品質量證明書，同操作說明、維護說明、安裝調(diào)試說明、機器主要部件說明書、合格證等整理成冊一份隨機出廠，一份歸檔，用戶根據(jù)“隨機文件清單，備品備件清單、送貨單等”對整機進行驗收。制藥廠：由驗證部的主管負責驗證文件的文檔管理，驗證完成后，有關文件的復印應交付有關設備的使用部門作為設備檔案的重要組成部分。第五節(jié) 凍干機驗證的一般步驟及主要內(nèi)容制藥裝備的驗證藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（1998年修訂版）關于第四章設備的要求摘抄如下：第三十一條：設備設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。第三十二條：與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或

15、消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。第三十三條：與設備連接的主要固定管道應標明管內(nèi)物料名稱、流向。第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。第三十五條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。第三十六條：生產(chǎn)設備

16、應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質量。不合格的設備如有可能應搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應有明顯標志。第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設備均應有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。制藥裝備主要圍繞以上七個方面展開實施驗證。對于驗證的信息可從國內(nèi)、國外相關資料信息獲得。如：制藥企業(yè)GMP管理實用指南鄧海根主編，中國計量出版社出版；藥品生產(chǎn)質量管理工程（國家藥品監(jiān)督局培訓中心組織編寫）朱世斌主編，化學工業(yè)出版社出版。 藥品生產(chǎn)驗證指南由國家醫(yī)藥管理局推行GMP、GSP委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社出版。藥品GMP文件化教程李鈞編著，朱世斌主審。中國醫(yī)藥科技出版社出版

17、。無菌制藥工藝的驗證【美】弗里德里克卡利登、詹姆斯艾蓋洛柯編，上?？茖W普及出版社出版。對制藥工藝驗證作了詳細介紹。與凍干機有關的驗證可參見對冷凍干燥工藝的驗證。制藥機械GMP技術（宣傳資料匯編）由上海醫(yī)藥設計院，國家經(jīng)貿(mào)委制藥機械技術中心站出版式，傳遞最新國內(nèi)制藥機械GMP相關技術。最新日美歐關于凍干藥品無菌要求的規(guī)定：EU-GMP Annex1 9/03改定ISO13408-1 Aseptic processing of health care productsFDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic proces

18、sing(Draft)8/03二、凍干機驗證：冷凍干燥技術因其具有在低溫度下進行干燥，對于許多熱敏物質不會發(fā)生變性或失去生物活力，且物質中的一些揮發(fā)性成份損失??；在干燥過程中微生物的生長和酶的作用幾乎不變，保持了原來的結構；干燥后的物質疏松多孔復水性好；制成品為干粉狀態(tài)，穩(wěn)定性好，易于長期保存其有效成份。因此凍干技術在制藥企業(yè)得到廣泛應用。凍干機是凍干生產(chǎn)過程中的主要工藝裝備， 制品中的水分由它來去除。制品在凍干腔室內(nèi)的無菌狀態(tài)下完成干燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過程的差異和一些行業(yè)的特殊要求，導致對制藥裝備有一些特別的要求。在這類要求中，尤其以藥品生產(chǎn)

19、質量管理規(guī)范（GMP）最為突出。制藥裝備實施GMP指南中第三篇制劑機械，第四章粉針劑械與設備，第九節(jié)冷凍干燥機（作者西南藥業(yè)股份有限公司 錢應璞）中，圍繞凍干機怎樣來適應GMP規(guī)范的要求，及凍干機的驗證作了詳細介紹?，F(xiàn)有國內(nèi)凍干機的驗證主要結合國內(nèi)大型先進制藥廠、外資企業(yè)、藥機廠的經(jīng)驗及進口凍干機的相關驗證經(jīng)驗，再根據(jù)國際、國內(nèi)的相關資料匯總成驗證方案實施驗證。安裝確認、運行確認和性能確認一般由藥機廠和制藥廠共同完成。藥機廠通過運行確認，將凍干機調(diào)至適當?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)，同時培訓了用戶的人員，制藥廠的人員則通過運行確認學習了操作、日常維護保養(yǎng)的技巧并進行了驗收。供需雙方簽定合同凍干機設計設計確認（d

20、esign qualification，DQ）安裝確認（installation qualification，IQ）運行確認（operational qualification，OQ）性能確認（performance qualification，PQ）產(chǎn)品驗證（product validation，PV）藥機廠制藥廠驗證報告數(shù)據(jù)分析+評價批準結論交付使用藥機廠制藥廠制藥廠 表6-2凍干機驗證步驟在此主要介紹凍干機驗證的設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）四部分內(nèi)容以供參考。1）設計確認（DQ）：通常指對項目設計方案的預審查。包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、

21、待訂購設備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供應廠商的選定。設計確認被認為是項目及驗證的關鍵要素，因為設計方面的失誤往往會造成事后難以彌補的先天性缺陷。對于制藥設備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不可能全掌握，所以一般設計確認采用兩種方式進行，一種對于特別熟悉的設備可將設計思想、理念、達到的標準要求、使用條件告知藥機廠，待設計好后由雙方對設備進行預確認。另一種對不熟悉的設備可將使用條件，要求達到的性能指標告知藥機廠，委托藥機廠設計確認。 設計凍干機時，首先要考慮到目的和要求，技術性能要有一定的先進性、滿足合同要求的各項指標，從選材、設計結構、各系統(tǒng)性能方面確認是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝

22、、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP的要求。驗證項目確認項確認文件名稱DQ設計文件確認設計圖紙凍干機全套圖紙（干燥箱圖紙、平面布置圖、工藝流程圖、電器原理圖）部品表材料配置表 表6-32）安裝確認（IQ）：主要是指機器設備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術資料的文件化工作。IQ1（作為藥機廠需確認的內(nèi)容）：在公司進行安裝確認，確保機器各部件、系統(tǒng)按設計圖紙要求組裝,以達到設備的性能要求，保證設備調(diào)試運行正常。IQ2（作為制藥廠需確認的內(nèi)容）：凍干機所提供技術資料的核查，（如設備、儀表、材料的合格證書、設備總圖、操作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，）確認是否齊全，并根據(jù)所

23、提供的資料對設備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同一致。設備的安裝檢查：設備的安裝位置是否合適，配套的公用工程、管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。驗證項目確認項確認文件名稱IQ1外購外協(xié)件外購件進廠檢查外購件檢驗記錄箱體檢查(包括干燥箱、冷凝器)箱體檢驗記錄電器柜檢查電器柜檢驗記錄廠內(nèi)組裝各主要系統(tǒng)管路檢查過程檢驗記錄各系統(tǒng)組裝完成檢查IQ2現(xiàn)場安裝隨機文件的確認技術資料的檢查歸檔記錄設備主要部件確認設備主要部件檢查報告書設備各系統(tǒng)完整性確認設備各系統(tǒng)完整檢查報告書公用工程檢查公用工程配管報告書現(xiàn)場施工工作確認現(xiàn)場施工工作確認報告書