瓜蔞皮注射液去熱原工藝改進(jìn)和質(zhì)量控制4500字

1、瓜蔞皮注射液去熱原工藝改良和質(zhì)量控制4500字 摘 要 目的：降低瓜蔞皮注射液在消費(fèi)過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素二次污染的風(fēng)險(xiǎn)。方法：使用鈦合金過(guò)濾器替代板框過(guò)濾器，對(duì)去熱原過(guò)程中的脫炭步驟進(jìn)展工藝優(yōu)化。結(jié)果：工藝優(yōu)化后所得藥液中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量較工藝優(yōu)化前下降超過(guò)80%，且其它各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合規(guī)定。結(jié)論：使用鈦合金過(guò)濾器代替板框過(guò)濾器可以顯著降低在脫炭過(guò)程中造成細(xì)菌內(nèi)毒素二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不存在負(fù)面影響。 畢業(yè)關(guān)鍵詞 瓜蔞皮注射液 板框過(guò)濾 鈦合金過(guò)濾器 去熱原 二次污染中圖分類號(hào)：R927.12； TQ460.64 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533202209-0070-0

2、3Improvement of the process for the depyrogenation of Gualoupi injection and its quality controlZHOU Jianhua*， WU Aping， LIU YitingSPH No.1 Biochemical Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200240， ChinaABSTRACT Objective： To reduce the risk of secondary contamination of endotoxin in the manufacturing

3、process for Gualoupi injection. Methods： The process at the decarbonization step for depyrogenation was optimized by using a titanium filter instead of a plate and frame filter used in the original process. Results： The content of endotoxin was reduced by more than 80% and all other quality indicato

4、rs were in pliance after process optimization. Conclusion： Substitution of a titanium filter for a plate and frame filter can significantly reduce the risk of a secondary contamination of endotoxin at the decarbonization step and there is no negative effect on the quality of Gualoupi injection.KEy W

5、ORDS Gualoupi injection； plate and frame filter； titanium filter； depyrogenation； secondary contamination瓜蔞皮注射液是由瓜蔞皮作為藥材，經(jīng)過(guò)濃縮、提取等多步工藝所制成的中藥注射劑。其可有效控制心絞痛、冠心病的發(fā)作，改善心肌缺血1。在藥理機(jī)制上的研究說(shuō)明該注射劑具有多種保護(hù)心肌缺血的活性成分，其保護(hù)作用呈多途徑多靶點(diǎn)2。近年來(lái)在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，對(duì)心、腦、肺等多臟器的多種疾病的治療都有顯著療效3。瓜蔞皮注射液以中藥材瓜蔞皮作為原料，經(jīng)過(guò)屢次的煎煮、乙醇沉淀、樹(shù)脂交換、濃縮制成濃縮液，再經(jīng)

6、過(guò)熱處理和過(guò)濾制成提取液，最后通過(guò)制劑工藝制成最終成品4。由于瓜蔞皮注射液的原材料為瓜蔞皮中藥材，消費(fèi)工藝步驟繁雜，因此熱原是其最重要的質(zhì)量控制指標(biāo)之一，在消費(fèi)過(guò)程中，必須考慮熱原的有效去除，以保證最終產(chǎn)品質(zhì)量5。在所注冊(cè)的瓜蔞皮注射液消費(fèi)工藝中，采用中藥注射劑中常用的活性炭吸附法去除熱原6，在參加活性炭并?M行熱處理后，使用板框過(guò)濾進(jìn)展脫炭，脫炭前后藥液中的細(xì)菌內(nèi)毒素含量采用定量法測(cè)定。我們發(fā)現(xiàn)脫炭后細(xì)菌內(nèi)毒素含量有升高的趨勢(shì)，雖仍處于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，但存在二次污染的可能。為了進(jìn)一步進(jìn)步產(chǎn)品質(zhì)量，降低二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，本研究對(duì)脫炭步驟進(jìn)展了工藝優(yōu)化。1 資料和方法1.1 樣品與試劑瓜蔞皮濃縮

7、液中間體，批號(hào)：20220842、20220843、20220844由本公司消費(fèi)；活性炭藥用輔料，批號(hào)：1751202購(gòu)自上海活性炭廠；其他試劑均為市售商品。1.2 儀器與設(shè)備CXAS176-200板框過(guò)濾器上海合懋環(huán)保設(shè)備；1 mm鈦合金過(guò)濾器上海格氏流體設(shè)備科技；WRY-2022微機(jī)熱原測(cè)溫儀上海遼卓科貿(mào)；BET-48G細(xì)菌內(nèi)毒素定量測(cè)定儀天津市天大天發(fā)科技；Seven pact S210 pH計(jì)梅特勒托利多儀器上海；UV-2700紫外可見(jiàn)光分光光度計(jì)島津蘇州儀器；1200高效液相色譜儀安捷倫科技。1.3 方法1.3.1 脫炭工藝優(yōu)化原工藝在參加活性炭并完成熱處理后，采用由澄清板組成的板框

8、過(guò)濾器進(jìn)展脫炭，但由于澄清板無(wú)法進(jìn)展高溫滅菌，且沒(méi)有相關(guān)方法對(duì)澄清板進(jìn)展質(zhì)量控制，使用該方法有可能引入二次污染。優(yōu)化后的工藝采用鈦合金過(guò)濾器進(jìn)展脫炭圖1，由于鈦合金過(guò)濾器可在121 、30 min的條件下進(jìn)展?jié)駸釡缇?，可有效控制二次污染的風(fēng)險(xiǎn)。 1.3.2 ?嵩?、細(xì)菌內(nèi)毒素、色澤、pH、總固體及含量測(cè)定在?中國(guó)藥典?2022年版中，對(duì)于熱原的檢驗(yàn)方法是使用家兔法7，完成單次檢驗(yàn)的時(shí)間需要至少2 h，且無(wú)法提供定量的結(jié)果。因此，本研究還采用細(xì)菌內(nèi)毒素濁度法定量測(cè)定熱原物質(zhì)8。采用兩種方法測(cè)定可為制劑的整體質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)降低提供更好的參考根據(jù)。由于使用活性炭去除熱原，可能導(dǎo)致主藥含量的下降9。因

9、此，需對(duì)工藝優(yōu)化前后瓜蔞皮提取液的色澤、pH、總固體及含量等內(nèi)容進(jìn)展分析和比擬10。1.3.3 指紋圖譜測(cè)定使用高效液相色譜法，對(duì)瓜蔞皮提取液在工藝優(yōu)化前后的指紋圖譜及其相似度進(jìn)展考察11。2 結(jié)果2.1 各檢測(cè)指標(biāo)比擬工藝優(yōu)化前后各3批瓜蔞皮提取液中的熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、色澤、pH、總固體及含量的比擬見(jiàn)表1。結(jié)果說(shuō)明，工藝優(yōu)化前后各批樣品的熱原均合格，但工藝優(yōu)化后3批瓜蔞皮提取液中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量明顯下降，說(shuō)明使用由澄清板組成的板框過(guò)濾會(huì)帶入少量的細(xì)菌內(nèi)毒素，產(chǎn)生二次污染，而使用鈦合金過(guò)濾器可以有效防止引入二次污染。工藝優(yōu)化前后各3批瓜蔞皮提取液的色澤、pH、總固體和含量指標(biāo)無(wú)明顯差異。2.2

10、 瓜蔞皮提取液指紋圖譜工藝優(yōu)化前后各3批瓜蔞皮提取液的指紋圖譜見(jiàn)圖2。工藝優(yōu)化前3批樣品的相似度分別為0.92、0.94、0.94；工藝優(yōu)化后分別為0.94、0.95、0.95，均符合要求，說(shuō)明工藝優(yōu)化不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的成分造成影響，也不會(huì)引入新的雜質(zhì)。3 討論此次工藝優(yōu)化使用鈦合金過(guò)濾器代替原工藝中使用的由澄清板組成的板框過(guò)濾器，降低了由于澄清板無(wú)法滅菌所帶來(lái)的二次污染風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)驗(yàn)證說(shuō)明，工藝優(yōu)化前的板框過(guò)濾確實(shí)會(huì)引入少量的細(xì)菌內(nèi)毒素而導(dǎo)致二次污染；優(yōu)化后的鈦合金過(guò)濾器那么由于可進(jìn)展高溫滅菌，并且在一定條件下可以將細(xì)菌內(nèi)毒素滅活12，因此能有效防止細(xì)菌內(nèi)毒素的二次污染。通過(guò)對(duì)工藝優(yōu)化前后的瓜蔞皮提

11、取液進(jìn)展檢驗(yàn)，結(jié)果說(shuō)明總固體和含量均能保持在同一程度。且相比于板框過(guò)濾器，在保證過(guò)濾效果的同時(shí)，還能略微減少主藥含量的損失。工藝優(yōu)化前，過(guò)濾每100 kg藥液所需的時(shí)間約為20 min，工藝優(yōu)化后約為10 min。因此，在過(guò)濾效果不降低的前提下，可以使過(guò)濾效率提升一倍。工藝優(yōu)化前的板框過(guò)濾所使用的澄清板均為一次性耗材，優(yōu)化后所使用的鈦合金過(guò)濾器那么可以屢次重復(fù)使用，從而可以降低消費(fèi)本錢，且更環(huán)保。此外，板框過(guò)濾器主要由木漿、棉漿和硅藻土等制成，其在工藝過(guò)程中除了有細(xì)菌內(nèi)毒素引入之外，可能還會(huì)引入其他雜質(zhì)。因此，其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響還需進(jìn)一步深化研究。參考文獻(xiàn)1 鄭文祥. 瓜蔞皮注射液治療心絞痛的

12、臨床觀察J. 臨床誤診誤治， 2022， 211： 37-38.2 趙啟韜， 黃臻輝， 琚姝， 等. 瓜蔞皮注射液干預(yù)急性心肌梗死的機(jī)制研究J. 中成藥， 2022， 368： 1745-1747.3 李飛高， 劉西哲. 瓜蔞皮注射液臨床應(yīng)用研究進(jìn)展J. 世界中醫(yī)藥， 2022， 118： 1627-1630.4 朱亮. 瓜蔞皮注射液及制備方法： 中國(guó)， CN03129140.6P. 2022-12-10.5 李淼， 徐玉玲， 宋娟， 等. 熱毒寧注射液消費(fèi)過(guò)程中關(guān)鍵工序?qū)?xì)菌內(nèi)毒素去除效果研究J. 中國(guó)中藥雜志， 2022， 366： 663-665.6 李文春， 孫永慧， 崔仁海， 等.

13、中藥注射劑工藝中活性炭除熱原效果評(píng)價(jià)J. 中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志， 2022， 212： 80-82.7 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典2022年版四部M. 北京： 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2022： 153-157.8 孫燕， 吳激， 韓文斌， 等. 動(dòng)態(tài)濁度法定量檢測(cè)大蒜注射液中細(xì)菌內(nèi)毒素J. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2002， 222： 87-89.9 范能全. 活性炭去除注射液中熱原的工藝條件考察J. 中國(guó)藥師， 2022， 159： 1301-1303.10 瓜蔞皮注射液標(biāo)準(zhǔn)EB/OL. 2022-01-02. ：/. yaopinnet./biaozhun/85/122885f8.htm.11 史國(guó)玉， 劉偉， 耿巖玲， 等. 瓜蔞皮藥材的HPLC指紋圖譜J. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2022，