基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度的必要性 —以粉針生產(chǎn)線為例(共56頁(yè))

1、I摘 要 自2002年美國(guó)(mi u)FDA提出(t ch)的21世紀(jì)(shj)以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的CGMP以來(lái)，以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的法規(guī)體系和質(zhì)量管理體系已逐漸廣泛應(yīng)用于歐洲、美國(guó)、日本等全球各醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。中國(guó)SFDA2011年發(fā)布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年）中也引進(jìn)了風(fēng)險(xiǎn)管理程序，要求建立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。并明確提出應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。本文以一條粉針注射劑生產(chǎn)線為例，通過(guò)分析粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素和對(duì)驗(yàn)證的需求，講述通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理程序如何確定出該生產(chǎn)線的驗(yàn)證范圍和程度，確證基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度是有效和必要的?；陲L(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y

2、源著重于確認(rèn)該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證應(yīng)有的目的和價(jià)值。關(guān)鍵詞：風(fēng)險(xiǎn)；驗(yàn)證范圍；驗(yàn)證程度；粉針劑The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk-Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and

3、Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the val

4、idation scope and degree based on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to p

5、rove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products

6、 quality and realize the goal and value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc352627804 第一章 前言 第一章 前言(qin yn)中國(guó)(zhn u)食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布(fb)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)和驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)

7、或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。” 1這應(yīng)該說(shuō)是2010年修訂版GMP的一大變化之一以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)。“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的CGMP基可追溯至美國(guó)FDA2002年提出“Pharmaceutical CGMPs for 21st Century”，并于2004年最終發(fā)布稱作“最終發(fā)布稱作“Risk-based Approach CGMPs文稿。該文件鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系。首次在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念“Build quality into product”。該文件鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設(shè)計(jì)出來(lái)的，然后是生產(chǎn)或

8、驗(yàn)證出來(lái)的，最后才是檢驗(yàn)出來(lái)的。隨后，ICH在Q系列中增加了Q8、Q9和Q10，將質(zhì)量保證體系提升至“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的”法規(guī)架構(gòu)。其中Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理于2003年立項(xiàng)，2005年11月發(fā)布；2006年美國(guó)、歐洲和日本進(jìn)入實(shí)施階段；2006年至2011年，以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的工作重點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的各個(gè)環(huán)節(jié)。我國(guó)在2011年新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中也明確引用風(fēng)險(xiǎn)管理工具。驗(yàn)證作為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的一個(gè)環(huán)節(jié)，同樣也明確要求使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，確認(rèn)驗(yàn)證的范圍和驗(yàn)證程度。本文以注射粉針劑生產(chǎn)工藝為例，通過(guò)分析其生產(chǎn)工藝，分析法規(guī)規(guī)范以

9、及粉針注射劑線特定的對(duì)驗(yàn)證工作的需求，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定其嚴(yán)重范圍和驗(yàn)證程度，從而確證以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)確認(rèn)驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度是有效和必要的。第二章 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝分析2.1 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量(chn pn zh lin)屬性粉針注射(zhsh)劑產(chǎn)品(chnpn)是將符合標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物粉末在無(wú)菌條件下、采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝直接分裝于已經(jīng)完成潔凈和滅菌的容器內(nèi)，然后密封2。粉針劑作為注射藥品，對(duì)無(wú)菌、熱原和純度等質(zhì)量指標(biāo)有較高要求。為了確?；颊哂盟幇踩?、有效、均一和穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素等

10、。2.2 粉針劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝一般采用的是非最終滅菌的無(wú)菌操作工藝，將符合要求的藥物粉末在無(wú)菌條件下，分裝于已經(jīng)潔凈滅菌的容器內(nèi)，然后密封。簡(jiǎn)要工藝流程如下圖所示：粉針注射劑生產(chǎn)主要工藝步驟描述如下2：包材（注射劑瓶、膠塞和鋁蓋）的清洗(qngx)滅菌：注射劑瓶（西林瓶）在洗瓶機(jī)用注射(zhsh)用水清洗，過(guò)濾(gul)后潔凈壓縮空氣吹干，通過(guò)隧道烘箱高溫干熱滅菌、去除熱原；瓶子密封用膠塞清洗干凈、滅菌；如果購(gòu)買的是免洗膠塞，則不用清洗，直接滅菌后使用；鋁蓋按一定方式濕熱滅菌或其他適宜方式處理干凈。藥粉分裝、壓塞：無(wú)菌藥粉經(jīng)分裝機(jī)分裝到西林瓶中，及時(shí)壓塞。必要時(shí)填充氮?dú)饣蚱渌?/p>

11、惰性氣體，保護(hù)產(chǎn)品，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。粉針劑的生產(chǎn)工藝核心就是藥粉的分裝、壓塞和密封。分裝機(jī)的分裝過(guò)程中，產(chǎn)品裝量應(yīng)穩(wěn)定可靠，裝量差異控制在要求的范圍內(nèi)，確保每支藥品裝量準(zhǔn)確，質(zhì)量均一。在分裝過(guò)程中，無(wú)菌粉末處于暴露狀態(tài)，風(fēng)險(xiǎn)最高。為了最大限度降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)和提高無(wú)菌保證度，前期需要對(duì)分裝工藝所用的所有容器、用具進(jìn)行清洗和滅菌，并要求藥粉暴露的環(huán)境潔凈級(jí)別達(dá)到A級(jí)、處于B級(jí)背景保護(hù)下；無(wú)菌分裝人員經(jīng)過(guò)無(wú)菌操作工藝的培訓(xùn)；等一系列的生產(chǎn)準(zhǔn)備和質(zhì)量控制工作。軋蓋：用軋蓋機(jī)將注射劑瓶（西林瓶）和膠塞用鋁蓋密封，確保產(chǎn)品密閉。軋蓋前的產(chǎn)品狀態(tài)被視為非完全密封狀態(tài)，應(yīng)對(duì)其所處的環(huán)境加以控制，GMP規(guī)范

12、要求應(yīng)在A級(jí)送風(fēng)環(huán)境保護(hù)下轉(zhuǎn)移和軋蓋。目檢：檢查已軋好蓋的產(chǎn)品的完好性，檢查瓶?jī)?nèi)是否引入異物，產(chǎn)品外觀等，剔除有異物、外觀異常和鋁蓋松動(dòng)的產(chǎn)品。外包裝：對(duì)已分裝并密封的、目檢合格的“瓶-塞-蓋”產(chǎn)品進(jìn)行貼簽、裝盒，加放說(shuō)明書(shū)，裝箱和入庫(kù)。從粉針劑工藝流程可以看出，粉針劑是將無(wú)菌粉末無(wú)菌分裝成制劑并完成包裝，因此對(duì)于粉針制劑的成品(chngpn)而言，其質(zhì)量很大程度上依賴于原料（無(wú)菌粉末）的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝和環(huán)境控制的無(wú)菌保證水平。2.3 粉針劑生產(chǎn)線組成(z chn)和影響因素為了實(shí)現(xiàn)粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)，并能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量，一條粉針劑生產(chǎn)線必要(byo)的組成系統(tǒng)和影響因素可概括為：人員、廠房

13、、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備、物料、及其相關(guān)的輔助和監(jiān)控設(shè)施、控制措施等。這些組成系統(tǒng)和影響因素都或多或少的會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。一條粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素可如下圖所示：圖2.3.1：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素示意圖粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素舉例：表2.3.1：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素表序號(hào)組成或影響因素描述和舉例人員生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量控制人員、人員素質(zhì)、人員意識(shí)等物料無(wú)菌粉末（原料藥）、西林瓶、膠塞、鋁蓋等方法分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等環(huán)境潔凈區(qū)環(huán)境、潔凈廠房、設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng)等設(shè)備分裝機(jī)、洗瓶機(jī)、隧道烘箱、軋蓋機(jī)、滅菌柜等測(cè)量裝量測(cè)定、物料檢驗(yàn)、產(chǎn)

14、品質(zhì)量檢測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗(yàn)證需求分析3.1 驗(yàn)證(ynzhng)概述/目的(md)對(duì)于(duy)藥品生產(chǎn)企業(yè)，無(wú)論是生產(chǎn)什么劑型的產(chǎn)品，無(wú)論是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)部門還是質(zhì)量部門，要想在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的市場(chǎng)中持續(xù)生存下去，那么就得以較低的成本生產(chǎn)出具有一定質(zhì)量的產(chǎn)品。因此，為了滿足法規(guī)規(guī)范、質(zhì)量保證和成本等方面的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)都很關(guān)心所采用的生產(chǎn)工藝是否能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。驗(yàn)證則能促使工藝優(yōu)化和改進(jìn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量、提高生產(chǎn)率和降低成本，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)現(xiàn)其期望，繼而促進(jìn)企業(yè)能在市場(chǎng)中保持良好的競(jìng)爭(zhēng)力生存下去。3.1.1 驗(yàn)證的定義：驗(yàn)證的定義可

15、追溯至1970s，定義有很多種。 FDA于1987年發(fā)布的Guideline on General Principles of Process Validation將驗(yàn)證定義為：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attribute

16、s.” 3驗(yàn)證隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展和逐步的廣泛和深入的實(shí)施，逐漸分作了兩部分：設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)和工藝的驗(yàn)證。2011年SFDA發(fā)布的 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中即把驗(yàn)證和確認(rèn)分離開(kāi)來(lái)，定義如下：驗(yàn)證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)1。確認(rèn)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)1。SFDA 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年） 第14章 附則3.1.2 驗(yàn)證的目的驗(yàn)證(ynzhng)首要的、必然的目的可以(ky)說(shuō)是滿足(mnz)法規(guī)規(guī)范的要求。這其實(shí)也是對(duì)全球醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、各工藝的要求。全球各地的法規(guī)監(jiān)管部門也都期望各個(gè)生產(chǎn)

17、企業(yè)能對(duì)其工藝進(jìn)行驗(yàn)證，確保生產(chǎn)工藝的可靠性和一致性。這也反映了驗(yàn)證要求全球一致化的趨向。在美國(guó)FDA的現(xiàn)行GMP、CFR Part 210-211中整合體現(xiàn)了對(duì)驗(yàn)證的一些要求4，如： 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. 211.110 Sampling and testing of in-pro

18、cess materials and drug products (b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of

19、 suitable statistical procedures where appropriate. . 211.113 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include val

20、idation of any sterilization process.SFDA 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年）對(duì)驗(yàn)證由以下要求1： 第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)

21、應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。為了指導(dǎo)各生產(chǎn)企業(yè)(qy)良好執(zhí)行驗(yàn)證和確認(rèn)，美國(guó)和歐盟等組織還發(fā)布了針對(duì)性的指南2，如下(rxi)表所示：表3.1.1：歐美(u mi)驗(yàn)證和確認(rèn)指南列表 2機(jī)構(gòu)或組織文件名稱General Principles of Software Validation; Final Guidance for Indust

22、ry and FDA Staff 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 軟件驗(yàn)證的基本原則：企業(yè)和FDA 人員的最終指南Guideline On General Principles Of Process Validation 工藝驗(yàn)證通用原則指南歐洲藥品管理局（EMEA） EC GMP Annex 11 Computerized Systems 歐盟GMP 附錄11 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 歐盟GMP 指南附錄15，確認(rèn)和驗(yàn)證國(guó)際制藥工程

23、協(xié)會(huì)(ISPE) GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合GxP 法規(guī)要求的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理方法藥品檢查合作組織（PIC/S）PI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation驗(yàn)證總計(jì)劃、安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)、非無(wú)菌工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證PI 011Good Practices for C

24、omputerized Systems in Regulated “GxP”Environments在GxP 監(jiān)管環(huán)境下的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)規(guī)范藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH） Q2（R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法驗(yàn)證：文本和方法學(xué)另外，通過(guò)驗(yàn)證可以很好地理解工藝和控制(kngzh)工藝，保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高產(chǎn)品質(zhì)量。工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，通常就是(jish)一個(gè)有效的工藝，可以減少不合格，報(bào)廢和返工，減少資源的浪費(fèi)；通過(guò)驗(yàn)證也可以適當(dāng)減少生產(chǎn)(shngchn)中間(zhngjin)過(guò)程的取樣和檢驗(yàn)等

25、。如此，通過(guò)驗(yàn)證減少了有形和無(wú)形的資源浪費(fèi)，從而降低生產(chǎn)正本，提高生產(chǎn)效率。3.2 粉針劑生產(chǎn)線對(duì)驗(yàn)證的需求一條粉針劑生產(chǎn)線如果要實(shí)現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的產(chǎn)品，那么就需要確保其組成和影響因素（見(jiàn)本文2.3：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素）能夠得到有效控制（如圖3.2.1），即需要對(duì)生產(chǎn)線中影響產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量的各個(gè)組成要素和影響因素及工藝進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。工藝輸入輸出物料、人員、設(shè)備、環(huán)境控制方法、測(cè)量等產(chǎn)品、穩(wěn)定工藝等圖3.2.1 粉針線輸入、輸出和控制關(guān)系圖3.2.1 人員人員是最重要的組成和影響因素。經(jīng)?？梢钥吹剑a(chǎn)和質(zhì)量控制過(guò)程中發(fā)生的一些偏差、失誤都是因?yàn)槿藛T的不規(guī)范操作引起的。

26、對(duì)于人員，主要是采取定期的培訓(xùn)來(lái)提高其意識(shí)和素質(zhì)，從而確保工藝穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量。需要確認(rèn)人員能夠按確認(rèn)的工藝進(jìn)行正確的操作和控制。對(duì)于粉針劑的人員還應(yīng)有相應(yīng)的無(wú)菌制劑生產(chǎn)和微生物學(xué)方面的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)。3.2.2 物料物料一般包括原料、輔料和包裝材料。對(duì)于粉針劑，原料即無(wú)菌藥粉，首先要確保其符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；包裝材料中的“瓶-塞-蓋”包裝體系要確保不會(huì)影響制劑成品的質(zhì)量，包裝體系密封，瓶子和膠塞不會(huì)和藥品發(fā)生反應(yīng)，不會(huì)引入異物等。3.2.3 方法(fngf)粉針劑生產(chǎn)線，“方法”涉及生產(chǎn)過(guò)程工藝、控制方法等，具體如：分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌(mi jn)處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝、過(guò)程中

27、的質(zhì)量控制方法等。對(duì)于方法，需要確認(rèn)該方法的正確、可靠和有效，確保按所確定的方法能夠持續(xù)穩(wěn)定的達(dá)到預(yù)期目的或結(jié)果。如無(wú)菌藥粉(yofn)的無(wú)菌分裝工藝，需要進(jìn)行培養(yǎng)基無(wú)菌分裝工藝模擬試驗(yàn)，確認(rèn)按預(yù)定的分裝方法能夠在工藝允許的范圍內(nèi)分裝出合格的、無(wú)菌的粉針劑產(chǎn)品；清洗/滅菌工藝需要確認(rèn)使用的清洗/滅菌方法和步驟能把殘余的產(chǎn)品和其他一些不必要的物質(zhì)清除掉，或者能殺滅一定限度的微生物，達(dá)到預(yù)期的清洗/滅菌效果，不會(huì)發(fā)生污染或交叉污染。3.2.4 環(huán)境在粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中，不同的生產(chǎn)操作需要不同的潔凈環(huán)境和場(chǎng)所，和提供必要的設(shè)施系統(tǒng)。這些場(chǎng)所和設(shè)施系統(tǒng)一般包括有潔凈廠房（如分裝間、洗瓶間、膠塞準(zhǔn)備間、清

28、洗滅菌間、人員凈化和物料凈化通道等）、空調(diào)凈化系統(tǒng)、自動(dòng)化監(jiān)控系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等設(shè)施系統(tǒng)。這些設(shè)施系統(tǒng)一般有設(shè)計(jì)、建造、確認(rèn)、日常運(yùn)行和維護(hù)等階段，各階段都需要進(jìn)行確認(rèn)，確保其設(shè)計(jì)、建造和日常維護(hù)等能夠?yàn)樗幤飞a(chǎn)提供所需要的、合適的潔凈環(huán)境和場(chǎng)所，并且不會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn)造成不良影響。3.2.5 設(shè)備粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中所使用的主要設(shè)備有：洗瓶機(jī)、隧道烘箱、分裝機(jī)、軋蓋機(jī)、膠塞清洗滅菌設(shè)備、干熱滅菌柜、濕熱滅菌柜、貼標(biāo)機(jī)及其他外包裝設(shè)備等。這些設(shè)備都直接或間接的和藥品直接接觸，直接或間接地影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在GMP規(guī)范當(dāng)中對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中所使用的設(shè)備的設(shè)計(jì)和安

29、裝、維護(hù)和維修、使用和清潔均有特定的要求。需要確認(rèn)藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、結(jié)構(gòu)、功能、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。3.2.6 測(cè)量(cling)測(cè)量包括測(cè)量所使用的儀器儀表和測(cè)量方法。藥品生產(chǎn)(shngchn)過(guò)程中需要(xyo)使用儀器儀表和測(cè)量方法來(lái)監(jiān)測(cè)和控制生產(chǎn)過(guò)程、物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量。因此必須確保所使用的儀器儀表和測(cè)量方法準(zhǔn)確、可靠。儀器和儀表包括生產(chǎn)和檢驗(yàn)過(guò)程中所使用的儀器和計(jì)量器具。需要定期對(duì)這些儀器儀表的準(zhǔn)確度和精確度進(jìn)行校準(zhǔn)確認(rèn)。檢驗(yàn)方法是測(cè)量方法的主要組成部分。通過(guò)一定的檢驗(yàn)方法檢測(cè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中所使用的物料、中間產(chǎn)品和成品等的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品

30、質(zhì)量。需要確認(rèn)或驗(yàn)證這些檢驗(yàn)方法的適用性、準(zhǔn)確度、精確度、靈敏度和穩(wěn)定性。測(cè)量的準(zhǔn)確性是驗(yàn)證的基礎(chǔ)和前提條件，在驗(yàn)證前首先要確保監(jiān)測(cè)、控制和評(píng)估所使用的測(cè)量?jī)x器和測(cè)量方法是準(zhǔn)確可靠的。綜上，一條粉針生產(chǎn)線的驗(yàn)證需求可如下表所示：表3.2.1 粉針劑生產(chǎn)線驗(yàn)證需求示意表組成或影響因素需要進(jìn)行驗(yàn)證檢測(cè)校準(zhǔn)培訓(xùn)人員物料潔凈廠房HVAC系統(tǒng)水系統(tǒng)（PW&WFI）純蒸汽系統(tǒng)工藝用氣（壓縮空氣/氮?dú)獾龋┳詣?dòng)化監(jiān)控系統(tǒng)（EMS或BMS）洗瓶機(jī)膠塞清洗滅菌設(shè)備隧道烘箱（西林瓶干熱滅菌和除熱原設(shè)備）分裝機(jī)軋蓋機(jī)濕熱滅菌柜干熱滅菌柜貼標(biāo)機(jī)其他外包裝設(shè)備清洗方法滅菌方法無(wú)菌分裝工藝計(jì)量?jī)x器儀表檢驗(yàn)方法第四章 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)

31、估(pn )程序4.1 “以風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)為基礎(chǔ)”的由來(lái)2002年8月，美國(guó)(mi u)FDA提出(t ch)“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century”，2004年9月發(fā)布最終文稿，并將其稱為 發(fā)Risk-based approach”該指南鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系，促進(jìn)現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)的的應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”（Process analysis technology，PAT）、實(shí)時(shí)放行（real-time release）等新的概念。并首次在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念“build quality

32、 into product”隨后，在ICH Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架：Q8 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)到 QbD、PAT 和設(shè)計(jì)空間。Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：從無(wú)意識(shí)的應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理理念、程序和評(píng)估工具。Q10 質(zhì)量體系：從條款的符合性（GMP審核表）到質(zhì)量保證體系符合性，并通過(guò)持續(xù)的研發(fā)和知識(shí)管理促進(jìn)產(chǎn)品在生命周期中的不斷完善。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2011年發(fā)布的新版GMP采納了ICH Q9的基本原則。引入風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，要求企業(yè)建立風(fēng)險(xiǎn)管理的理念和程序。對(duì)于驗(yàn)證明確要求要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

33、范2010 修訂版1：第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。4.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的管理程序風(fēng)險(xiǎn)：風(fēng)險(xiǎn)通常(tngchng)是指損害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合，ICH Q9將“可監(jiān)測(cè)(jin c)性”加入到因素組合之中。風(fēng)險(xiǎn)管理程序貫穿于整個(gè)(zhngg)產(chǎn)品的生命周期。其程序如下圖所示：不可接受啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)控

34、制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的結(jié)果/ 輸出風(fēng)險(xiǎn)審核風(fēng)險(xiǎn)審核風(fēng)險(xiǎn)交流風(fēng)險(xiǎn)管理工具圖4.2.1：風(fēng)險(xiǎn)管理程序圖64.3 風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評(píng)估方法風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(pn )方法有很多種，根據(jù)(gnj)不同的評(píng)估對(duì)象可以選用不同的評(píng)估方法和工具?？梢圆捎霉J(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和/或內(nèi)部程序（如SOPs）來(lái)評(píng)定和管理風(fēng)險(xiǎn)。ICH Q9列出了以下幾種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法/工具6：基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易辦法（流程圖，檢查表等）失效模式的效應(yīng)分析（FMEA）失效模式、影響及危害性分析（FMECA）判斷圖分析（FTA）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）預(yù)先危害分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾輔助統(tǒng)計(jì)

35、工具4.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之于驗(yàn)證通常我們做任何事情都是有原因的。那么當(dāng)我們要安排去做驗(yàn)證的時(shí)候，為什么要做驗(yàn)證、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證呢。從這一角度看，那么，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工具的應(yīng)用就給出了很好的答案，使我們清楚為什么要做驗(yàn)證、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也有助于企業(yè)合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關(guān)鍵的工藝和質(zhì)量問(wèn)題（如圖4.4.1所示）。避免將資源浪費(fèi)在不重要的事情上，也就是俗話常說(shuō)的“好鋼要用在刀刃上”。同時(shí)，在驗(yàn)證中使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工具是法規(guī)規(guī)范明確要求的。Design For ImpactSystemsIndirect/No ImpactDirectImpa

36、ctCriticalNon-CriticalComponentsGEP onlyGEP + Qualification Practices 圖4.4.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于驗(yàn)證有助于合理有效的利用(lyng)資源7資料(zlio)來(lái)源：ISPE Baseline有效(yuxio)的利用資源規(guī)范明確要求的。“好鋼要用在刀刃上”。、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證呢。從這。證這些影響到備等。這些設(shè)備都直接或間接的和藥品Volume 4, Commissioning and Qualification，2001第五章 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度以粉針線為例，基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證(ynzhng)范圍和驗(yàn)證程度。

37、5.1 識(shí)別(shbi)范圍為了確定驗(yàn)證范圍(fnwi)和驗(yàn)證程度，首先需要識(shí)別出粉針劑生產(chǎn)線和藥品生產(chǎn)相關(guān)的所有因素。粉針劑的組成和影響因素如2.3所述，有人員、物料、環(huán)境、方法、設(shè)備和測(cè)量。這些相關(guān)因素若按確認(rèn)和驗(yàn)證的定義分類，也可以分為廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器，以及生產(chǎn)工藝/操作規(guī)程、檢驗(yàn)方法和清潔方法。下表表5.1.1是識(shí)別的結(jié)果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋粉針劑生產(chǎn)相關(guān)的檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法。對(duì)于檢驗(yàn)相關(guān)的儀器設(shè)備和檢驗(yàn)方法建議根據(jù)其特點(diǎn)參照“USP1058分析儀器確認(rèn)”和“USP1225藥典規(guī)程的驗(yàn)證”和“USP1226藥典規(guī)程的確認(rèn)”進(jìn)行識(shí)別和分類確認(rèn)）：表5.1.1 粉針劑生產(chǎn)線

38、因素識(shí)別匯總表序號(hào)系統(tǒng)名稱系統(tǒng)范圍廠房粉針生產(chǎn)用潔凈廠房粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。中間產(chǎn)品儲(chǔ)存粉針線包裝區(qū)域中間產(chǎn)品常溫儲(chǔ)存間。公用設(shè)施系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表純化水系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表注射用水系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含使用點(diǎn)熱交換裝置及其滅菌裝置工業(yè)蒸汽系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過(guò)濾裝置純蒸汽系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過(guò)濾裝置壓縮空氣系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過(guò)濾裝置空氣凈化

39、系統(tǒng)粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域的空調(diào)送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)消防系統(tǒng)粉針線生產(chǎn)和輔助區(qū)域的消防系統(tǒng)EMS粉針線生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)設(shè)備洗瓶機(jī)含西林瓶上料、清洗裝置，至隧道烘箱預(yù)熱段前；包括壓縮空氣、注射用水、循環(huán)水過(guò)濾裝置隧道烘箱隧道烘箱進(jìn)瓶、隧道和出瓶及該設(shè)備的控制柜等分裝機(jī)注射劑瓶緩沖盤(pán)、送瓶機(jī)構(gòu)、分裝系統(tǒng)、膠塞輸送和半壓塞機(jī)構(gòu)、出瓶、分裝機(jī)層流保護(hù)裝置、電控系統(tǒng)軋蓋機(jī)進(jìn)瓶裝置、檢瓶裝置、鋁蓋輸送加料裝置、軋蓋裝置和計(jì)數(shù)、出瓶轉(zhuǎn)盤(pán)、控制系統(tǒng)等燈檢設(shè)備燈檢臺(tái)膠塞清洗滅菌柜膠塞進(jìn)料口、膠塞清洗滅菌柜、控制系統(tǒng)、膠塞出料口器具滅菌柜滅菌柜及其控制柜干熱滅菌柜滅菌柜及其控制柜工衣滅菌柜滅菌柜及其控制柜鋁蓋滅菌

40、柜滅菌柜及其控制柜洗衣機(jī)洗衣機(jī)干衣機(jī)干衣機(jī)紫外燈紫外燈除塵柜除塵柜傳遞窗工衣清洗間-收臟工衣間傳遞窗、工衣滅菌間-C級(jí)穿衣間傳遞窗貼標(biāo)機(jī)進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤(pán)、瓶子輸送、貼標(biāo)簽、計(jì)數(shù)裝置和控制系統(tǒng)等外包裝設(shè)備包括外包過(guò)程中所使用的設(shè)備：說(shuō)明書(shū)折疊機(jī)、封箱打包機(jī)等計(jì)量?jī)x器包括生產(chǎn)過(guò)程中所用的所有計(jì)量?jī)x器：天平、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器等清潔衛(wèi)生人員衛(wèi)生人員個(gè)人衛(wèi)生管理、人員的更衣、人流通道凈化、消毒措施設(shè)備衛(wèi)生各設(shè)備的清洗、滅菌，其中設(shè)備可分為以下幾類：和藥品直接接觸的設(shè)備有：分裝器具、膠塞料斗等；不和藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備有：除和藥品直接接觸外的其他藥品生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)輔助設(shè)備：潔凈區(qū)以外的設(shè)備，如工程設(shè)備

41、廠房衛(wèi)生廠房的天花板、墻壁、窗戶、地面的清潔、消毒物料衛(wèi)生進(jìn)入各生產(chǎn)區(qū)域的物料的清潔、消毒工藝生產(chǎn)工藝粉針生產(chǎn)線無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括：稱量、分裝、壓塞、軋蓋，工器具的清潔滅菌、物料的清潔滅菌、設(shè)備的清潔滅菌等查閱(chyu)SFDA藥品(yopn)生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范（2010年），收集法規(guī)規(guī)范對(duì)粉針生產(chǎn)線所涉及的設(shè)施、設(shè)備和流程等的要求。對(duì)于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需要進(jìn)行確認(rèn)(qurn)或驗(yàn)證。收集結(jié)果如表5.1.2所示：表5.1.2 粉針線(zhn xian)GMP相關(guān)(xinggun)法規(guī)規(guī)范要求匯總表法規(guī)要求相關(guān)系統(tǒng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十條 對(duì)廠區(qū)的總體布局、廠區(qū)和廠房

42、內(nèi)布局的總體要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。車間布局第四十二條 對(duì)廠房照明、溫度、濕度和通風(fēng)有要求，應(yīng)“確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響”。廠房、HVAC第四十三條 對(duì)“廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝”要求能防蟲(chóng)或其它動(dòng)物進(jìn)入，防止對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。廠房第四十四條 對(duì)廠區(qū)人員的進(jìn)入要求，兼顧廠房設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮人員準(zhǔn)入。人員衛(wèi)生、廠房第四十五條 四應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。”廠房、HVAC、PW、WFI、PS、壓縮空氣等第四十六條 四為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)”，對(duì)“廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”“要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用”，“應(yīng)當(dāng)綜

43、合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素”。廠房、HVAC、生產(chǎn)設(shè)備第四十七條 對(duì)“生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)”要求“空間足夠”，避免“混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)”。廠房、中間產(chǎn)品儲(chǔ)存第四十八條 對(duì)廠房的潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)提出要求，“生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾”，不同潔凈級(jí)別和不同區(qū)域間應(yīng)保持一定壓差，防止空氣對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)污染或交叉污染。HVAC第四十九條 對(duì)“潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）”及其清潔提出要求。廠房、廠房衛(wèi)生第五十條 “各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝”要求易清潔，便于維護(hù)，防止對(duì)產(chǎn)品造成不良影響。廠房、生產(chǎn)設(shè)備

44、、PW、WFI、PS、壓縮空氣等第五十一條 對(duì)“排水設(shè)施”提出要求，便于清潔和消毒，并明確“應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置”，防止污染。PW、WFI、PS、設(shè)備第五十二條 五制劑的原輔料稱量”要求“在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行”，關(guān)注稱量這一關(guān)鍵操作，防止差錯(cuò)、污染和交叉污染。廠房、車間布局第五十三條 對(duì)“產(chǎn)塵操作間”要求“應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔”。HVAC第五十四條 對(duì)“藥品包裝的廠房或區(qū)”設(shè)計(jì)和布局，明確應(yīng)“避免混淆或交叉污染”。“同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施”。廠房、車間布局第五十五條 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)適度照明，“目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿

45、足操作要求”。廠房第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)域，“不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)”。廠房、車間布局第六十八條 廠房或車間布局中對(duì)休息室的設(shè)置不應(yīng)“造成不良影響”。廠房、車間布局第六十九條 “更衣室和盥洗室”人員通道設(shè)計(jì)要求，其中“盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相通”。廠房、車間布局第七十條 對(duì)廠房或車間布局中“維修間”的布局要求“盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)”。對(duì)“潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具”要求存放在“專門的房間或工具柜中”。廠房、車間布局第七十八條 七生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄”。車間布局第八十五條 “已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的

46、條件下存放”。要求車間布局設(shè)計(jì)中就應(yīng)對(duì)已清潔設(shè)備的存放條件加以考慮，防止二次污染車間布局第一百一十八條和第一百二十四條 對(duì)“中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品”和“印刷包裝材料”、“切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料”儲(chǔ)存條件的要求，應(yīng)防止因儲(chǔ)存不當(dāng)對(duì)產(chǎn)品造成不良影響或產(chǎn)生混淆。中間產(chǎn)品儲(chǔ)存、車間布局第一百八十八條 為防止混淆或交叉污染，要求盡量相同操作間內(nèi)不得“不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作”。這在設(shè)計(jì)車間布局和生產(chǎn)安排時(shí)需要加以考慮廠房、車間布局第一百九十六條對(duì)生產(chǎn)廠房人員準(zhǔn)入提出要求。這在廠房或車間布局時(shí)，可以考慮采取設(shè)計(jì)相應(yīng)的門禁裝置，也可以在日常生產(chǎn)管理中要求。廠房、車間布局第一百九十七條 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程

47、中的防止污染和交叉污染的措施有明確要求，如：不同品種的區(qū)域分隔、不同潔凈級(jí)別間的緩沖和排風(fēng)、空氣的防倒灌和污染與交叉污染的防范、生產(chǎn)用氣體的過(guò)濾和排放污染防范措施等；推薦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)。廠房、車間布局、HVAC第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施”。這在廠房和車間設(shè)計(jì)布局時(shí)需要加以注意，同時(shí)生產(chǎn)安排時(shí)注意包裝的隔離和防范措施。廠房、車間布局第一百四十條 對(duì)“確認(rèn)與驗(yàn)證”的文件和記錄要求：要求“廠房、設(shè)施和設(shè)備”設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能應(yīng)加以確認(rèn)，對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，證明其符合預(yù)定用途，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。驗(yàn)證要求第一百四十一條 其中明確要求對(duì)“新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝”在之

48、前應(yīng)驗(yàn)證，確保處方和工藝符合注冊(cè)要求。驗(yàn)證要求第一百四十二條 明確對(duì)“影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等”的變更應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，應(yīng)符合藥品監(jiān)管要求。驗(yàn)證要求第一百四十三條 明確“清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證”，對(duì)清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)做了明確要求，如：“應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素”。驗(yàn)證要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄 無(wú)菌藥品第五條 對(duì)“無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料”走向或運(yùn)輸過(guò)程中的凈化、防止污染和交叉污

49、染做了要求。在車間布局設(shè)計(jì)和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)和監(jiān)控中需注意。車間布局、HVAC第六條 對(duì)生產(chǎn)工藝中的重點(diǎn)操作要求分區(qū)進(jìn)行，如“物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等”，這在車間布局設(shè)計(jì)時(shí)就應(yīng)良好設(shè)計(jì)。車間布局第七條 明確無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)級(jí)別“應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素”確定，盡可能降低微?；蛭⑸锏奈廴撅L(fēng)險(xiǎn)。車間布局、HVAC第八條 明確“潔凈區(qū)潔凈度設(shè)計(jì)要求，包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。這在車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)得到滿足。車間布局、HVAC第九條 該條對(duì)“無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)級(jí)別劃分”做了明確的要求，如“高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)”包括“灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞

50、口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域”，應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)為A級(jí)區(qū)等。這也是車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)符合規(guī)范要求，防止差錯(cuò)、污染和交叉污染。車間布局、HVAC第十三條 該條對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境做了參照示例，進(jìn)一步明確了不同區(qū)域可進(jìn)行的生產(chǎn)操作，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)確實(shí)施。車間布局、HVAC第十七條 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝所用的關(guān)鍵設(shè)備（如“吹灌封設(shè)備”）、人員和環(huán)境做了明確要求。該條涉及到廠房布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)和吹灌封關(guān)鍵設(shè)備的設(shè)計(jì)要求。車間布局、HVAC、吹灌封設(shè)備第十八條 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的核心操作工藝“吹灌封”的生產(chǎn)和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)中關(guān)鍵注意事項(xiàng)進(jìn)行了明確要求，要求應(yīng)特別注意“設(shè)備的設(shè)計(jì)和

51、確認(rèn)”、“在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性”、環(huán)境、操作人員，以及“關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配”。要求涵蓋人、機(jī)、料、法、環(huán)等各種影響因素。生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝、驗(yàn)證第二十五條 該條對(duì)潔凈區(qū)的人員衛(wèi)生提出了較詳細(xì)的要求。人員衛(wèi)生第二十六條 對(duì)“潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式”要求防止工作服帶來(lái)污染。人員衛(wèi)生第二十七條 “潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入”。特別是B級(jí)區(qū)可視化設(shè)計(jì)，防止人員帶來(lái)不必要的污染和不良影響。車間布局第二十八條 “潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備”、門等設(shè)計(jì)和清潔要求。廠房、生產(chǎn)設(shè)備第二十九條 對(duì)水池、地漏及其排水

52、裝置的“設(shè)計(jì)、布局和安裝維護(hù)”做了明確要求，防止污染和微生物的侵入。這在車間設(shè)計(jì)或設(shè)備排水設(shè)計(jì)安裝時(shí)需考慮并加以確認(rèn)。廠房、車間布局、設(shè)備第三十條 對(duì)車間布局中的人員通道的廠房設(shè)施、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細(xì)的要求，目的是盡可能降低人員帶來(lái)的污染。在廠房和車間布局設(shè)計(jì)、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)需加以考慮和確認(rèn)。廠房、HVAC、車間布局第三十一條 對(duì)于氣鎖間門的聯(lián)鎖設(shè)計(jì)要求。廠房第三十二條 明確潔凈區(qū)的環(huán)境和凈化能力需要維持和保護(hù)，“應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域”。HVAC第三十五條 對(duì)軋蓋區(qū)域的特殊性做了明確，要求能防止微粒的污染。車間布局第三十六條

53、對(duì)傳送帶在不同區(qū)域間穿越做了嚴(yán)格規(guī)定，目的是防止污染和交叉污染，涉及設(shè)備、和車間布局設(shè)計(jì)。生產(chǎn)設(shè)備、車間布局第三十七條 三生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝”要求，目的是盡量減少在潔凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染可能性。生產(chǎn)設(shè)備第四十二條 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)用氣體凈化和無(wú)菌做了明確要求。HVAC、氮?dú)?、壓縮空氣第四十三條 對(duì)潔凈區(qū)清潔和消毒做了明確要求。 廠房清潔第五十五條 對(duì)清洗完成后包裝材料、容器和設(shè)備要求應(yīng)避免被再次污染。清潔第五十九條 對(duì)無(wú)菌工藝用的“包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品”要求都應(yīng)當(dāng)滅菌才可進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，防止污染。車間布局、滅菌設(shè)備第六十一條 對(duì)無(wú)菌工藝中采用的滅菌方式做了要求。滅菌設(shè)

54、備、滅菌工藝第六十二條 對(duì)滅菌工藝提出要求，并要求對(duì)滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。滅菌工藝第六十三條 要求“任何滅菌工藝在使用前”必須進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證方法有：物理檢測(cè)手段和生物指示劑試驗(yàn)。滅菌工藝第六十四條 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的滅菌工藝要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。滅菌工藝第七十條 說(shuō)明“熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌”，并對(duì)滅菌工藝的驗(yàn)證、控制和防污染以及已滅菌產(chǎn)品或物品的再污染提出要求。驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)需注意該條規(guī)范的細(xì)節(jié)要求。滅菌工藝第七十一條 對(duì)濕熱滅菌工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。濕熱滅菌設(shè)備、工藝第七十二條 對(duì)干熱滅菌工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。干熱滅菌設(shè)備、工藝第七十六條 要

55、求無(wú)菌生產(chǎn)工藝中，小瓶壓塞后至軋蓋前應(yīng)采取防污染措施。該條涉及車間布局或設(shè)備設(shè)計(jì)。車間布局、設(shè)備第七十九條 要求對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的進(jìn)行100%的外觀檢查。如采用燈檢法，則對(duì)燈檢的條件及人員和確認(rèn)提出了明確要求。燈檢設(shè)備5.2 系統(tǒng)(xtng)影響性評(píng)估對(duì)粉針劑生產(chǎn)(shngchn)線所識(shí)別出的所有組成和影響因素進(jìn)行系統(tǒng)(xtng)影響性評(píng)估。系統(tǒng)影響性評(píng)估將評(píng)估確定系統(tǒng)對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的總體影響，從而將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無(wú)影響系統(tǒng)三種類型。根據(jù)下表所列問(wèn)題評(píng)估系統(tǒng)影響，從而劃分該系統(tǒng)類別8：表5.2.1 系統(tǒng)影響評(píng)估表序號(hào) 描述是/否1系統(tǒng)是否用于產(chǎn)生、處理或控

56、制法規(guī)要求的相關(guān)藥品安全和涉及注冊(cè)工藝有效性的數(shù)據(jù)信息？2系統(tǒng)是否用于提供判定產(chǎn)品合格或不合格的數(shù)據(jù)？ (如：關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄裝置)3系統(tǒng)是否控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)？4系統(tǒng)是否和產(chǎn)品直接接觸（如：配料罐）或者接觸到產(chǎn)品直接接觸的表面（如：CIP最終用水）？5系統(tǒng)是否用于提供產(chǎn)品組成成分或生產(chǎn)過(guò)程中的溶劑？ (如：注射用水、純化水)6系統(tǒng)是否用于消毒或滅菌？ (如：純蒸汽)7系統(tǒng)是否用于維護(hù)產(chǎn)品狀態(tài)，如維護(hù)產(chǎn)品安全、性狀、純度或無(wú)菌等？8系統(tǒng)是否是工藝控制系統(tǒng)或者含有工藝控制系統(tǒng)，并且沒(méi)有用于在線的控制系統(tǒng)性能的獨(dú)立驗(yàn)證系統(tǒng)？ (如：PLC)9系統(tǒng)不和產(chǎn)品直接接觸，不直接影響用藥安全、產(chǎn)

57、品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性，但是用于支持直接影響系統(tǒng)？系統(tǒng)分類：回答以上9個(gè)問(wèn)題，如果第1至8個(gè)問(wèn)題的任一回答是“是”，那么該系統(tǒng)就為直接影響系統(tǒng)；如果第1 至8問(wèn)題所有回答都是“否”，第9個(gè)問(wèn)題回答是“是”，那么該系統(tǒng)為間接影響系統(tǒng)；如果以上9個(gè)問(wèn)題回答都是“否”，則該系統(tǒng)是無(wú)影響系統(tǒng)。 系統(tǒng)影響評(píng)估(pn )流程圖如下圖所示：識(shí)別系統(tǒng)明確系統(tǒng)范圍該系統(tǒng)是否對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響？ 該系統(tǒng)是否和一個(gè)直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)？ 無(wú)影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)是Yes否否是Yes法規(guī)符合性評(píng)估：是否有相關(guān)法規(guī)要求？圖5.2.1 系統(tǒng)(xtng)影響評(píng)估流程圖8對(duì)于無(wú)影響(yngxing

58、)系統(tǒng)，不需要再進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也不需要再進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證；對(duì)于間接影響系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)，根據(jù)系統(tǒng)/設(shè)備/流程的復(fù)雜性、新穎性和用途，來(lái)確定是否需要進(jìn)一步的評(píng)估。如：系統(tǒng)/設(shè)備/流程組成簡(jiǎn)單，系統(tǒng)/設(shè)備是標(biāo)配且已普遍使用等這些情況下，可不必再進(jìn)行進(jìn)一步的功能性風(fēng)險(xiǎn)分析；系統(tǒng)/設(shè)備/流程復(fù)雜，或是根據(jù)特定要求定制設(shè)計(jì)，則有必要進(jìn)行進(jìn)一步的功能性風(fēng)險(xiǎn)分析。確定是否需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，及其驗(yàn)證程度。不同類別(libi)的影響系統(tǒng)對(duì)應(yīng)需進(jìn)行的驗(yàn)證活動(dòng)簡(jiǎn)要如下表5.2.2所示：表5.2.2 系統(tǒng)類別及其驗(yàn)證(ynzhng)活動(dòng)確定表風(fēng)險(xiǎn)高中低系統(tǒng)類別直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無(wú)影響系統(tǒng)驗(yàn)證活動(dòng)需要進(jìn)

59、行確認(rèn)或驗(yàn)證根據(jù)情況確定是否需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證粉針線(zhn xian)系統(tǒng)影響評(píng)估結(jié)果如下表所示：表5.2.2 粉針線組成和影響因素系統(tǒng)(xtng)影響性評(píng)估結(jié)果匯總表序號(hào)設(shè)備/系統(tǒng)名稱設(shè)備系統(tǒng)影響評(píng)估項(xiàng)目系統(tǒng)復(fù)雜？直接影響間接影響無(wú)影響1234567891廠房1.1粉針生產(chǎn)用潔凈廠房N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A1.2中間產(chǎn)品儲(chǔ)存（非特殊條件儲(chǔ)存）N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2公用設(shè)施系統(tǒng)2.1飲用水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.2純化水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A

60、2.3注射用水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.4工業(yè)蒸汽系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.5純蒸汽系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.6壓縮空氣系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.7粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.8消防系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.9EMSN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3設(shè)備3.1洗瓶機(jī)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.2隧道烘箱N/AN/AN/AN/AN/AN/A3.3