地中海貧血(共7頁(yè))

1、地中海平血主講人：殷大成(d chn)地中海貧血(pnxu) 即 珠蛋白生成障礙性貧血。珠蛋白生成(shn chn)障礙性貧血(又稱地中海貧血)是由于血紅蛋白的珠白肽鏈合成障礙或速率降低，血紅蛋白產(chǎn)量減少所引起的一組遺傳性溶血性貧血。由于珠蛋白基因畸變的多樣性，本組疾病不僅有多種類型，而且臨床表現(xiàn)不一，輕者終生無(wú)癥狀，重者胎死宮內(nèi)或早年夭亡，中間型則介于二者之間。幼年發(fā)生溶血性貧血、肝脾腫大、骨骼改變是本病的主要臨床表現(xiàn)；紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性和形態(tài)異常，血紅蛋白電泳出現(xiàn)異常條帶或HbF異常增高，是本病的主要實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)。癥狀體征 1. HYPERLINK /doc/5400611.ht

2、ml t _blank 球蛋白生成障礙性貧血 出生時(shí)即可貧血，臨床表現(xiàn)為輕中度的慢性貧血，伴有黃疸、肝脾腫大。繼發(fā)感染、服用氧化劑藥物可加重HbH的不穩(wěn)定性而促發(fā)溶血。合并妊娠可加重貧血?；颊叩陌l(fā)育一般不受影響，骨骼改變也不明顯。2.純合子(0)球蛋白生成障礙性貧血 患兒出生時(shí)正常，出生數(shù)月后，HbF逐漸被HbA(22)替代，患兒出現(xiàn)貧血，呈進(jìn)行性加重，可有發(fā)熱、納差、腹瀉、黃疸、肝、脾逐漸腫大。34歲時(shí)，表現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，精神萎靡，面無(wú)表情，體弱無(wú)力。骨髓造血代償性增生使骨髓腔變寬骨皮質(zhì)變薄，導(dǎo)致患兒額部、頂部隆起，頭顱增大，面頰隆起，鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，形成特殊面容。患者發(fā)生下肢慢性

3、潰瘍。發(fā)病愈早，癥狀愈重。3.雜合子()珠蛋白生成障礙性貧血 此類患者又稱靜止型或微型珠蛋白生成障礙性貧血，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者無(wú)貧血或其他癥狀，多在普查、家系調(diào)查或合并其他疾病進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。查血或可發(fā)現(xiàn)少數(shù)靶形紅細(xì)胞、紅細(xì)胞滲透脆性輕度降低、HbA2輕度增多。少數(shù)患者可有貧血，尤其當(dāng)合并妊娠或繼發(fā)感染時(shí)，表現(xiàn)為輕度至 HYPERLINK /doc/1018513.html t _blank 中度貧血，可出現(xiàn)黃疸、輕度脾大。用藥治療 1.珠蛋白生成障礙性貧血 多數(shù)患者在病情穩(wěn)定時(shí)不需要治療，當(dāng)貧血加重時(shí)，應(yīng)注意排除誘發(fā)因素如感染、服用氧化劑藥物(磺胺類、亞硝酸鹽類、氯喹等)，必要時(shí)給予輸濃縮紅細(xì)胞

4、。對(duì)嚴(yán)重貧血及巨脾、肝功能亢進(jìn)者，可行脾切除術(shù)。因脾是本病紅細(xì)胞破壞(phui)場(chǎng)所，故手術(shù)效果較好。2.純合子(0)珠蛋白生成障礙性貧血 主要治療措施是輸紅細(xì)胞、防止感染、防止繼發(fā)性血色病及脾切除手術(shù)。這些治療措施可以取得改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命的效果，而不能根治本病。對(duì)有HLA(人類白細(xì)胞抗原)相合骨髓供者、難以接受(jishu)輸血治療的患者，可以施行異基因 HYPERLINK /doc/5380381.html t _blank 骨髓移植。誘導(dǎo)(yudo)HbF合成增加及 HYPERLINK /doc/5441445.html t _blank 基因治療目前尚處于臨床試用或

5、研究階段。輸紅細(xì)胞是治療本病的主要措施，最好輸入洗滌紅細(xì)胞以避免輸血反應(yīng)。輸紅細(xì)胞使患兒血紅蛋白維持在100g/L以上，保證其身心發(fā)育基本正常，避免幼年夭折。這種高輸血療法并不一定促使血色病提前發(fā)生，這是因?yàn)榧m正貧血和組織缺氧后，從胃腸道吸收鐵顯著減少的緣故。然而長(zhǎng)期反復(fù)輸血終究會(huì)發(fā)生鐵負(fù)荷過重引起血色病。應(yīng)用鐵螫合劑，如去鐵胺(去鐵敏，deferoxanine)肌內(nèi)注射或靜脈滴注，可延緩血色病的發(fā)生?；純贺氀獓?yán)重時(shí)易發(fā)生感染，應(yīng)積極防治。當(dāng)巨脾影響患者行動(dòng)或胃腸功能時(shí)，特別是發(fā)生 HYPERLINK /doc/5362707.html t _blank 脾功能亢進(jìn)時(shí)，可行脾切除術(shù)，但手術(shù)至少

6、應(yīng)等至67歲后進(jìn)行。3.雜合子()珠蛋白生成障礙性貧血 一般不需治療，當(dāng)有并發(fā)癥加重貧血時(shí)，可予輸血并控制并發(fā)癥。若有脾功能亢進(jìn)，可考慮脾切除手術(shù)治療。飲食保健 飲食宜清淡為主，注意衛(wèi)生，合理搭配膳食。預(yù)防(yfng)護(hù)理 在婚配方面(fngmin)，應(yīng)向患者提出醫(yī)學(xué)建議防止下一代發(fā)生純合子0珠蛋白生成障礙性貧血。在夫妻均為雜合子珠蛋白生成障礙性貧血，應(yīng)對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷，避免純合子0珠蛋白生成障礙性貧血患兒的出生。鑒于(jiny)本病缺少根治療法，預(yù)后不良，故應(yīng)提倡陽(yáng)性家族史者進(jìn)行 HYPERLINK /doc/4224039.html t _blank 婚前檢查和胎兒產(chǎn)前基因診斷，避免

7、純合子珠蛋白生成障礙性貧血患兒出生。病理病因 1.珠蛋白生成障礙性能超群貧血 正常人自父母雙方各繼承2個(gè)珠蛋白基因(/)，合成足夠的珠蛋白鏈。若自父母繼承一個(gè)或一個(gè)以上有缺陷的基因，則導(dǎo)致珠蛋白生成障礙性貧血，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度取決于異常基因的數(shù)目。若一個(gè)基因異常(-/)患者無(wú)血液學(xué)異常表現(xiàn)：若2個(gè)基因異常(-/-或-/)，紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性改變，無(wú)顯著性溶血和貧血；若3個(gè)基因異常(-/-)，有代償性 HYPERLINK /doc/1217154.html t _blank 溶血性貧血表現(xiàn)，如血紅蛋白H??；若4個(gè)基因異常，無(wú)珠蛋白鏈生成，導(dǎo)致胎兒水腫綜合征(Hb Barts)。2.珠蛋白生

8、成障礙性貧血 正常人自父母雙方各繼承一個(gè)正常珠蛋白基因，合成正常量的珠蛋白鏈。若自父母繼承了異常基因，則導(dǎo)致本病。自父母一方繼承一個(gè)異常基因，從另一方繼承一個(gè)正?；颍颊邉t為雜合子，即珠蛋白生成障礙性貧血，有約半量鏈合成，病情減輕。若自父母雙方各繼承一個(gè)異?；?，則患者為純合子，即0珠蛋白生成障礙性貧血，沒有或極少鏈生成，病情嚴(yán)重。檢查方法 實(shí)驗(yàn)室檢查：1.球蛋白生成障礙性貧血(1)外周血：貧血多為輕中度(zhn d)(Hb 50100g/L)。紅細(xì)胞呈低色素性，可見靶形紅細(xì)胞。用煌焦油藍(lán)染色，紅細(xì)胞內(nèi)HbH HYPERLINK /doc/5330137.html t _blank 包涵(b

9、o hn)體呈灰藍(lán)色圓形顆粒狀。(2)51C標(biāo)記法測(cè)定紅細(xì)胞半衰期顯示紅細(xì)胞壽命(shumng)顯著縮短。(3)血清膽紅素輕度增多：間接膽紅素為主。(4)骨髓象示紅系顯著增生：染色后可見紅細(xì)胞內(nèi)HbH包涵體。(5)血紅蛋白電泳分析HbH占5%40%，HbA2減至1%2%，HbF(包括微量：Hb Basts)3%，其余為HbA。2.純合子(0)珠球蛋白生成障礙性貧血(1)外周血：貧血多為重度(Hb50g/L)。紅細(xì)胞大小不均、呈低色素性，可見靶形紅細(xì)胞、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞及異形紅細(xì)胞。(2)紅細(xì)胞滲透脆性顯著降低：當(dāng)氯化鈉濃度降至0.14%時(shí)，溶血尚不完全。有核紅細(xì)胞、淚滴狀紅細(xì)胞及鏈包涵體的紅細(xì)

10、胞，白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)一般正常，(3)外周紅細(xì)胞和骨髓中幼紅細(xì)胞經(jīng)甲紫或煌焦油藍(lán)染色后，可見呈顆粒狀或粗糙不規(guī)則狀的鏈包涵體。(4)骨髓象呈增生活躍狀態(tài)：紅系顯著增多，鐵染色顯示含鐵血黃素顆粒如鐵粒幼細(xì)胞增多。(5)血清間接膽紅素、游離血紅蛋白常增高：尿中 HYPERLINK /doc/5386248.html t _blank 尿膽原及尿膽素增多。(6)紅細(xì)胞半衰期測(cè)定顯示壽命明顯縮短。血紅蛋白電泳或堿變性實(shí)驗(yàn)見HbF顯著增高，大多占血紅蛋白的60%90%，少數(shù)低于30%。HbA2可正常，減少或輕度增加。HbA缺如(純合子)或少量(雙雜合子)，鏈與鏈合成比率為00.3。3.雜合子()珠蛋白生

11、成障礙性貧血 貧血屬低色素性，紅細(xì)胞大小不等，嗜堿性點(diǎn)彩細(xì)胞增多，靶形紅細(xì)胞多少不一。紅細(xì)胞滲透脆性降低。骨髓象示紅系增生顯著，鐵染色顯示鐵粒幼細(xì)胞增多。紅細(xì)胞半衰期測(cè)定顯示壽命正?；蜉p度縮短(sudun)。放射性鐵動(dòng)力學(xué)研究可發(fā)現(xiàn)血漿鐵轉(zhuǎn)換率高，而循環(huán)血液中紅細(xì)胞組合的放射性鐵低，表明有骨髓內(nèi)紅細(xì)胞無(wú)效生成。血紅蛋白電泳示HbA2增高(3%8%)，HbF正?；蜉p度增高，一般不超過5%。其他(qt)輔助檢查：純合子(0)珠球蛋白生成(shn chn)障礙性貧血，X線檢查顯示 HYPERLINK /doc/5357771.html t _blank 骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄，骨髓腔變寬，骨小梁條紋清

12、晰呈輻射直立毛發(fā)樣排列，可有病理性骨折。并發(fā)癥 巨脾可致功能亢進(jìn)而引起繼發(fā)感染和出血。易發(fā)生感染成為常見死亡原因。嚴(yán)重貧血需長(zhǎng)期反復(fù)輸血，勢(shì)必引起繼發(fā)性血色病，導(dǎo)致心肌損害以及性幼稚癥、甲狀腺功能減低、腎上腺功能不全、糖尿病等內(nèi)分泌功能障礙。心肌損害為另一常見死亡原因。預(yù)后 1.珠球蛋白生成障礙性貧血 預(yù)后較好，患者多可生存至老年。2.純合子(0)珠球蛋白生成障礙性貧血 若缺乏良好輸血及其他治療條件者，患兒因嚴(yán)重貧血、繼發(fā)感染而幼年夭折。即使有輸血及治療條件，患者大都在1525歲之間死亡。繼發(fā)性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。發(fā)病機(jī)制 1.珠蛋白生成障礙性貧血 引起本病的基因異常多數(shù)是基因

13、缺失，基因缺失數(shù)目多少與珠蛋白鏈缺乏程度及臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性平行。但少數(shù)患者并無(wú)基因缺失，而是由于基因發(fā)生點(diǎn)突變或數(shù)個(gè)堿基缺失，影響了RNA加工、mRNA翻譯或?qū)е潞铣傻闹榈鞍祖湶环€(wěn)定，最終引起珠蛋白鏈缺乏。當(dāng)珠蛋白鏈缺乏時(shí)，沒有足夠的珠蛋白鏈與鏈配對(duì)形成HbA，剩余的鏈形成HbH(4)，而親氧力過高，不宜運(yùn)輸氧，且不穩(wěn)定，發(fā)生沉淀，形成包涵體，引起溶血。當(dāng)鏈完全缺如時(shí)，胎兒期無(wú)HbF(22)形成，僅有Hb Barts(4)，而4有極高親氧力，不能向組織釋放足夠氧，以致胎兒缺氧而死。胎兒水腫綜合征：胎兒父母均為正?；蚝?基因的雜合子，即父母雙方均為(-/)，胎兒不幸繼承了父母雙方的0基因，即4個(gè)

14、基因均缺失，無(wú)鏈生成。正常胎兒HbF(22)缺如(qu r)，而鏈自行聚合形成Hb Barts(4)。Hb Barts的氧親和力高，向組織釋放氧很少，導(dǎo)致胎兒窒息死亡。本病胎兒大多在妊娠3040周時(shí)成為死胎而流產(chǎn)?；蛟绠a(chǎn)(zochn)后數(shù)小時(shí)而死亡。血紅蛋白H?。夯颊吒改钢幸环绞?珠蛋白生成障礙性貧血性狀(-/)，另一方是珠蛋白生成障礙性貧血性狀(/-)，患者自父母雙方繼承了異?；?-/-)導(dǎo)致了血紅蛋白H病。本病患者僅能生成少量珠蛋白鏈，/鏈合成比例約為0.3(正常比例應(yīng)為1.0)。由于鏈不足，無(wú)鏈配對(duì)的鏈自行(zxng)聚合成4四聚體，即HbH。HbH不僅氧親和力高，向組織釋放氧少，而且

15、不穩(wěn)定，易在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)生沉淀形成HbH包涵體，導(dǎo)致紅細(xì)胞在脾內(nèi)破壞。2.珠蛋白生成障礙性貧血 本病的分子病理相當(dāng)復(fù)雜，已知有50種以上的基因突變可導(dǎo)致本病。這些基因突變大致可劃分為5類：基因片段缺失，導(dǎo)致鏈合成缺如；轉(zhuǎn)錄突變，單一堿基的點(diǎn)突變發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)內(nèi)，降低基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致鏈合成不足；加工突變，即點(diǎn)突變發(fā)生在影響mRNA加工形成的區(qū)域，導(dǎo)致鏈合成缺如或不足；終止密碼突變，點(diǎn)突變發(fā)生在翻譯終止密碼上，形成異常mRNA，導(dǎo)致鏈合成缺如；移碼突變，一個(gè)或數(shù)個(gè)(非3個(gè)或3的倍數(shù))堿基的缺失或插入，使基因堿基排列發(fā)生框架移位，導(dǎo)致鏈合成缺如。由于鏈的不足或缺失，未能與鏈配對(duì)的鏈?zhǔn)遣环€(wěn)定的，會(huì)發(fā)生沉淀，在紅細(xì)胞內(nèi)形成鏈包涵體，導(dǎo)致紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)或脾臟內(nèi)破壞。本病的HbA(22)減少而HbF(22)、HbA2(22)增多。HbF增多的機(jī)制可能是會(huì)HbF的紅細(xì)胞