氨基糖苷類抗生素和多粘菌素藥理特點(diǎn)及作用

1、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素藥理特點(diǎn)及作用 一、氨基苷類抗生素的共性二、各種氨基苷類抗生素藥理特點(diǎn)及應(yīng)用 三、多粘菌素類分 類天然來(lái)源 來(lái)自鏈霉菌：鏈霉素，卡那霉素，妥布霉素 來(lái)自小單胞菌：慶大霉素，西索米星半合成 阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素B氨基糖苷類抗生素分類第一代：卡那霉素、鏈霉素、新霉素；含完全羥基化；對(duì)需氧G-桿菌和粟粒性結(jié)核顯著療效；假單孢菌無(wú)效，有多重耐藥，嚴(yán)重耳毒和腎毒。第二代：慶大霉素、小諾米星；含有脫氧氨基糖對(duì)假單孢菌有抑殺能力；抗菌譜更廣，對(duì)耐藥菌也有抑殺作用。第三代：奈替米星和阿米卡星；耐鈍化酶，對(duì)MRSA也有效，耳毒、腎毒低?！倔w內(nèi)過程】強(qiáng)極性化合物（堿性抗

2、生素），脂溶性小，胃腸道不吸收或 極少吸收（1%）。除鏈霉素外，與血漿蛋白很少結(jié)合（10 x MIC) to maximize efficacy. allow a drug-free interval of 3 - 5 hours to minimize toxicity and permit the reversal of the adaptive post-exposure resistance. 耐藥性主要是細(xì)菌通過質(zhì)粒傳導(dǎo)產(chǎn)生鈍化酶而形成的。已知的鈍化酶有乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶，各分別作用于相關(guān)碳原子上的NH2或OH基團(tuán)，使之生成無(wú)效物。一種藥物能被一種或多種酶鈍化，而幾種

3、氨基糖苷類藥物也能被一種酶所鈍化。因此，在不同的氨基糖苷類藥物間存在著不完全的交叉耐藥性。產(chǎn)生鈍化酶的質(zhì)粒（或DNA片段）可通過接合方式在細(xì)菌細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，使原來(lái)不耐藥的細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。 鏈霉素（streptomycin）1942年Waksman從放線菌中分離出了鏈霉素并開發(fā)成為在臨床使用的第二個(gè)抗生素。給當(dāng)時(shí)被認(rèn)為不治之病的結(jié)核病人帶來(lái)福音。鏈霉素對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌有強(qiáng)大抗菌作用，但因毒性與耐藥性問題，限制了它的臨床應(yīng)用。目前臨床主要用于：鼠疫與兔熱病，對(duì)此鏈霉素是首選藥；布氏桿菌病，鏈霉素與四環(huán)素合用也有滿意的效果；感染性心內(nèi)膜炎，對(duì)草綠色鏈球菌引起者，以青霉素合并鏈霉素為首選；結(jié)核病，鏈

4、霉素為最早的抗結(jié)核藥，現(xiàn)仍有應(yīng)用，但必須與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用，以延緩耐藥性的發(fā)生；鏈霉素治療時(shí)常可出現(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐、耳鳴、平衡失調(diào)和眼球震顫。多是可逆的。嚴(yán)重者可致永久性耳聾。對(duì)腎臟的毒性為氨基苷類中最輕者，但腎功能不全者仍應(yīng)慎用。 慶大霉素（gentamicin）Weinstein于1963年發(fā)現(xiàn)，目前臨床最為常用的廣譜氨基苷類。慶大霉素廣泛用于治療敏感菌的感染：嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的感染如敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、腦膜炎等、慶大霉素是首選藥；銅綠假單胞菌感染，慶大霉素常與羧芐西林合用可獲協(xié)同作用，但兩藥不可同時(shí)混合滴注，因后者可使本藥的活力降低；病因未明的革蘭陰性桿菌混合感染，慶大

5、霉素與廣譜半合成青霉素類（羧芐西林或哌拉西林等）或頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用可以提高療效；與青霉素聯(lián)合治療腸球菌心內(nèi)膜炎；與羧芐西林、氯霉素聯(lián)合治療革蘭陰性桿菌心內(nèi)膜炎；慶大霉素口服可用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備；慶大霉素局部用于皮膚、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但因可致光敏感反應(yīng)，大面積應(yīng)用易致吸收毒性，故少作局部應(yīng)用。慶大霉素內(nèi)耳毒性藥理作用機(jī)制多認(rèn)為是：作用部位：內(nèi)耳感覺上皮細(xì)胞膜和線粒體結(jié)果：毛細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成障礙，同時(shí)影響細(xì)胞內(nèi)糖代謝的糖元儲(chǔ)存，改變細(xì)胞內(nèi)酶活性和離子濃度，毛細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，細(xì)胞各方面代謝障礙，致細(xì)胞變性、壞死，導(dǎo)致前庭和耳蝸功能損害。慶大霉素內(nèi)耳毒性作用，一直是藥物致聾防治

6、的重點(diǎn)、難點(diǎn)。慶大霉素可同時(shí)侵犯前庭和耳蝸，對(duì)前庭損害更嚴(yán)重。慶大霉素除破壞前庭感受器外，還可損傷或干擾前庭系統(tǒng)暗細(xì)胞功能，減少內(nèi)淋巴分泌。用于治療梅尼埃病提供了破壞前庭興奮、抑制內(nèi)淋巴分泌的理論依據(jù)。 梅尼埃病是1861年法國(guó)醫(yī)生Meniere首次描述 臨床特點(diǎn)是發(fā)作性眩暈、耳鳴、波動(dòng)性耳毒、耳脹滿感。 大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膜迷路積水和內(nèi)淋巴生成過多及吸收障礙有關(guān)。 1948年Fowler3首次報(bào)告了鏈霉素肌注，利用其內(nèi)耳毒性作用治療雙耳梅尼埃病患者，從此開始了利用氨基苷類抗生素耳毒作用的藥理特性治療梅尼埃病的探索。最初的臨床應(yīng)用因患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽力下降、共濟(jì)失調(diào)，后遺振動(dòng)性幻覺等嚴(yán)重的副作用，故

7、未受到專業(yè)人士的重視。 直到1978年Beck等4報(bào)告用鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療單側(cè)梅尼埃病，20多年來(lái)，目前慶大霉素治療梅尼埃病又稱“化學(xué)性迷路切除術(shù)”，為治療難治性梅尼埃病提供了一個(gè)很有前景的方法。3 卡那霉素（kanamycin）由鏈絲菌培養(yǎng)液獲得。其抗菌譜與鏈霉素相似，但稍強(qiáng)，對(duì)多數(shù)常見的革蘭陰性菌及結(jié)核菌有效，但對(duì)綠膿桿菌無(wú)效?？敲顾赜捎诙拘约澳退幘^多見，其在臨床應(yīng)用已為慶大霉素等其他氨基苷類藥所取代。 4. 妥布霉素（tobramycin）由鏈絲菌培養(yǎng)液提得，卡那霉素B脫氧 抗菌作用與慶大霉素相似，對(duì)綠膿桿菌作用較慶大霉素強(qiáng)24倍 對(duì)肺炎桿菌、腸桿菌屬與變形桿菌屬的作用較慶大霉素

8、略強(qiáng)； 但對(duì)沙雷菌和沙門菌的作用略差。 妥布霉素與慶大霉素相同，主要用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌感染，但一般不作為首選藥。對(duì)綠膿桿菌感染或需較長(zhǎng)時(shí)間用藥者，如感染性心內(nèi)膜炎，以選用妥布霉素為宜。 妥布霉素的耳毒性較慶大霉素略低，但仍應(yīng)警惕。 5 阿米卡星（amikacin） 丁胺卡那霉素，其抗菌譜為本類藥物中最寬的。 突出優(yōu)點(diǎn)：對(duì)許多腸道革蘭陰性菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，與羧芐西林或頭孢噻吩合用。 連續(xù)靜脈滴注治療中性粒細(xì)胞減少或其他免疫缺陷者感染，阿米卡星僅可為革蘭陰性菌所產(chǎn)生的一種乙酰轉(zhuǎn)移酶AAC（b）所鈍化而耐藥 由于細(xì)胞壁屏障作用，致使藥物不能有效滲入細(xì)菌體也可導(dǎo)致耐藥株產(chǎn)生。 6

9、.奈替米星（netilmicin）新型氨基苷類抗生素。像阿米卡星不被大多數(shù)鈍化酶滅活對(duì)一些革蘭陰性桿菌較強(qiáng)抗菌活性對(duì)某些耐其他氨基糖苷類的革蘭陰性桿菌及耐青霉素類的金葡菌也有效。奈替米星的耳、腎毒性是氨基苷類抗生素中最低者。 7.西索米星（sisomicin）由小單孢菌發(fā)酵液中獲得抗綠膿桿菌作用比慶大霉素強(qiáng)兩倍對(duì)金葡菌、克雷伯菌屬、球菌屬、大腸桿菌、變形桿菌和化膿性球菌也有良效。毒性約比慶大霉素大兩倍。8.新霉素（neomycin） 抗菌譜似卡那霉素。 毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聾和腎損害， 口服很少吸收，毒性較小，可用于腸道感染和腸道消毒。 局部外用治療皮膚粘膜淺表感染。藥物相互作用氨

10、基苷類與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素或萬(wàn) 古霉素合用能增加腎臟毒性。呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷類的耳 毒性。苯海拉明、等抗組胺藥可掩蓋氨基苷類的耳毒性。氨基苷類能增強(qiáng)骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松 弛作用，可導(dǎo)致呼吸抑制。第四十章 抗病毒藥 1根據(jù)病毒核酸基因分： DNA 病毒（乙肝）和RNA 病毒（HIV,SARS）2以引起疾病的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)分：呼吸道病毒，腸道病毒，肝炎病毒，痘類病毒，皰疹病毒，HIV病毒復(fù)制與人體細(xì)胞代謝與增殖的差異：許多病毒利用其特異性的DNA聚合酶并可能比人體細(xì)胞DNA聚合酶對(duì)DNA抑制劑更敏感。因此許多核酸衍生物被用作抗病毒藥。

11、被病毒感染的細(xì)胞傾向于增加對(duì)這些抗病毒藥的攝取，因此，增加特異性還可設(shè)計(jì)一些藥物作用于病毒感染有關(guān)的酶系統(tǒng)活化成有效藥物，而不對(duì)正常細(xì)胞造成影響。與抗生素相比，抗病毒藥物的特異性仍較差，并隨著劑量的增加，特異性降低，對(duì)宿主的毒性增大?？共《舅幍幕驹砼c病毒競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰電荷的多糖。改變細(xì)胞膜電荷，阻礙病毒穿入脫殼，金剛烷胺能抑制流感病毒的脫殼而預(yù)防流感。阻礙病毒生物合成，如碘苷（皰疹凈）抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影響DNA的合成；阿糖腺苷干擾DNA聚合酶，阻礙DNA的合成；阿昔洛韋可被由病毒基因編碼的酶（如胸苷激酶）磷酸化，因而可阻止病毒DNA的合成。增強(qiáng)宿主

12、抗病能力的物質(zhì)如干擾素抑制病毒蛋白的合成，翻譯和裝配。抗病毒藥的作用方式二 常用抗病毒藥抗皰疹病毒藥（HSV）1. 阿昔洛韋，無(wú)環(huán)核苷類 2更昔洛韋 3膦甲酸鈉 4阿糖腺苷 5碘苷 抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物 1. 齊多夫定（AZT） 2. 拉米夫定（3TC）3 HIV 蛋白酶抑制劑 沙喹那韋 抗流感病毒藥： 1 利巴韋林（病毒唑） 2 金剛烷胺 3 神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司它韋(達(dá)菲) 抗肝炎病毒藥： 1 干擾素 2 拉米夫定 3 乙肝疫苗 4 阿德福韋（無(wú)環(huán)腺嘌呤核苷）5 恩替卡韋 6 替比夫定（環(huán)戊酰鳥苷類似物） l阿昔洛韋（Acyclovir）英國(guó)葛蘭素威康公司出品，無(wú)環(huán)鳥嘌呤核苷類似物。 抗皰疹

13、病毒I、II和VZV的首選藥，作用比碘苷強(qiáng)10倍，比阿糖腺苷強(qiáng)160 倍。它在感染細(xì)胞內(nèi)經(jīng)病毒（EB和CMV）胸苷激酶和細(xì)胞激酶催 化生成三磷酸無(wú)環(huán)鳥苷，抑制病毒DNA多聚酶?？诜詹?，生物利用度為15%37%，血漿t1/2約小時(shí)。 血漿蛋白結(jié)合率很低，易透過生物膜，進(jìn)入腦脊液和眼房水。不良反應(yīng)較少。因磷酸化主要發(fā)生在有皰疹病毒感染細(xì)胞，其產(chǎn)物是單純皰疹病毒DNA聚合酶強(qiáng)力選擇性抑制劑和DNA鏈終止劑。 廣泛用于皰疹性角膜炎及腦炎、生殖器皰疹、全身帶狀皰疹。 更昔洛韋（Ganciclovir） 瑞士羅氏制藥有限公司出品 對(duì)人類皰疹病毒的體外抑制作用大大超過阿昔洛韋，而且能抗 巨細(xì)胞病毒（CM

14、V），抗CMV活性是阿昔洛韋的25100倍 口服生物利用度很差，輸注，1h后血峰值為20.3 mg/L，感染細(xì)胞內(nèi)濃度高。 本品91從尿排泄。主要不良反應(yīng)為抑制骨髓而引起白細(xì)胞和血小板減少，也能損 害生殖器官以及輕度肝功能或腎功能異常。必須確診為巨細(xì) 胞病毒感染才能使用。僅限于免疫缺陷患者威脅生命或視力的嚴(yán)重巨細(xì)胞病毒感染。如艾滋病、器官移植、惡性腫瘤等的肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎。 膦甲酸鈉 foscarnet sodium l非核苷類焦磷酸類似物。l為廣譜抗病毒藥，主要能過干擾或抑制A型流感病毒的RNA和CMV、EB、乙肝病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等而顯示抗病毒活性。與酶的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，

15、抑制酶的活性。l用于治療AIDs患者伴發(fā)的巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、耐更昔洛韋的全身巨細(xì)胞病毒感染及耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染。與齊多夫定、干擾素類有協(xié)同作用。l但該藥品服生物利用度很差，必須靜脈給藥。l腎毒性為膦甲酸鈉的主要毒性反應(yīng)，其它不良反應(yīng)尚有電解質(zhì)紊亂產(chǎn)生的發(fā)熱、惡心、貧血、頭痛、疲乏、血細(xì)胞減少、生殖器潰瘍和癲癇等。l治療停止后復(fù)發(fā)率較高。4阿糖腺苷，嘌呤核苷類似物，最初于1960年作為抗癌藥合成。磷酸化為無(wú)活性核苷酸，抑制單純皰疹DNA聚合酶，也抑制乙肝病毒DNA聚合酶。不良反應(yīng)：胃腸道不適，幻覺、震顫、精神錯(cuò)亂和昏迷，骨髓毒性等?，F(xiàn)有眼膏劑，適用于皰疹性角膜炎，眼科專

16、家更喜歡用阿昔洛韋，在此之前非腸道給藥用于治療嚴(yán)重的皰疹感染和免疫低下患者的單純皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒感染。5碘苷(結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶核苷類似)，最早廣泛應(yīng)用的抗病毒藥。合成的嘧啶類似物，1962年用于皰疹型角膜結(jié)膜炎與胸腺嘧啶競(jìng)爭(zhēng)而摻入病毒和細(xì)胞的DNA分子中?？共《净钚韵抻趩渭儼捳詈退粠畎捳畈《尽８喂δ墚惓：蛧?yán)重的骨髓毒性?，F(xiàn)已基本被阿昔洛韋取代抗HIV感染藥中國(guó)艾滋病病毒感染總?cè)藬?shù)已增長(zhǎng)到近100萬(wàn)，成為世界上艾滋病感染率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，艾滋病正從高危人群向普通人群迅速蔓延散播。 （2004）2010年，中國(guó)艾滋病病毒感染者將超過1000萬(wàn)人。屆時(shí)，每130個(gè)中國(guó)人當(dāng)中就有一個(gè)艾

17、滋病病毒感染者。一項(xiàng)權(quán)威報(bào)告顯示，在未來(lái)10年，艾滋病流行造成的損失將不少于225億元。 2008年艾滋病死亡人數(shù)大約為220萬(wàn)2012年最高將增加到240萬(wàn) 2030年將減少到120萬(wàn)原因是雞尾酒療法在全球發(fā)展中國(guó)家繼續(xù)得以推廣 六類抗HIV病毒藥物核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）蛋白酶抑制劑（PI）融合抑制劑（FI）進(jìn)入抑制劑（EI）整合抑制劑（II）1、齊多夫定（AZT），3-疊氮-3-脫氧胸苷，1964年為抗癌藥開發(fā)。第一個(gè)用于治療AIDs藥物，阻滯病毒的增殖復(fù)制，但不能殺滅病毒。有抗HBV活性。 適用于晚期HIV感染包括AIDS和相關(guān)綜合癥（TH淋

18、巴細(xì)胞數(shù)300mm3以下、體重減輕、多處淋巴結(jié)持續(xù)腫大、原因不明的發(fā)熱等HIV感染者。反復(fù)用藥可產(chǎn)生耐藥性。 胸苷激酶磷酸化：胸苷三磷酸，后者對(duì)HIV-RT有高親合力，抑制其活性，干擾DNA合成。 口服生物利用度65%，可透過血腦屏障，是雙脫氧核甙類中最易進(jìn)入腦脊液的。 不良反應(yīng)：抑制骨髓而表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫脹等；還可能有頭痛、無(wú)力、惡寒、肝功能異常。宿主細(xì)胞線粒體DNA多聚酶對(duì)藥物敏感。二核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物 拉米夫定（3TC）英國(guó)葛蘭素威康公司生產(chǎn)， 1995年首次在美國(guó)上市對(duì)齊多夫定耐藥株有活性，與齊多夫定 聯(lián)用有協(xié)同作用。 細(xì)胞毒性低于AZT。胞嘧啶核苷類似物。主要與

19、其它抗病毒藥聯(lián)合治療進(jìn)展性AIDs。 試用于慢性乙型肝炎能抑制體內(nèi)乙肝病毒核酸（HBV一DNA） 水平，并防止肝病的進(jìn)展，特別適用于對(duì)干擾素缺乏反應(yīng)的病人?？诜樟己?，生物利用度約83，廣泛分布于組織中。大部分藥物自尿中排出兩條肽鏈組成的同質(zhì)二聚體。根據(jù)HIV前體蛋白P55的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。對(duì)齊多夫定耐藥的HIV-1亦有效。但生物利用度很低，多聯(lián)合核苷類似物。代表藥有沙喹那韋、英地那韋等強(qiáng)效和高選擇性蛋白酶抑制劑。與其他核苷酸衍生物不同，不需經(jīng)過代謝而直接起作用。半衰期：小時(shí)；腦脊液與血清濃度比為90。副作用：腹瀉、頭痛、腹脹、高脂血癥、脂肪代謝障礙。易耐藥。 三 HIV 蛋白酶抑制劑利巴韋林（病

20、毒唑），人工合成的次黃嘌呤核苷類藥物，廣譜抗病毒藥。磷酸化產(chǎn)物抑制單磷酸肌苷脫氫酶，抑制單磷酸鳥苷合成。對(duì)RNA（HCV）和DNA病毒（皰疹）均有抑制作用。利巴韋林是治療流行性出血熱的首選藥；口服對(duì)甲、乙型流感病毒、腺病毒肺炎、甲型、丙型肝炎、皰疹、麻疹等均有防治作用。噴霧和滴鼻治療上呼吸道病毒感染及靜脈注射治療小兒腺病毒感染。脂肪餐促進(jìn)藥物吸收，抗酸藥降低藥物吸收。一般耐受良好，較輕副作用包括金屬味覺，口干感，腹脹、疲勞、頭痛和失眠。長(zhǎng)期大量使用，血紅蛋白下降。三抗流感病毒藥 只對(duì)A型流感病毒有抑制作用。選擇性作用于包膜蛋白M2，阻斷通道功能，抑制病毒復(fù)制。干擾RNA病毒穿入宿主細(xì)胞，它還能

21、抑制病毒脫殼及核酸的釋放。 可作為流感流行期間高危人群的預(yù)防用藥。 不良反應(yīng)有厭食、惡心、焦慮、失眠及精神集中困難。它還能抗震顫麻痹。 口服后幾乎完全吸收，約4-6小時(shí)達(dá)血漿峰濃度。WHO建議應(yīng)對(duì)老人和高危人群進(jìn)行金剛烷胺 預(yù)防治療，以加強(qiáng)接種疫苗的保護(hù)作用。感康（復(fù)方氨酚烷胺片） 金剛烷胺 Amantadine奧司他韋（達(dá)菲）奧司他韋特異性抑制神經(jīng)氨酸酶，對(duì)由H5N1、H9N2等亞型流感病毒(本次世界流行的病毒為H1N1流感病毒)引起的流行性感冒有治療和預(yù)防的作用。在起病后24小時(shí)內(nèi)服用奧司他韋的患者，病程會(huì)減短30%-40%，病情會(huì)減輕25%，作為預(yù)防用藥，奧司他韋對(duì)流感病毒暴露者的保護(hù)率

22、在80%-90%之間。 報(bào)告最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的；發(fā)生率大于1%的其他臨床不良反應(yīng)還有腹瀉、頭暈、疲勞、鼻塞、咽痛和咳嗽。四、抗肝炎病毒藥干擾素拉米夫定乙肝疫苗lIFN-是國(guó)際公認(rèn)的較好的治療各種慢性肝炎的抗病毒藥。一般劑量為500萬(wàn)IU/d，注射給藥，每日或隔日一次，療程4個(gè)月。l1 廣譜抗病毒藥，抑制病毒蛋白合成、轉(zhuǎn)錄、裝配和釋放。 2 免疫調(diào)節(jié)作用，抗腫瘤作用：可用于治療毛細(xì)胞白血病、慢 性髓細(xì)胞白血病和卡波濟(jì)肉瘤；對(duì)一些有慢性乙肝和丙肝的 患者有幫助。 3 抗細(xì)胞增殖作用：減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。 4 抗肝纖維化作用。l不良反應(yīng)：發(fā)熱、頭痛、白細(xì)胞減少

23、，骨髓抑制和低血壓。干擾素、拉米夫定的作用機(jī)制示意圖A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜負(fù)鏈DNA包裹后的前基因 mRNA傳染性HBV病毒顆粒傳染性HBV病毒顆粒部分雙鏈DNA逆轉(zhuǎn)錄酶DNA聚合酶拉米夫定肝 細(xì) 胞 第四十一章 抗結(jié)核病藥 全球現(xiàn)有結(jié)核病人2000萬(wàn)，其中95在發(fā)展中國(guó)家，每年還會(huì)新發(fā)生800-1000萬(wàn)肺結(jié)核病，其中75的病人年齡在1550歲。中國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核病人數(shù)位居世界第二位，僅次于印度。據(jù)調(diào)查全國(guó)三分之一的人口已感染了結(jié)核菌；受感染人數(shù)超過4億,受結(jié)核感染人群中有10的人發(fā)生結(jié)核病。世界防治結(jié)核病日：3月24日結(jié)核分枝桿菌感染的慢性傳染

24、病全國(guó)結(jié)核感染人數(shù)多，病人耐藥率高，死亡率高，傳染性結(jié)核病人較10年前幾乎沒有減少；目前我國(guó)約有億人感染了結(jié)核菌，感染率達(dá)，從目前我國(guó)總體結(jié)核病患病率看，農(nóng)村高于城市倍，西部地區(qū)是東部地區(qū)的倍。從結(jié)核病涂陽(yáng)患病率看，城市較1990年有上升在西部，實(shí)施世行貸款結(jié)核病控制項(xiàng)目省的涂陽(yáng)患病率較1990年下降了，而非項(xiàng)目省較1990年上升了。男性高于女性，青壯年活動(dòng)性肺結(jié)核和涂陽(yáng)性肺結(jié)核的患者比例，分別占總病人數(shù)的53和History Before 1930s 1944 streptomycin1950s Isoniazid1970S Rifampin1990s Fluoroquinolones 抗結(jié)

25、核病藥一線藥：療效高、不良反應(yīng)少、患者較易接受的如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等；二線藥：抗菌作用弱，毒性較大，僅用于細(xì)菌對(duì)“一線藥”耐藥，如對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺、卡那霉素等 空洞損害組織快速繁殖菌：INH干酪樣病灶組織間斷緩慢繁殖菌：利福平、吡嗪酰胺巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞中緩慢繁殖菌：利福平 一、各類抗結(jié)核病藥 異煙肼（isoniazid,INH）療效高、毒性小、 口服方便、價(jià)廉【抗菌作用】異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，在試管中的濃度即可抑菌，較高濃度對(duì)繁殖期細(xì)菌有殺菌作用。抗菌機(jī)制活性產(chǎn)物與細(xì)菌的-酮脂酰載體蛋白合成酶結(jié)合，抑制分枝菌酸的合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水

26、性和增殖力而死亡。此酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有的重要成分，因此異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無(wú)作用。 對(duì)細(xì)胞內(nèi)外、靜止繁殖結(jié)核桿菌一樣有效，為全殺菌藥。透過血腦屏障?！倔w內(nèi)過程】口服吸收快而完全，廣泛分布于全身體液和組織中，當(dāng)腦膜發(fā)炎時(shí)，腦脊液中的濃度可與血漿濃度相近。穿透力強(qiáng)，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病 灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)，作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。 異煙肼大部分在肝中代謝，最后與少量原形藥一起由腎排出，異煙肼乙?；譃榭齑x和慢代謝型，慢型者在白種人中占50%60%，在中國(guó)人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型者約占49.3%。慢代謝型者肝中缺少乙?；?，服藥后異煙肼血藥濃度較高，t1

27、/2延長(zhǎng)，顯效較快?？?、慢代謝型的t1/2分別為小時(shí)與23小時(shí)。對(duì)于每周一次給藥，快代謝型比慢代謝型療效差。抑制肝藥酶Metabolism. Acetylation of isoniazid by N-acetyltransferaseEuropeans，black and white AM about 50% slow inactivators. T1/2 5-6h； 80-90% of Eskimos and many Asians are rapid inactivators. T1/2 70min【不良反應(yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性： 周圍神經(jīng)炎系繼發(fā)于維生素B6缺乏， 多見于營(yíng)養(yǎng)不良及慢乙酰

28、化型患者，表現(xiàn)為手、腳震顫、 麻木，同服維生素B6可治療及預(yù)防此反應(yīng)。結(jié)構(gòu)與B6相似， 競(jìng)爭(zhēng)同一代謝酶。 昏迷、驚厥、神經(jīng)錯(cuò)亂，偶見有中毒性腦病或中毒性精神病。 因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用?？赡芘c維生素B6的利 用降低有關(guān)，因GABA生成減少。 肝藥酶抑制劑，導(dǎo)致苯妥英鈉毒性。 2. 肝毒性： 以35歲以上及慢代謝型患者較多見利福平（rifampicin）bacteriocidal for myobacteriafirst discovered in Italy (1959) produced by Stretptomyces mediterranei 【抗菌作用】 廣譜抗菌作用，對(duì)結(jié)核

29、桿菌、麻風(fēng)桿菌和革 蘭陽(yáng)性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強(qiáng)的抗菌作用， 對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。利福平的抗菌機(jī)制是特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶則無(wú)影響?！倔w內(nèi)過程】 食物可減少吸收，故應(yīng)空腹服藥。不宜與PAS合用吸收后分布于全身各組織，穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時(shí)可透過3B。重復(fù)口服利福平可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)。2. 肝腎功能損害（肝病或與異煙肼合用時(shí)易發(fā)生）： 出現(xiàn)黃疸等。3. “流感綜合征”：與劑量大小和間隔時(shí)間

30、有關(guān)。見于大劑 量間歇給藥4. 其他：動(dòng)物致畸作用，孕婦禁用。乙胺丁醇 （ethambutol）【抗菌作用】 過去列為抑菌藥，近年發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌內(nèi)、外結(jié)核桿 菌有較強(qiáng)殺菌作用。對(duì)鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核 桿菌，本藥仍有效。主要與利福平或異煙肼等合用?？咕鷻C(jī)制可能是與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。（抑制阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶和半乳糖的生物合成，干擾細(xì)胞壁合成），增強(qiáng)利福平作用對(duì)靜止期結(jié)核菌幾乎無(wú)影響。 【體內(nèi)過程】 口服吸收良好，迅速分布于組織與體液，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為8小時(shí)，排泄緩慢，24小時(shí)內(nèi)尿排口服量的50%，腎功能不全時(shí)可引起蓄積中毒，宜禁用。 【不良反應(yīng)】

31、 視神經(jīng)炎是最重要的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在服藥后26月內(nèi)，表現(xiàn)為視力下降、視野縮小，出現(xiàn)中央及周圍盲點(diǎn)。反應(yīng)發(fā)生率與劑量、療程有關(guān)，此外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害和高尿酸血癥等。 吡嗪酰胺（pyrazinamide）口服迅速吸收，分布于各組織與體液，t1/2為6小時(shí)， 酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，故能在細(xì)胞內(nèi)有效殺滅結(jié)核桿菌 耐藥菌不多。作用弱于INH。自由透過3B。無(wú)交叉耐藥抗結(jié)核病短程化療聯(lián)合用藥。高劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用常見肝毒性與高尿酸血癥（關(guān)節(jié)痛）等不良反應(yīng)；低劑量、短程療法，不良反應(yīng)已明顯減少。對(duì)氨水楊酸（para-aminosalicylic acid，PAS）口服吸收快而完全。分布

32、于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶。對(duì)結(jié)核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與其他抗結(jié)核病藥合用，可以延緩耐藥性的發(fā)生。（干擾分支桿菌生長(zhǎng)素合成）最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食。還可出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱及白細(xì)胞減少和結(jié)晶尿，肝炎。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng)。利福噴汀：環(huán)戊基哌嗪利福霉素（Cyclopentyl Rifamycin） 1976年意大利Leptit公司首先報(bào)道，我國(guó)1977年著手研制，1984年應(yīng)用于臨床。半合成利福霉素抗生素。廣譜抗生素，能干擾細(xì)菌的核糖核酸合成，對(duì)布魯菌屬、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、支原體

33、、衣原體、軍團(tuán)菌屬等均有不同程度的抑菌活性。對(duì)結(jié)核桿菌的抑菌活性在體外較利福平強(qiáng)210倍；在活體中強(qiáng)36倍。是屬抗結(jié)核藥中的殺菌藥【適應(yīng)證】 各種類型的肺內(nèi)、外結(jié)核病和麻風(fēng)病，敏感菌所致各種感染?！静涣挤磻?yīng)及禁忌證】 毒副反應(yīng)較利福平輕，少數(shù)病人服藥后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)或血小板數(shù)減少、ALT可能增高；【評(píng)述】 利福噴丁的抗菌譜與利福平相似，但抗結(jié)核作用比利福平強(qiáng)，體內(nèi)半衰期長(zhǎng)而毒副反應(yīng)輕影響藥物作用的因素-藥物的濃度全殺菌藥物：INH和RFP在細(xì)胞內(nèi)外MIC均能達(dá)到10倍以上，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌均起殺菌作用。半殺菌藥物：SM只在細(xì)胞外濃度達(dá)到 MIC的10倍以上，只對(duì)細(xì)胞外細(xì)菌有殺滅作用；PZA只在細(xì)胞內(nèi)濃度達(dá)到 MIC的10倍以上，只對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌有殺滅作用。抑菌藥物：其他的藥物在細(xì)胞內(nèi)外的濃度均在 MIC的10倍以下，只起抑菌作用。 藥物的血清高峰濃度越高，療效越好。將藥物每日劑量由分次服用改為一次服用， 在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到高峰濃度，超過MIC的10倍以上，較分次服用維持長(zhǎng)時(shí)間的低峰濃度，療效明顯提高。 影響藥物作用的因素-藥物的滲透力INH、RFP和PZA的分子較小，滲透力強(qiáng)，能通過各種生物膜如組織細(xì)胞膜、巨