ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗安全性和免疫原性研究講課稿

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗安全性和免疫原性研究-ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗安全性和免疫原性研究摘要目的研究四價腦膜炎球菌多糖疫苗免疫后抗體陽轉(zhuǎn)情況及安全性，為制訂防治策略提供依據(jù)。方法符合要求的810名受試者接種四價腦膜炎球菌多糖疫苗，接種疫苗后觀察30分鐘即時反應(yīng)，系統(tǒng)隨訪受試者72小時,并定期隨訪4-6周，檢測并分析比較其抗體陽轉(zhuǎn)（4倍增長）率、抗體幾何平均滴度（GMT）及不良反應(yīng)率。結(jié)果免疫后A、C、W135、Y群腦膜炎球菌血清殺菌抗體陽轉(zhuǎn)（4倍增長）率為98.14%、97.61%

2、、96.82%、98.84%，抗體GMT分別為1250.41、1263.16、1173.36、1196.81，試驗組與對照組、不同年齡組間免疫后抗體陽轉(zhuǎn)（4倍增長）率無統(tǒng)計學(xué)差異，幼兒、兒童組抗體水平高于成人組，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，達(dá)到預(yù)期療效。結(jié)論成都康華生物制品有限公司的ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗安全性良好，有效性極高，免疫預(yù)防中醫(yī)生可放心推廣使用該疫苗，對減少流腦發(fā)病數(shù)有重要意義。關(guān)鍵詞流腦；流腦疫苗；抗體檢測AstudyonsafetyandimmunogenicityofA、C、Y、W135groupofepidemiccerebrospinalmeningitispoly

3、saccharidevaccineCaiYong,ZhouRong,LiShengyou,HouWenli,FengXiaoChengduKanghuaBiologicalProductsCo.,Ltd.No.182BeijingRoadChengdu,ChinaAbstractObjectiveStudytheantibodypositiveconversionratesandsafetyoftetravalentmeningococcalpolysaccharidevaccinetoprovidereferencesforaeffectivepreventiveandcurativemea

4、sure.MethodsImmunize810healthyvolunteerswithtetravalentmeningococcalpolysaccharidevaccine，observed30minutesofinstantresponseaftervaccination,subjectsweresystematicfollow-upvisitedof72hoursandregularfollow-upvisited46weeksDeterminationoftheantibodypositiveseroconversionrates、antibodygeometricmeantite

5、r(GMT)andtheadversereactionrate.ResultsAfterimmunizedtheA、C、Y、W135groupofepidemiccerebrospinalmeningitisserumbactericidalantibodiespositiveconversionratesare98.14%、97.61%、96.82%、98.84%,antibodygeometricmeantiter(GMT)are1250.41、1263.16、1173.36、1196.81,Afterimmunized,thetestgroupandthecontrolgroup,ant

6、ibodypositiveseroconversionratesarenostatisticaldifferenceamongdifferentagegroups,childrensgroupantibodylevelsthantheadultgroup,Noseriousadverseeffectswereobserved.Theexperimentsachievethedesiredeffect.ConclusionstheA、C、Y、W135groupofepidemiccerebrospinalmeningitispolysaccharidevaccineproducedbycheng

7、dukanghuabiologicalsProductsCo.,Ltdhasamildreactionrateandgoodsafety,immunogenicitycanbewildlyusedamongpeopleof216age.Itisimportanttoreducetheincidenceofepidemiccerebrospinalmeningitis.Keywordssafety;efficacy;A、C、Y、W135groupofepidemiccerebrospinalmeningitispolysaccharidevaccine流行性腦脊髓膜炎(簡稱流腦)為呼吸道傳染病，

8、該病是由腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitides)引起的急性化膿性腦膜炎1，具有起病急,病情發(fā)展快,病死率高等特點2，嚴(yán)重危害人類健康。全球每年流腦發(fā)病人數(shù)約為50萬，死亡5萬3。我國也是流腦高發(fā)國家之一，我國曾出現(xiàn)過1959年、1967年、1977年3次以A群為流行血清群的流腦全國性大流行，以華東和華中發(fā)病率最高，華北和東北次之。1967年春季為我國有史以來最大的發(fā)病高峰，發(fā)病率高達(dá)40310萬，病死率為5.5，流行范圍遍及全國城鄉(xiāng)。2000年以后的年份發(fā)病率均維持在0.210萬以下（除2004年的發(fā)病率為0.20810萬），病死率在6以下4。近年來，我國31個省份均有流腦

9、散發(fā)病例報告，且流腦發(fā)病的季節(jié)性十分明顯。流腦雖發(fā)病數(shù)不高，但死亡數(shù)和病死率在26種甲、乙類傳染病均列前位。由于傳染源和易感人群的存在，流行菌群有發(fā)生變遷的潛在可能性，人員的頻繁流動導(dǎo)致我國流腦的流行成為可能5。腦膜炎雙球菌唯一的天然宿主是人，該菌存在于患者血液、腦脊液、皮膚瘀點、帶菌者的鼻咽部等6。腦膜炎雙球菌根據(jù)其夾膜多糖抗原的不同，通過血凝試驗可分為A、B、C、D、X、Y、Z、W135等13個血清群7，各群間無交叉免疫，我國95以上病例為A群Nm引起有的地區(qū)為B群和C群8。人群易感性與體內(nèi)抗體水平密切相關(guān)，由于從母體獲得免疫，6個月以內(nèi)嬰兒很少得病，6個月2歲嬰幼兒抗體水平降低，通過喂奶

10、等密切接觸及咳嗽、噴嚏等飛沫，發(fā)病率最高9，多在冬春季發(fā)病，24月份為高峰期10。流腦的發(fā)病機制：腦膜炎球菌引起患者發(fā)病要經(jīng)過感染和致病兩個階段。細(xì)菌侵入人體后，如機體免疫力低下或細(xì)菌毒力較強，細(xì)菌可從鼻咽部進(jìn)入血循環(huán)，形成短暫菌血癥，少數(shù)病人發(fā)展為敗血癥。病原菌可通過血腦脊液屏障進(jìn)入腦脊髓膜引起化膿性炎癥。敗血癥期間，細(xì)菌侵襲皮膚血管內(nèi)皮細(xì)胞，迅速繁殖并釋放內(nèi)毒素，作用于小血管和毛細(xì)血管，引起局部出血、壞死、細(xì)胞浸潤及栓塞，臨床可出現(xiàn)皮膚黏膜瘀點。細(xì)菌在血循環(huán)中大量繁殖，并釋放內(nèi)毒素，使全身小血管痙攣，引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致感染性休克及酸中毒，重者出現(xiàn)DIC。嚴(yán)重腦水腫時形成腦疝，可迅速致死1

11、1,12。腦膜炎雙球菌不同菌群的特點：A群暴發(fā)型的發(fā)生率為24.4，病死率為6.1；B群流腦發(fā)病年齡小，合并癥多，其暴發(fā)型的發(fā)生率為31.4，病死率為11.8，較A群暴發(fā)型在統(tǒng)計學(xué)上差異雖無顯著性，但臨床資料顯示B群不僅有增高趨勢，而且其致病力可能較強。C群引發(fā)暴發(fā)型流腦較多見，約占50的病例，患者全身出現(xiàn)大片瘀斑，腔道出血明顯，并伴有嚴(yán)重的腎臟損害，酷似流行性出血熱。2000年在麥加朝圣的人群中出現(xiàn)的W135流行，患者癥狀重，病死率高達(dá)1813。遷移：我國的3次周期性流腦大流行均由A群奈瑟腦膜炎雙球菌引起的，每次流行基本上是從北向南擴散。隨著A群腦膜炎球菌多糖疫苗在全國各地的廣泛應(yīng)用，A群的

12、發(fā)病率明顯下降，自1990年以后，A群由96.9降至61.7，而B群和C群卻相對的增多。2002年北京兒童醫(yī)院收治12例暴發(fā)型流腦患兒中，5例為A群所致，無死亡病例，7例為B群腦膜炎雙球菌所引起，死亡3例。2002年13月廣西柳州地區(qū)和2004年安徽省流腦流行經(jīng)證實均為C群腦膜炎雙球菌所致。目前，我國尚無其他血清群的報告14。腦膜炎雙球菌是不斷變遷的，在腦膜炎球菌的13個血清群中，A群B群C群Y群和W135群引起的病例可達(dá)95%，無論是成人或兒童，對W135群流腦普遍易感。四價多糖疫苗針對的是包括奈瑟腦膜炎球菌A、C、W135、Y的4個血清群，具有保護(hù)率高(85%-95%)、反應(yīng)率低(無全身反

13、應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng))及免疫有效期長(約23年)的三大優(yōu)點。用A+C+Y+W135群多糖疫苗代替A+C多糖疫苗，可同時獲得4種常見腦膜炎球菌菌群的免疫保護(hù)，有利于防止Y和W135群引起的發(fā)病或流行。ACYW135群四價疫苗的推廣應(yīng)用，及對受試人群特別是兒童的普遍接種，將為全球消滅流腦的目標(biāo)實現(xiàn)做出重大貢獻(xiàn)15,16。本研究通過廣西省南寧市隆安縣疾病預(yù)防控制中心2007年3月至2007年6月進(jìn)行的期臨床試驗，對接種成都康華生物制品有限公司的ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗的60名符合要求的志愿者進(jìn)行安全性研究；并進(jìn)行期臨床試驗，對分別接種成都康華生物制品有限公司的ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗和蘭

14、州生物制品研究所的AC群腦膜炎球菌多糖疫苗的810名符合要求的志愿者進(jìn)行安全性和免疫原性研究，旨在為臨床流腦疫苗的合理選擇提供實驗依據(jù)。作者單位：成都康華生物制品有限公司（成都610100）作者簡介：第一作者：蔡勇（1973-），男，本科，中級工程師，生物制品研發(fā)通訊作者：侯文禮（1983-），男，碩士，中級工程師，生物醫(yī)藥，1對象與方法1.1對象從2007年3月開始,在廣西省南寧市隆安縣2歲以上人群，無流行性腦膜炎病史、疫苗接種史及疫苗接種禁忌癥，身體健康。按照自愿報名、知情同意、按“入選和排除標(biāo)準(zhǔn)”篩選符合要求者810人。1.2流腦疫苗及接種方法1.2.1流腦疫苗試驗疫苗為成都康華生物制品

15、有限公司研制的ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗，為凍干粉針劑，規(guī)格為0.5ml/瓶，經(jīng)中檢所鑒定，該制品符合相關(guān)的要求，批號20050601，有效期至2007年6月12日。對照組疫苗為蘭州生物制品研究所的A+C群腦膜炎球菌多糖疫苗，為凍干粉針劑，規(guī)格為0.5ml/瓶，批號20060907，有效期至2008年9月24日。1.2.2流腦疫苗的接種每劑試驗疫苗或?qū)φ找呙缭谑褂们?，先?fù)溶（試驗疫苗）、搖均，后于上臂三角肌附著處肌肉注射一劑0.5ml疫苗。1.3安全性研究(1)全身和局部不良反應(yīng)觀察：全身反應(yīng)指標(biāo)包括：發(fā)熱反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、頭痛、疲勞、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痛、咳嗽等。局部反應(yīng)指標(biāo)

16、包括：疼痛、紅、腫、硬結(jié)、瘙癢等。局部與全身反應(yīng)均分為輕度(1級)、中度(2級)、嚴(yán)重(3級)、潛在的生命危脅(4級)。(2)一般生命體征檢查:每針次疫苗接種前及接種24h后,對受試者進(jìn)行一般生命體征(心率、血壓、呼吸)檢查,對疫苗安全性進(jìn)行綜合評估。(3)血常規(guī)及肝腎功能檢測:每針次疫苗接種前及接種后24h對受試者進(jìn)行血常規(guī)及血生化檢測,對疫苗安全性進(jìn)行綜合評估。1.3.1安全性觀察(期臨床)采用開放性試驗，分3個年齡組，在成人組(16歲以上)、兒童組(715歲)和幼兒組(26歲)各20名中依次進(jìn)行試驗疫苗的接種。先成人組接種后，經(jīng)72h觀察未見嚴(yán)重接種反應(yīng)的情況,繼續(xù)開展兒童組的接種，經(jīng)觀

17、察72h未見嚴(yán)重接種反應(yīng)的情況，最后開展幼兒組的接種，對試驗疫苗的安全性進(jìn)行初步評價。共接種試驗疫苗60人，于接種后30min觀察即時反應(yīng)，系統(tǒng)隨訪受試者4天，并定期隨訪4周，觀察局部及全身反應(yīng)情況。1.3.2安全性(期臨床)受試者分成人(16歲以上)、兒童（715歲)和幼兒(26歲)3個年齡組，共810人，每個年齡組受試者隨機分為試驗疫苗組180人，對照疫苗組90人。在每次接種疫苗后在現(xiàn)場進(jìn)行30分鐘觀察即時反應(yīng)，確保受試者監(jiān)護(hù)人掌握填寫一本“流腦疫苗接種日記卡”和體溫計、三角板的使用方法，接種疫苗后1-3天，研究者每天訪視。1.4免疫原性研究(期臨床)受試者在免疫前、免后4-6周采集血樣采

18、用殺菌抗體測定法，呈現(xiàn)殺菌陽性的血清最大稀釋度報告為殺菌抗體的滴度。免前抗體1：4為易感者，1：4為非易感者。對于易感者，免后抗體1：8為陽轉(zhuǎn)，對非易感者，免后抗體滴度呈4倍增長為陽轉(zhuǎn)。1.5統(tǒng)計分析采用2檢驗或Fisher(精確概率法)分析試驗組和對照組局部、全身接種反應(yīng)、相關(guān)不良事件/反應(yīng)發(fā)生率以及抗體陽轉(zhuǎn)（4倍增長）率、抗體GMT。2結(jié)果2.1基本情況期臨床試驗中幼兒、兒童、成人試驗疫苗組和對照組的有效血標(biāo)本采集率分別為95.14%、91.67%、75%和100%、100%、87.26%，總有效血樣采集率分別為87.26%和93.05%，達(dá)到方案設(shè)計要求。在方案的實施過程中，幼兒對照組出

19、現(xiàn)1例誤種試驗疫苗，故去除該例，對照組入組89人，導(dǎo)致試驗方案的偏離。違背方案中試驗組與對照組受試者2：1的配比，本期試驗組與對照組人數(shù)總比例為2.01:1。免前除成人組C群腦膜炎球菌免前試驗組抗體陽性率稍高于對照組外，其他年齡試驗組與對照組A、C、W135、Y群腦膜炎球菌免前抗體陽性率比較無統(tǒng)計學(xué)意義。2.2安全性2.2.1期臨床研究局部反應(yīng)期60名觀察對象中,局部反應(yīng)有8名成人于接種試驗疫苗后24h出現(xiàn)接種部位疼痛,為輕度(1級),未經(jīng)任何處理于48h內(nèi)消失,有1名兒童受試者輕度發(fā)紅，最大直徑為12毫米，紅斑于當(dāng)日消失，幼兒未觀察到局部反應(yīng)。未觀察到腫脹、硬結(jié)、瘙癢、化膿、水皰等局部反應(yīng)，

20、具體見表1。表1ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗期臨床試驗局部反應(yīng)組別觀察人數(shù)疼痛發(fā)紅合計輕%中%重%輕%中%重%數(shù)%成人20840.00000000000840.0兒童0?00000015.0000015.0幼兒2000000000000000合計60813.33000011.670000915.00全身反應(yīng)成人受試者中未觀察到體溫身高反應(yīng)；兒童受試者中出現(xiàn)2例輕度和1例中度體溫反應(yīng)，輕度反應(yīng)于次日自行恢復(fù)，中度反應(yīng)于免后6-8小時出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.9，為治療，于第3天恢復(fù)，發(fā)生率15%；幼兒受試者免后24小時內(nèi)出現(xiàn)1例輕度和2例中度體溫反應(yīng)，均于2日內(nèi)自行恢復(fù)，發(fā)生率15%，見表2

21、。表2ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗期臨床試驗全身反應(yīng)組別觀察人數(shù)輕度中度重度合計數(shù)%數(shù)%數(shù)%數(shù)%成人2000000000兒童20210.015.000315.0幼兒2015.0210.000315.0合計6035.035.000610.02.2.1期臨床試驗組和對照組總反應(yīng)率、中度以上反應(yīng)率對809名受試者接種一針疫苗后，共收集到269人次發(fā)生不良反應(yīng)，以輕度反應(yīng)為主，其中試驗疫苗組反應(yīng)率為34.62%，對照疫苗組為30.48%，中度以上不良反應(yīng)率分別為8.33%、5.58%，差異無顯著性意義。表3試驗組和對照組總反應(yīng)率、中度以上反應(yīng)率分析癥狀組別觀察數(shù)總反應(yīng)中度以上反應(yīng)數(shù)%2P數(shù)%2P

22、局部試驗組540417.592.8760.09050.93-1.000對照組269124.4620.74全身試驗組54014627.040.0940.759407.401.9440.163對照組2697026.02134.83合計試驗組54018734.621.3900.238458.331.9880.159對照組2698230.48155.58局部反應(yīng)主要癥狀為接種部位疼痛、發(fā)紅、腫脹和瘙癢，試驗組和對照組局部反應(yīng)癥狀均以疼痛發(fā)生率最高，其次為腫脹和發(fā)紅。本試驗對540名接種試驗疫苗和269名接種對照組疫苗的受試者進(jìn)行免疫后觀察收集不良事件，共269人次發(fā)生局部和全身反應(yīng)，試驗組187人次（

23、34.62%）、對照組82人次（30.48%。試驗組中度以上不良反應(yīng)率為8.33%（45人）高于對照組5.58%（15人），試驗組和對照組中度以上反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。局部反應(yīng)率試驗組為7.59%，中度以上反應(yīng)率0.93%，對照組反應(yīng)率4.46%，中度以上反應(yīng)率為0.74%。共41人發(fā)生體溫反應(yīng)，其中試驗組33人（5.50%），中度以上反應(yīng)24人（4.00%）；對照組8人（2.67%），中度以上反應(yīng)7人（2.33%），無中度反應(yīng)。試驗組和對照組體溫總反應(yīng)率、中度以上反應(yīng)率均無顯著差異。觀察到其他全身反應(yīng)，試驗組43人（7.96%），對照組23人（8.55%）。發(fā)生比率較高的除常見的發(fā)熱、頭痛

24、、乏力外，發(fā)生11例皮疹，其中試驗組7例（1.30%），對照組4例（1.49%）。試驗組和對照組局部、全是中度以上反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2.3免疫原性2.3.1易感者免后抗體陽轉(zhuǎn)率和抗體水平抗體陽轉(zhuǎn)率免后抗體殺菌力試驗測定滴度抗體1：8為陽性。易感者免疫后A、C、W135、Y群流腦血清抗體陽轉(zhuǎn)率見表4，各年齡試驗組與對照組A、C群抗體陽轉(zhuǎn)率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，試驗組和對照組間W135、Y群抗體陽轉(zhuǎn)率有極顯著差異，試驗組各血清群免后抗體陽轉(zhuǎn)率平均達(dá)95%以上。表4試驗組和對照組易感者免后A、C、W135、Y群流腦血清抗體陽轉(zhuǎn)率分析分組血清群試驗組對照組分析人數(shù)陽轉(zhuǎn)數(shù)陽轉(zhuǎn)率（%）95%CI人數(shù)陽

25、轉(zhuǎn)數(shù)陽轉(zhuǎn)率（%）95%CI2P幼兒A7171100.0094.94-100.003232100.0089.11-100.00-C8484100.0085.70-100.004545100.0092.15-100.00-W12612196.0390.98-98.706734.480.95-12.63159.620Y12412197.5895.09-99.506611.520.04-8.16172.9760兒童A454497.7888.25-99.942727100.0078.25-100.00-1.0C666598.4891.84-99.963535100.0089.42-100.00-1.0W

26、11010696.3690.95-99.0067811.945.30-22.18129.4550Y11111099.1095.08-99.986423.130.38-10.84162.290成人A434195.3584.19-99.452222100.0084.56-100.00-1.0C585696.5588.09-99.582121100.0085.89-100.00-1.0W969497.9292.68-99.7549816.337.32-29.66103.5240Y9494100.0096.15-100.0047714.896.20-28.31111.6830抗體水平易感者免疫后A、C

27、、W135、Y群腦膜炎球菌抗體幾何平均滴度（GMT）分析見表5，各年齡試驗疫苗與對照組免后A、C群血清抗體GMT比較無統(tǒng)計學(xué)差異；對照組W135、Y群抗體GMT均低于試驗疫苗組，差異有極顯著意義。表5易感者免疫后A、C、W135、Y群腦膜炎球菌抗體幾何平均滴度（GMT）分析血清群分析項成人組兒童組幼兒組試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組AGMT143.29138.96149.32219.45157.13152.2295%CI98.19-209.11150.79-262.53114.02-195.53173.96-276.85134.85-183.08121.08-191.37分析t=-1.1

28、75,p=0.244t=-1.986,p=0.051t=0.232,p=0.817CGMT181.02210.01261.43296.55198.22233.4095%CI132.82-246.79157.97-279.18204.71-333.88227.26-386.96173.41-226.57191.57-284.10分析t=-0.549,p=0.585t=-0.641,p=0.523t=-1.405,p=0.162W135GMT138.582.97189.182.59152.641.7895%CI108.07-177.701.91-4.61152.20-236.711.79-3.74

29、125.23-186.051.43-2.23分析t=16.3731,p=0.000t=19.821,p=0.000t=27.870,p=0.000YGMT190.613.07198.171.85161.871.6295%CI162.77-223.202.02-4.66172.96-227.071.43-2.40137.60-190.421.33-1.98分析t=18.527,p=0.000t=34.889,p=0.000t=34.295,p=0.0002.3.2非易感者面?后抗體4倍增長率和抗體增長水平非易感者免疫后抗體殺菌力試驗測定滴度1：16，并較免前4倍或4倍以上判為陽性。非易感者免后抗

30、體4倍增長率非易感者免疫后A、C、W135、Y群流腦血清抗體4倍增長情況見表6，各年齡實驗組與對照組A、C群抗體4倍增長率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，實驗組和對照組間W135、Y群抗體陽轉(zhuǎn)?綠有極顯著差異，實驗組各血清群抗體4倍增長率均達(dá)到95%以上。表6非易感者免疫后A、C、W135、Y群流腦血清抗體4倍增長情況分組血清群試驗組對照組統(tǒng)計分析非易感者人數(shù)4倍增長非易感者人數(shù)4倍增長P數(shù)%數(shù)%成人A656396.923434100.000.554C504794.003535100.000.265W1351212100.007114.290.00Y1414100.009333.330.001兒童A8786

31、98.85454497.781.000C666496.97393897.441.000W135222195.455240.000.013Y2121100.008225.000.000幼兒A666598.48414097.561.000C535298.11282796.431.000W1351111100.006116.670.001Y1313100.007228.570.000非易感者免前和免后抗體增長倍數(shù)分析非易感者試驗組和對照組A、C、W135、Y群腦膜炎球菌抗體免前和免后抗體水平分析見表7，二組對象免后A、C群抗體增長倍數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異；W135、Y群試驗免后抗體增長倍數(shù)非常顯著高于接

32、種A、C群腦膜炎球菌多糖疫苗的對照組。表7非易感者試驗組和對照組免疫后一個月A、C、W135、Y群腦膜炎球菌抗體平均增長倍數(shù)比較組別免后抗體平均增長倍數(shù)ACW135Y幼兒試驗組42.2928.0882.3579.21對照組47.2136.222.001.81試驗組與對照組比較t=-0.669,p=0.505t=-1.118,p=0.267t=10.732,p=0.000t=15.898,p=0.000兒童試驗組41.6035.1766.0566.15對照組42.8830.882.001.54試驗組與對照組比較t=-0.195,p=0.846t=0.625,p=0.533t=-5.881,p=0

33、.000t=-6.801,p=0.000成人試驗組38.7631.1285.4381.98對照組46.0540.582.432.52試驗組與對照組比較t=-0.996,p=0.322t=-1.268,p=0.208t=-7.183,p=0.000t=10.030,p=0.000(3)非易感者試驗組和對照組免后抗體水平分析非易感者試驗組和對照組免疫后A、C、W135、Y群腦膜炎球菌抗體GMT分析見表8，各年齡A群和C群免后抗體GMT試驗組和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，W135和Y群免后抗體GMT均以試驗組高于對照組，差異有非常顯著意義。表8非易感者試驗組和對照組免疫后A、C、W135、Y群腦膜炎

34、球菌抗體4倍增長GMT血清群分析項幼兒兒童成人試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組AGMT315.84329.89354.90388.02427.11392.8095%CI260.24-383.32275.15-395.53311.92-403.81325.98-461.88364.48-500.50314.32-490.88分析t=-0.307,p=0.760t=-0.814,p=0.417t=0.619,p=0.538CGMT273.30344.55344.20389.15410.15312.0795%CI225.55-331.16266.23-445.92306.38-436.90291

35、.99-456.95332.97-505.22254.29-382.98分析t=1.822,p=0.072t=-0.972,p=0.333t=-1.822,p=0.072W135GMT329.398.00290.388.00383.579.7595%CI195.52-554.915.05-12.67166.17-507.443.38-18.92238.00-618.162.48-38.40分析t=10.732,p=0.000t=6.109,p=0.000t=7.231,p=0.000YGMT316.867.25322.547.34399.7210.8995%CI243.32-412.624.0

36、7-12.90256.16-406.122.09-25.75327.59-487.745.35-22.15分析t=15.898,p=0.000t=6.975,p=0.000t=11.206,p=0.0002.3.3受試人群A、C、W135、Y各群抗體陽性（4倍增長）率和平均抗體水平2歲以上所有受試者試驗組和對照組A、C、W135、Y各群抗體陽轉(zhuǎn)（4倍增長）率和平均抗體水平見表9,10，試驗組抗體陽轉(zhuǎn)和4倍增長率A群為98.14%、C群為97.61%、W135群為96.82%、Y群為98.94%；免后抗體GMTA群為1:250.41，C群為1:263.16，W135群為1:173.36，Y群為1

37、:196.81。試驗組各血清抗體陽轉(zhuǎn)率均達(dá)到90%，試驗組A、C群抗體陽轉(zhuǎn)率和GMT與對照組均無差異，W135、Y群抗體陽性率和GMT則顯著高于對照組。表9所有受試者試驗組和對照組A、C、W135、Y各群抗體陽性率血清群和組別檢測人數(shù)易感者非易感者陽轉(zhuǎn)或4倍增長率合計比較人數(shù)陽轉(zhuǎn)數(shù)陽轉(zhuǎn)率（%）人數(shù)陽轉(zhuǎn)數(shù)陽轉(zhuǎn)率（%）數(shù)%95%CI2PA試驗組37715915698.1121821498.1737098.1496.21-99.88-0.726對照組2018181100.0012011898.3519999.0096.45-99.88C試驗組37720820598.5616916396.453689

38、7.6195.52-98.90-0.345對照組2019999100.0010210098.0419999.0096.45-99.88W試驗組37733232196.69454497.7836596.8294.51-98.34445.2710000對照組2011831910.3818422.222311.447.39-16.67Y試驗組37732932598.784848100.0037598.9497.31-99.71489.0580.000對照組201177105.6524729.17178.465.00-13.20表10受試人群接種疫苗后試驗組和對照組A、C、W135、Y各群抗體GMT血

39、清群和組別易感者非易感者陽轉(zhuǎn)（4倍增長）比較數(shù)GMT數(shù)GMT數(shù)GMT95%CItPA試驗組159151.06218362.04377250.41228.71-274.11-1.4940.136對照組81184.93120368.37201279.05253.29-307.43C試驗組208211.01169345.36377263.16240.68-287.744.5290.011對照組99247.19102340.56201290.84264.35-319.98W試驗組332159.3745322.54377173.36153.81-195.401.8860.153對照組1832.34188

40、.642012.642.18-3.19Y試驗組329181.5948341.72377196.81181.38-213.562.9200.055對照組1772.02248.482012.372.03-2.83經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，免疫接種后不同針次時間點的抗體水平試驗疫苗組和對照疫苗組無統(tǒng)計學(xué)差異。3討論我國主要以A群腦膜炎奈瑟氏菌引起流腦流行為主17，由于流腦流行的菌群和菌型發(fā)生變遷，隨著我國與其它國家人員交往的增多，國外一些型別傳入我國的可能性也在逐步加大，我國有可能會發(fā)生除A群以外其它菌群的流行，近幾年來陸續(xù)有C群暴發(fā)和Y、W135群散發(fā)病例報告18，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)人群對其他流腦菌群尚缺乏有效的免

41、疫屏障，當(dāng)人群免疫水平降低，人口大量流動,，流行菌株發(fā)生改變發(fā)生其他菌群流腦時，可引起流腦散發(fā)和爆發(fā)流行。為此推廣多價流腦疫苗接種勢在必行。ACYW135流腦多糖疫苗作為國家規(guī)定的二類疫苗成功上市，為流腦的預(yù)防提供了更為有效的手段19。起臨床試驗中、輕度全身反應(yīng)合計發(fā)生率均為5.0%，未觀察到嚴(yán)重局部和全身不良反應(yīng)；期臨床試驗中局部反應(yīng)試驗疫苗接種后中度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為0.93%，對照組疫苗為0.74%，二者比較無顯著差異（P=1.000），全身反應(yīng)（體溫反應(yīng)）試驗疫苗接種后中度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為7.40%，對照組疫苗為4.83%，二者比較無顯著差異（2=1.944，P=0.163）。健

42、康人群抗體水平是評價人群免疫狀況的一個重要指標(biāo)。流腦疫苗判定標(biāo)準(zhǔn)以殺菌抗體滴度1:8為有預(yù)防發(fā)病的保護(hù)力，受種者產(chǎn)生高于2.0ug/ml的特異性抗體。對ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗1針次免疫后受試者分析結(jié)果顯示，所有受試者（易感者和非易感者）經(jīng)ACYW135群流腦多糖疫苗免疫后，其A、C、W135、Y群流腦血清抗體水平均有不同程度的增長，有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，試驗人群抗體陽性率為98.14%、97.61%、96.82%、98.94%，總抗體GMT為1:250.41、1:263.16、W135、1:173.36、1:196.81，AC群流腦血清抗體免疫效果與已上市同類疫苗比較無差異，試驗組Y、W135群抗體陽轉(zhuǎn)率與對照組比