從人類基因組學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化醫(yī)學(xué)-PPT課件(141頁P(yáng)PT)

1、歡迎大家！第1頁，共141頁。從人類基因組學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化醫(yī)療藥學(xué)一級(jí)學(xué)科通開課程第2頁，共141頁。主演古墓麗影、功夫熊貓、堅(jiān)強(qiáng)的心等，好萊塢“金球獎(jiǎng)”得主。集性感、美麗、野性、溫柔、特立獨(dú)行、驁桀不訓(xùn)、堅(jiān)強(qiáng)的女人安吉麗娜 茱莉 .引 言Angelina jolie第3頁，共141頁。我的醫(yī)療選擇安吉麗娜朱莉致紐約時(shí)報(bào)的信時(shí)間：2013年5月14日內(nèi)容：我是BRCA1基因攜帶者，這種基因存在著缺陷，會(huì)導(dǎo)致罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)大幅提高。 做出接受乳房切除手術(shù)這一決定并非易事。然而，我很高興自己做出了這樣的決定?，F(xiàn)在，我的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)從87%降至5%以下 引 言基因檢測用于疾病預(yù)防：

2、“朱莉效應(yīng)”在美國，有將近15%的人群都知道“基因檢測”這項(xiàng)服務(wù)的存在，美國每年進(jìn)行此類檢測的就有400萬500萬人 第4頁，共141頁。喬布斯的抗癌歷程20032011年 抗癌治療 8年胰腺癌癌癥之王 1年死亡率80%曾花10萬美元檢測EGFR等腫瘤基因及全基因測序，指導(dǎo)易瑞沙等靶向抗腫瘤藥物的個(gè)體化治療在接受有關(guān)基因檢測問題采訪時(shí)曾表示：“我要么是第一批以這種方式擊敗癌癥的人，要么是最后一批死于癌癥的人?！彼蚩春脗€(gè)體化治療前景，向基因測序公司Foundation公司融資1350萬美元。引 言第5頁，共141頁?，F(xiàn)代藥物研究四大技術(shù)支柱分子生物學(xué)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)Molecular B

3、iology, Genomics and Proteomics發(fā)現(xiàn)疾病靶標(biāo)第6頁，共141頁?，F(xiàn)代藥物研究四大技術(shù)支柱組合化學(xué) Combinatorial Chemistry3222=24種組合第7頁，共141頁?，F(xiàn)代藥物研究四大技術(shù)支柱高通量篩選 High Through-put Screening一天可測量100,000個(gè)化合物可能有幾萬對(duì)蛋白質(zhì)靶體表現(xiàn)出活性需篩選出2-3類最有可能成為藥物的化合物重點(diǎn)研究第8頁，共141頁。涵蓋的學(xué)科化學(xué)合成、分離、擴(kuò)大生產(chǎn)生物學(xué)生物模型、生物試驗(yàn)（in vitro, in vivo）生物技術(shù)克隆、分離、功能基因組學(xué)、確認(rèn)疾病相關(guān)靶體、試驗(yàn)確認(rèn)建模計(jì)算機(jī)

4、輔助藥物設(shè)計(jì)第9頁，共141頁?；颍℅ene）：生物體的遺傳單位，由脫氧核糖核酸（DNA）組成。DNA由4種核苷酸（A、T、C、G）組成。基因是DNA起作用的單位。DNA含有大量的化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫，攜帶合成所有細(xì)胞所需蛋白質(zhì)的整套信息。每個(gè)基因含有一套指導(dǎo)信息，通常編碼一個(gè)特定蛋白?；蚪M學(xué)第10頁，共141頁。什么是基因組(Genome)?基因組就是一個(gè)物種中所有基因的整體組成。人類基因組有兩層意義：遺傳信息和遺傳物質(zhì)。第11頁，共141頁。2022/7/171223 對(duì)染色體 32 億堿基對(duì)人類細(xì)胞含有兩套染色體，一套來自于父親，一套來自于母親。 第12頁，共141頁。2022/7/171

5、3基因是如何工作的？雖然每個(gè)含有一套完整的基因，但是細(xì)胞使用基因的時(shí)候是有選擇性的，使得腦細(xì)胞與骨細(xì)胞不同。 一個(gè)正常細(xì)胞只會(huì)激活實(shí)時(shí)需要的基因而抑制其它基因的活力。第13頁，共141頁。從DNA到蛋白質(zhì)第14頁，共141頁。2022/7/1715RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginin

6、e基因到蛋白質(zhì)第15頁，共141頁。2022/7/1716蛋白質(zhì)折疊與功能Amino acid chain growsand foldsinto a 3-D structure.第16頁，共141頁。2022/7/1717基因通過它們所編碼的蛋白質(zhì)決定人體的特征，包括人體如何應(yīng)對(duì)環(huán)境帶來的挑戰(zhàn)。第17頁，共141頁。2022/7/1718第18頁，共141頁。要揭開生命的奧秘，就需要從整體水平研究基因的存在、基因的結(jié)構(gòu)與功能、基因之間的相互關(guān)系。HGP：為30多億個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成的人類基因組精確測序，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息。 第19頁，共141頁。From

7、DNA to Human第20頁，共141頁。人類科學(xué)史上的三大工程 人類基因組計(jì)劃曼哈頓原子計(jì)劃阿波羅登月計(jì)劃第21頁，共141頁。HGP的目的是解碼生命、了解生命的起源、了解生命體生長發(fā)育的規(guī)律、認(rèn)識(shí)種屬之間和個(gè)體之間存在差異的起因、認(rèn)識(shí)疾病產(chǎn)生的機(jī)制以及長壽與衰老等生命現(xiàn)象、為疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)。人類基因組計(jì)劃（human genome project, HGP） 第22頁，共141頁。人類基因組計(jì)劃 (HGP)：1990-細(xì)胞染色體細(xì)胞染色體蛋白質(zhì)生命的分子40-60萬億細(xì)胞每個(gè)細(xì)胞:染色體：46條DNA：2 m堿基對(duì)：30億（A,T,C,G）編碼基因：3萬（編碼執(zhí)行生命功能的所有

8、蛋白質(zhì)） HGP確定全部遺傳信息確定、闡明和記錄全部DNA序列第23頁，共141頁?；蚪M計(jì)劃原定目標(biāo)全面完成基因組測序草圖發(fā)表人類基因組計(jì)劃在美國啟動(dòng)第24頁，共141頁?；蚪M結(jié)構(gòu)基因組生物學(xué)疾病生物學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)改善醫(yī)療保健1990-2003HGP2004-20102010-20202020后第25頁，共141頁。人類基因組計(jì)劃1986年正式啟動(dòng)人類基因組測序計(jì)劃, 2004年完成。識(shí)別人類基因組的所有大約3萬個(gè)DNA測定組成人類基因組DNA的約30億對(duì)核苷酸的序列 第26頁，共141頁。6國科學(xué)家組成的國家人類基因組中心主要研究比例美國：WASHMIT等7家研究中心，貢獻(xiàn)率為54。英國：

9、SANGER一家研究中心，貢獻(xiàn)率為33。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻(xiàn)率為7。法國：GENOSCOPE研究中心，貢獻(xiàn)率為2.8。德國：IMB等3家研究中心，貢獻(xiàn)率為2.2。中國：北京華大研究中心、國家南北方基因研究 中心等三家，貢獻(xiàn)率為1。 第27頁，共141頁。2010年，文特爾博士和他的研究小組利用試管里的人造DNA創(chuàng)造了一個(gè)新的染色體，隨后他們將其放入一個(gè)空的細(xì)胞里供其繁殖，創(chuàng)造了世界上第一個(gè)合成的生命形式。一名DNA研究的先驅(qū)預(yù)測，在未來，人類將能夠再造外星生命形式，并利用類似3D打印機(jī)的生物技術(shù)打印出有機(jī)體。 第28頁，共141頁。在人類基因組計(jì)劃中，還包括對(duì)五種生物基因組的研

10、究：大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。 第29頁，共141頁。前基因組時(shí)代的“釣魚”和后基因組時(shí)代的“撈魚”后基因組時(shí)代人類后基因組計(jì)劃是由序列（結(jié)構(gòu)）基因組學(xué)向功能基因組學(xué)的轉(zhuǎn)移。 第30頁，共141頁。人類后基因組時(shí)代的特點(diǎn)人類首次了解了自身的基因序列，了解了很多遠(yuǎn)親生物的基因序列人類正在面對(duì)指數(shù)擴(kuò)增的基因序列資料和各種數(shù)據(jù)庫人類面臨的挑戰(zhàn)是如何將基因序列資料轉(zhuǎn)變?yōu)橛杏玫闹R(shí)，進(jìn)而讓這些知識(shí)服務(wù)于人類，使之能夠造福于人類的健康。第31頁，共141頁。各種“組學(xué)”（omics）應(yīng)運(yùn)而生蛋白質(zhì)組學(xué) (Proteomics) 過敏原組學(xué)(Allergenomics)

11、文獻(xiàn)組學(xué)(Bibliomics)生物組學(xué)(Biomics)心血管基因組學(xué)(Cardiogenomics)細(xì)胞組學(xué)(Cellomics)化學(xué)基因組學(xué)(Chemogenomics)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(Chemogenomics)染色質(zhì)組學(xué)(Chromonomics)染色體學(xué)(Chromosomics)組合多肽組學(xué)(Combinatorial Peptidomics)計(jì)算RNA組學(xué)(Computational RNomics)低溫生物組學(xué)(Cryobionomics)結(jié)晶組學(xué)(Fragonomics)細(xì)胞色素組學(xué)(Cytomics)降解組學(xué)(Degradomics)生態(tài)毒理基因組學(xué)(Ecotoxicog

12、enomics)脂類組學(xué)(Eicosanomics)胚胎基因組學(xué)(Embryogenomics)環(huán)境組學(xué)(Epitomics)表觀基因組學(xué)(Epigenomics)表達(dá)組學(xué)(Expressomics)通量組學(xué)(Fluxomics)碎片組學(xué)(Fragonomics)等等第32頁，共141頁。系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)（研究所）生物信息中心大學(xué)分析實(shí)驗(yàn)科學(xué)創(chuàng)新、轉(zhuǎn)化研究（大學(xué)）研究所技術(shù)中心數(shù)據(jù)“組學(xué)”技術(shù)平臺(tái)（組學(xué)中心）技術(shù)技術(shù)創(chuàng)新技術(shù)中心R&D（企業(yè)）臨床、應(yīng)用比較進(jìn)化基因組：數(shù)據(jù)整合挖掘信息化生物信息學(xué)計(jì)算生物學(xué)：知識(shí)理論功能基因組：功能機(jī)理藥物基因組 臨床雙向疾病基因組 轉(zhuǎn)化基因組（表觀基因組）技術(shù)：技

13、術(shù)突破-技術(shù)平臺(tái)第33頁，共141頁。系統(tǒng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)健康醫(yī)學(xué)臨床病人健康人群4P醫(yī)學(xué)生命組學(xué)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)計(jì)算科學(xué)數(shù)學(xué)動(dòng)物植物微生物PredictivePreemptivePersonalized（預(yù)測）（干預(yù)）（個(gè)體化）Participatory (參與)4P:轉(zhuǎn)化型研究新一代 樣本庫數(shù)據(jù)與信息系統(tǒng)生物學(xué) 技術(shù)動(dòng)物模型（比較醫(yī)學(xué)）藥物資源基因組學(xué)+系統(tǒng)合成生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)生科院及高校研究基礎(chǔ)臨床醫(yī)院及社區(qū)樣本基地轉(zhuǎn)化型醫(yī)學(xué)研究B2B2B第34頁，共141頁。早在20世紀(jì)50年代，人們就發(fā)現(xiàn)不同的遺傳背景會(huì)導(dǎo)致藥物反應(yīng)的差異，而這些差異是由基因多態(tài)性造成的基因組中每500-1000bp

14、就有1個(gè)呈現(xiàn)變異，但是直到20世紀(jì)80年代這些差異才引入藥物遺傳學(xué)。人們發(fā)現(xiàn)了許多具有基因多態(tài)性的酶，在此基礎(chǔ)上建立了藥物基因組學(xué)細(xì)胞色素 P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也稱藥酶，是由一系列結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的酶組成的超家族，是體內(nèi)藥物代謝的主要酶系。藥物基因組學(xué)的產(chǎn)生第35頁，共141頁。藥 物 的 真 實(shí) 世 界藥物有效率？ADR發(fā)生率？基因與藥物？正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異決 策問 題醫(yī)生不是算命先生，無法算準(zhǔn)每個(gè)病人的治療效果。第36頁，共141頁。 藥物治療的效果因人而異，研究表明： - 以選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑為代表的新型抗

15、炎鎮(zhèn)痛藥的療效僅為 80 - 抗抑郁藥的有效率為62 - 抗哮端藥和抗心律失常藥分別為60 - 抗糖尿病藥為57 - 抗急性偏頭痛藥為52 - 預(yù)防偏頭痛藥為50 - 抗丙型肝炎病毒（HCV）藥的有效率為47 - 抗尿失禁藥為40 - 抗阿爾茨海默病藥僅為30 - 而抗腫瘤藥更低，僅為25 - 同時(shí)，各種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也相差很大，有的人僅僅接觸 極微量青霉素即發(fā)生過敏反應(yīng)性休克，有的甚至死亡，而更多的 人則無不良反應(yīng)第37頁，共141頁。1997年6月,Abbott-Geneset 兩大制藥公司成立世界上第一個(gè)獨(dú)特的基因與制藥公司，研究藥物基因組學(xué), Abbott-Geneset All

16、iance 的誕生,標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時(shí)代的到來。1998年6月,美國國立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS) 建議啟動(dòng)藥物基因組學(xué)計(jì)劃,即從表現(xiàn)型到基因型藥物反應(yīng)的個(gè)體多樣性的研究,重點(diǎn)研究對(duì)藥物反應(yīng)表現(xiàn)型相關(guān)的基因型。第38頁，共141頁。藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)遺傳多態(tài)性藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物受體藥物靶標(biāo) 內(nèi)容揭示差異的遺傳特征鑒別基因序列的差異研究藥物作用的差異研究基因突變與藥效及安全性的關(guān)系 目的改善病人用藥提高用藥安全性有效性減少藥物不良反應(yīng)基因多態(tài)性藥物作用多樣性個(gè)體差異基因水平個(gè)體化用藥第39頁，共141頁。2022/7/1740單基因疾病僅與一個(gè)特定的基因密切相關(guān)，大多數(shù)比較少見的遺傳

17、性疾病屬于這一類。在這類疾病發(fā)生原因中單個(gè)基因突變的影響力可以達(dá)到80%以上。 地中海貧血(Mediteranean Anemia) 亨廷頓氏?。℉untingtons Disease，HD） 肌肉營養(yǎng)不良性萎縮（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD） 苯丙酮尿癥（Phenylketonuria ,簡稱PKU）第40頁，共141頁。2022/7/1741疾病癥狀與幾個(gè)或者更多突變等位基因有關(guān),2.各個(gè)基因分別對(duì)疾病只產(chǎn)生小的影響,3.基因的表現(xiàn)受到大量外界因素的影響。 多基因疾病與多個(gè)基因有關(guān)，如高血壓病與近20個(gè)基因有關(guān)。癌癥、高血壓病、糖尿病、老年性癡呆、中風(fēng)、冠

18、心病等，大多數(shù)疾病與基因的關(guān)系是：疾病是基因與外界因素相互作用的結(jié)果, 基因突變并不一定導(dǎo)致疾病。因此通過基因檢測了解等位基因的突變, 可以調(diào)節(jié)外界因素(生活環(huán)境/生活習(xí)慣/飲食)。做到 避免或延緩疾病，或減輕癥狀，及早治療。第41頁，共141頁。年齡老年人兒童新生兒 性別身高/體重 并發(fā)癥病程 藥物個(gè)體差異的影響因素 臟器功能肝, 腎, 心環(huán)境因素飲食 / 吸煙/ 合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性第42頁，共141頁。藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異 (單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶個(gè)體化用藥的發(fā)展01約59%的藥物不良反應(yīng)與遺傳相關(guān)第43頁，共14

19、1頁。藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛(慢性)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥(SSRI)鎮(zhèn)痛(Cox2)無效 安全有效 毒性 有效率:25%-80%藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第 46 位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)： 250萬/年; 因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年80-60-40-20-0-第44頁，共141頁。血友病囊性纖維化大腸癌乳腺癌老年癡呆中風(fēng)糖尿病哮喘心血管疾病肺癌皮膚癌車禍環(huán)境基因基因和環(huán)境與人類疾病代謝生長發(fā)育繁殖（生理差異）生理學(xué)亞健康/疾病(病理差異)臨床醫(yī)學(xué)病理學(xué)基

20、因型（遺傳差異）表觀遺傳學(xué)遺傳學(xué)環(huán)境/內(nèi)外影響-互作體細(xì)胞基因突變（異質(zhì)性/不穩(wěn)定）基因表達(dá)DNARNA 蛋白代謝物細(xì)胞第45頁，共141頁。藥物代謝遺傳因素的決定性基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD: 雙香豆素C: 阿司匹林B: 安替比林A: 保泰松H: 二苯妥因F: 水楊酸鈉E:異戊巴比妥 親脂性藥物生物轉(zhuǎn)化親水性代謝產(chǎn)物藥物重吸收藥物重吸收肝臟藥物代謝G: 鋰鹽排泄第46頁，共141頁。今天的用藥挑戰(zhàn)：一種類型的藥并不適合所有人第47頁，共141頁。Are we ready?Not yet.Heres my sequence.”

21、New Yorker不久的未來只需花費(fèi)100500美元就能進(jìn)行個(gè)人基因檢測，醫(yī)生可以根據(jù)基因檢測來分析對(duì)藥物的敏感度和承受力來開藥物和健康處方。中國的亞健康人群高達(dá)75%以上，美國去年有500多萬人接受基因檢測，達(dá)30億美金的市場收益，我國兩到三年內(nèi)認(rèn)識(shí)到基因檢測的重要性的人群將達(dá)到總?cè)丝诘?5%到20%，約有三億人的市場潛在需求，每年基因檢測量至少在300萬人次以上。第48頁，共141頁。第49頁，共141頁。2014年4月，武漢某三甲醫(yī)院，連續(xù)發(fā)生別嘌醇和卡馬西平嚴(yán)重不良反應(yīng)事件2014年8月，廣州某三甲醫(yī)院，連續(xù)發(fā)生別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)事件第50頁，共141頁。別嘌呤醇（allopurin

22、ol ）出現(xiàn)包括SJS等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高。一旦出現(xiàn)，死亡率高達(dá)26%。在歐洲，別嘌醇是導(dǎo)致SJS的主要原因。在亞洲，別嘌醇是卡馬西平之后，第二位導(dǎo)致SJS的原因。漢族所有別嘌醇誘導(dǎo)的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因攜帶者，而在別嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因攜帶者。 在正常人群中，20%為HLA-B *5801等位基因攜帶者。另有數(shù)據(jù)顯示，中國人群中，其頻率為8.8-10.9%。在中國人群中，其風(fēng)險(xiǎn)比OR高達(dá)580.3。檢測： HLA-B *5801 rs9263726 G A第51頁，共141頁。細(xì)胞色素P-450 (CYP2D6)(C

23、YP2D6)代謝與美國每年的1.89億例處方有關(guān)。已經(jīng)有約100種遺傳性變型被鑒定，其中大部分可能導(dǎo)致活性的降低。也可能由于基因復(fù)制而提高活性出現(xiàn)了4種表型： 微弱水平代謝； 中間水平代謝； 較強(qiáng)的代謝； 急速代謝 環(huán)境因素也可影響其活性第52頁，共141頁。10q24.2Chromosome 10CYP2C9 gene9 Exon55kb490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT (Arg144C

24、ys)Cys單核苷酸多態(tài)性 （SNP）導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型 突變型第53頁，共141頁。CYP2C19的多態(tài)性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)CTUM（超快代謝）TTUM（超快代謝）GACCIM（中間代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）AACCPM（慢代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）AGGGCCIM（中間代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）GACCPM（慢代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）AACCPM（慢代謝）CTPM（慢代謝）TTP

25、M（慢代謝）AAGGCCPM（慢代謝）CTIM（中間代謝）TTIM（中間代謝）GACCPM（慢代謝）CTPM（慢代謝）TTPM（慢代謝）AACCPM（慢代謝）CTPM（慢代謝）TTPM（慢代謝）我們可以根據(jù)CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類：超快代謝型 UM快代謝型 EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM第54頁，共141頁。服用40 mg 奧美拉唑后Mean95%可信區(qū)間 奧美拉唑 (mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型/表型基因劑量效應(yīng)AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2第55頁，共141頁。

26、CYP2D6 基因型/表型第56頁，共141頁。傳統(tǒng)用藥個(gè)體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9, *10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337第57頁，共141頁。從系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)安全保存，信息共享技術(shù)創(chuàng)新，標(biāo)準(zhǔn)增值尊重產(chǎn)權(quán)，高效利用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究體系 認(rèn)識(shí)健康 (molecular & integrated phys

27、iology) 認(rèn)識(shí)疾病 (molecular & integrated pathology) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 研究平臺(tái) Bench side Bedside Bench side 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 研究目標(biāo) 精準(zhǔn)治療 新型免疫治療 腫瘤靶向治療 預(yù)測指導(dǎo)干預(yù)生物醫(yī)藥知識(shí)生物醫(yī)藥信息生物醫(yī)藥研究數(shù)據(jù)生物醫(yī)藥臨床數(shù)據(jù)知識(shí)信息數(shù)據(jù) 知識(shí)工程 第58頁，共141頁。藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異 (單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶第59頁，共141頁。急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見的一類(ALL) 基因檢測可確定小兒白血病的亞型

28、，從而有助于及時(shí)和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對(duì)小兒白血病生存率的影響New England Journal of Medicine, 2006, 200l; 例1 ：個(gè)體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率 (%)90807060504030201001960年代 當(dāng)今4%80%第60頁，共141頁。例2：伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康(前藥-無活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝臟內(nèi)) SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA

29、)7TAA12345UGT1A1 活性SN-38 濃度6/6野生型7/7突變型伊立替康及其活性代謝物SN38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶IDNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接 。第61頁，共141頁。UGT1A*28相關(guān)的伊立替康療效(45級(jí)嗜中性白血球低下)結(jié)腸癌 (n= 59)毒性: 10%*28/*28毒性：50% 減少劑量或換藥wt/*28毒性：12.5% 減少劑量或換藥wt/wt毒性：0% 常規(guī)劑量Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004第62頁，共141頁。7. UGT1A1 基因與結(jié)直腸癌個(gè)體化醫(yī)療第63頁，共141頁。結(jié)直腸癌的發(fā)病率和

30、致死率居高不下，是嚴(yán)重危害我國人民健康的重大殺手之一，除手術(shù)治療外，化療和分子靶向治療是目前治療結(jié)直腸癌的較為有效的方法。伊立替康是作用于細(xì)胞周期S期的喜樹堿類藥物，能夠通過有選擇性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性來干擾DNA復(fù)制。第64頁，共141頁。第65頁，共141頁。常見UGT1A1 基因突變UGT1A1*28：啟動(dòng)子區(qū)TA重復(fù)序列突變，野生型為6個(gè)TA重復(fù)，突變型為7個(gè)TA重復(fù)UGT1A1*6：211GA突變，形成三種基因型GG、GA和AA第66頁，共141頁。與野生型相比， UGT1A1 基因突變會(huì)使伊立替康藥物代謝通路中 UGT1A1 酶活性降低3080%， UGT1A1*28突變基因攜

31、帶患者會(huì) 發(fā) 生 嚴(yán) 重 的 腹 瀉 等 胃 腸 毒 性 ， 而UGT1A1*6突變基因攜帶者發(fā)生34級(jí)骨髓抑制、 中性粒細(xì)胞減少的比例明顯增高十分影響患者的生活質(zhì)量甚至?xí)鹚劳?。臨床上UGT1A1 基因突變檢測已經(jīng)成為結(jié)直腸個(gè)體化醫(yī)療重要的步驟之一。FDA 推薦檢測（證據(jù) I類）第67頁，共141頁。案例1：結(jié)直腸癌的個(gè)體化治療表達(dá)譜分析：癌與癌旁差別顯著病例：女，49歲，發(fā)病前無任何征兆，通過體檢發(fā)現(xiàn)CEA和CA19.9高出正常值10倍，后確診為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。第68頁，共141頁。藥靶篩選（伊立替康，Irinotecan）適用表型：TOP1高表達(dá)患者該藥物療效好。表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)表明：癌

32、組織TOP1表達(dá)2倍于癌旁UGT1A1分型：TATA box“TA”拷貝數(shù)量越少藥物毒副作用越小。測序數(shù)據(jù)表明：UGT1A1的“TA”拷貝數(shù)5-6，屬于低拷貝基因型結(jié)論：推測適用伊立替康（化療）篩選出5組候選藥物組合：1.Irinotecan + Bevacizumab2.Sorafenib + Bevacizumab3.Erlotinib + Irinotecan4.Irinotecan + Decitabine5.5-FU + Cetuximab后續(xù)的PDX的藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了伊立替康敏感。第69頁，共141頁。病人的治療情況2014年5月確診為腸癌，肝轉(zhuǎn)移，不能手術(shù)先進(jìn)行化療方案基

33、因表達(dá)與基因測序數(shù)據(jù)分析結(jié)果出來后，增加了伊立替康CEA和CA19.9明顯下降。2014年8月底，手術(shù)切除腸上的病灶。繼續(xù)化療。2014年12月底，手術(shù)切除肝上病灶。CEA和CA19.9恢復(fù)到正常水平。第70頁，共141頁。例3：EGFR信號(hào)通路和惡性腫瘤靶向藥物治療N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制

34、劑 ）mAb (Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥 )凋亡增殖 第71頁，共141頁。增殖K-ras帶有K-ras 突變的結(jié)腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的療效降低（1）K-ras 變異 和 惡性腫瘤的抗-EGFR 治療 12, 13外顯子(96%) and 61 12外顯子 35GA(甘天門冬）為主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔單抗)無效應(yīng)EGFRTKG細(xì)胞膜突變K-rasK-ras的功能突變不受上游信號(hào)控制第72頁，共141頁。K-ras發(fā)生率及藥物療效 Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌 273例檢測K-ras基因：1

35、2，13密碼子7個(gè)常見突變野生型： 54.5% 突變型： 45.5% （Gly12Asp最多： 38.5%）西妥昔單抗（Cetuximab）治療有效者的野生型為85.7% 有效者中也有突變型；無效者中也有野生型第73頁，共141頁。個(gè)體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16MayK-ras基因型 檢測不用西妥昔治療用西妥昔治療 西妥昔治療治療成功第74頁，共141頁。個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用 - 美國治療有效者平均每人節(jié)省60%費(fèi)用40%療效不好的病人避免罕見副作用Langreth, R.

36、 (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16 May進(jìn)行Kras檢測不進(jìn)行 Kras檢測$22.800$38.000$97.022$156.554是否進(jìn)行Kras檢測實(shí)行愛必妥個(gè)體化治療費(fèi)用 的比較$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治療費(fèi)用/人平均治療費(fèi)用/有效病人第75頁，共141頁。個(gè)體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費(fèi)用 我國西妥昔臨床用法：每周注射一次。初始量第一周400mg/m2，隨后每周250mg/m2。按中國人平均體表面積計(jì)算，第一次用7瓶（100毫克/瓶） ，以后每次用4瓶。4400元/瓶。首次量：44007=3

37、0800元；其后每次：44004=17600元。西妥昔停用指針為腫瘤進(jìn)展（藥物治療無效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無進(jìn)展中位時(shí)間為16周，也即注射16次，合計(jì)費(fèi)用為294800元。K-ras基因突變患者可平均節(jié)約30萬元。第76頁，共141頁。3-5天時(shí)間；3000-5000元檢測費(fèi)用；300,000-500,000元治療費(fèi)用腫瘤生物標(biāo)志物檢測第77頁，共141頁。Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突變:19號(hào)外顯子：Glu746-Ala750 缺失21號(hào)外顯子：L

38、eu858Arg（2）攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼(gefitinib,TKI) 療效更好第78頁，共141頁。19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用 TKI (gefitinib)治療用 TKI (gefitinib)治療不用 TKI (gefitinib)治療ECFR 檢測根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼(gefitinib,TKI)第79頁，共141頁。售價(jià)：550元/片。每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16500元?；驒z測EGFR無突變患者可節(jié)省1-6個(gè)月的藥費(fèi)：16500元至99000元。 個(gè)體化用藥降低非小

39、細(xì)胞肺癌治療費(fèi)用第80頁，共141頁。81例4：核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個(gè)體化藥物乳腺癌細(xì)胞 核賽汀治療效應(yīng)：癌細(xì)胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核賽汀作用靶標(biāo)Her2 受體 (人表皮生長因子受體2)第81頁，共141頁。(1)曲妥株單抗與HER2陽性的癌細(xì)胞結(jié)合，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，使循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力增強(qiáng) 機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(2)曲妥株單抗還可拮抗生長因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控，終止腫瘤細(xì)胞的生長和分化不用曲妥株單抗，癌細(xì)胞繼續(xù)生長和分化HER2陽性癌細(xì)胞核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個(gè)體化藥物第82頁，共14

40、1頁。83核賽汀(Herceptin)-源化單抗-個(gè)體化藥物乳腺癌細(xì)胞 核賽汀治療效應(yīng)：NOHer2-：核賽汀無作用靶標(biāo)25%HER2+乳腺癌病人第83頁，共141頁。第84頁，共141頁。高血壓病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly隨機(jī)分兩組CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*1

41、0+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg, bid 12w125mg, bid 12w25mg, bid 12w50mg, bid 12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常規(guī)治療個(gè)體化治療例5：美托洛爾治療高血壓的個(gè)體化用藥A1A2A3B1B2B3第85頁，共141頁。第86頁，共141頁。第87頁，共141頁。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（口號(hào)）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（標(biāo)準(zhǔn)）個(gè)體化

42、醫(yī)療（目標(biāo)）第88頁，共141頁。個(gè)體化醫(yī)療是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分！第89頁，共141頁。個(gè)體化診斷個(gè)體化治療精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine） 在檢測個(gè)體分子分型基礎(chǔ)上，預(yù)測疾病的易感性，對(duì)疾病進(jìn)行特異性診斷，評(píng)估藥物的反應(yīng)性，并依此為患病個(gè)體制定特異性治療方案。其精髓在于根據(jù)腫瘤的分子分型進(jìn)行個(gè)體化治療。 第90頁，共141頁。背景: 什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)? 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念：依據(jù)個(gè)體的差異（遺傳與環(huán)境），制定相應(yīng)的的疾病預(yù)防和治療方案。在現(xiàn)代的拓展與深入：應(yīng)用大量生物學(xué)數(shù)據(jù)（如人類基因組數(shù)據(jù)結(jié)合患者的生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)），強(qiáng)大的檢測病人的技術(shù)方法（如蛋白組、代謝組、基因組技術(shù)、細(xì)胞分篩技

43、術(shù)，分子影像技術(shù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測技術(shù)等）以及生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)計(jì)算分析技術(shù)（生物信息技術(shù)和大數(shù)據(jù)技術(shù)），實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷。當(dāng)前的任務(wù)：鼓勵(lì)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化研究，深入開展嚴(yán)格的臨床嘗試檢驗(yàn)，最終建立指導(dǎo)臨床實(shí)踐的循證標(biāo)準(zhǔn)。第91頁，共141頁。第三 個(gè)體化醫(yī)療（個(gè)體化用藥）第92頁，共141頁。第93頁，共141頁。個(gè)體化醫(yī)學(xué)A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individu

44、als precise genetic profile. 第94頁，共141頁。風(fēng)險(xiǎn)分析篩選/診斷個(gè)體化醫(yī)學(xué)預(yù)測監(jiān)測發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測可能的發(fā)病過程預(yù)測對(duì)藥物的可能反應(yīng)監(jiān)測藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病/接受治療狀態(tài)合理治療的適應(yīng)病人分層 / 治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)第95頁，共141頁。個(gè)體化醫(yī)學(xué)-基因組學(xué)醫(yī)學(xué)-21世紀(jì)醫(yī)學(xué)針對(duì)每個(gè)個(gè)體的基因譜，進(jìn)行個(gè)體化的終身疾病檢測、預(yù)防和治療預(yù)警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測預(yù)防(Preventive) 生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素疫苗重點(diǎn)在療養(yǎng)個(gè)體化治療(Personalize

45、d therapy) 根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異, 選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory) 病人了解疾病并參與用藥選擇第96頁，共141頁。個(gè)體化用藥The use of information from a patients genotype to select the most appropriate therapy for a disease or condition - the right dose of the right drug to the right patients at the right time.The first appl

46、icable area in personalized medicine.第97頁，共141頁。個(gè)體化用藥一種新的醫(yī)學(xué)模式:個(gè)體化治療 （Personalized Therapy），根據(jù)分子診斷提出治療方案診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng) 治療理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)第98頁，共141頁。個(gè)體化用藥-個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域病人A 藥ADRB 藥 循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個(gè)體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化用藥療效不同-浪費(fèi)資源和時(shí)間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)第99頁，共141頁。把“試誤醫(yī)學(xué)”當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療模式是不完善的舊的醫(yī)學(xué)模式: 反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)

47、” （Trial and Error Medicine）個(gè)體化用藥循證醫(yī)學(xué)：以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，對(duì)個(gè)體來說，仍為反復(fù)嘗試，不斷摸索，達(dá)到理想治療的過程第100頁，共141頁。2022/7/17101“人類基因組計(jì)劃的完成為醫(yī)學(xué)提供了大量信息，由此發(fā)展出1000余種疾病的基因診斷技術(shù)，目前已經(jīng)有700余種用于臨床。其中大部分可以診斷發(fā)病率低的遺傳病，但是越來越多的基因診斷技術(shù)被用于廣大人群，主要用于： 1. 疾病相關(guān)基因變異攜帶者的發(fā)現(xiàn) 2. 常見疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和提示 3. 指導(dǎo)個(gè)體化用藥基因檢測和其它正在發(fā)展遺傳篩選和預(yù)防技術(shù)將對(duì)人類的健康醫(yī)療產(chǎn)生巨大的影響?！?美國國家疾病控制中心基因檢測

48、部第101頁，共141頁。2022/7/17102美國疾病預(yù)防控制中心/第102頁，共141頁。2022/7/17103美國基因檢測中心/第103頁，共141頁。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院的個(gè)體化藥物治療服務(wù)2004年10月中南大學(xué)湘雅三院成立個(gè)體化治療咨詢中心；2006年中南大學(xué)臨床藥理研究所成立個(gè)體化用藥基因檢測中心；2010年，衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)，中南大學(xué)成立有獨(dú)立法人資格的非贏利的湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所。第104頁，共141頁。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢測所個(gè)體化治療臨床服務(wù)增加劑量減少劑量換藥臨床診斷湘雅醫(yī)學(xué)檢測所遺傳變異分子診斷方案建議分子診斷書臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案第105頁，共141頁。需首先檢測生物標(biāo)記

49、檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5) 1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥) 2EGFR 表達(dá)等1Panitumab （EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu 過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼 b FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報(bào)告第106頁，共141頁。生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損 (遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT 變異2硫唑嘌呤 7UGT1A1 變異2伊立替康8HLA-B*1502 等位基因2*卡馬西平 9尿素循環(huán)障礙(UCD) 2丙戊酸 10CYP2C9 突變等2華法林11Vit K 環(huán)氧化還原酶 (VKORC1) 變異

50、 2華法林12家族性高脂蛋白血癥 LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD 缺損2拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*. 在危險(xiǎn)人群中檢測第107頁，共141頁。生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT 表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸 16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1 變異等3尼羅替尼 18CYP2C19 突變3伏立康唑19CYP2C9 突變3塞來昔布20CYP2D6 變異3托莫西汀 21CYP2D6 和其他變異3 鹽酸氟西汀 22第五對(duì)染色體長臂間隙基因缺損 3來那度胺 23DPD 缺損3卡培他濱 24E

51、GFR 表達(dá)3埃羅替尼25EGFR 表達(dá)等3吉非替尼 （頭頸癌）26G6PD 缺損等3伯氨喹27NAT 變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異第108頁，共141頁。藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可

52、待因DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林第109頁，共141頁。檢測基因檢測內(nèi)容位點(diǎn)1EGRF信號(hào)蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預(yù)測Condons 12/132細(xì)胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測CYP3A5*33人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測GSTP1*B(A342G)4葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預(yù)測UGT1A1*28UGT

53、1A1*65胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測TYMS_2R/3R6胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測CDA*37硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預(yù)測TPMT*3C8表皮生長因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測EGFR_I/D9人白細(xì)胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預(yù)測HLA-B* C 1502 /A10細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測CYP2D6*10111腎上腺素受體(1-R)1R_Gly389Arg12細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)-AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測VK

54、ORC1_1639GA13維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*314血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測ACE_I/D15細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預(yù)測CYP2C19*2CYP2C19*3中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化治療檢測項(xiàng)目第110頁，共141頁。檢測基因檢測內(nèi)容位點(diǎn)16乙醛脫氫酶(ALDH2) 硝酸甘油療效預(yù)測(冠心病)exon 12(GA)17細(xì)胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預(yù)測(乳腺癌)CYP1B1*318多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測 (卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA34

55、35TMDR1-T1236C19四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預(yù)測(卵巢癌)、療效預(yù)測(胃癌)MTHFR C677T甲氨蝶呤毒性預(yù)測20二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預(yù)測(復(fù)發(fā)乳腺癌)21胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預(yù)測TYMS_2R/3R22X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預(yù)測XRCC1(Ar399Gl)23細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預(yù)測CYP2D6*1024硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)SULT1A1*225谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)環(huán)磷

56、酰胺療效預(yù)測GSTA1*B26有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預(yù)測多位點(diǎn)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化治療檢測項(xiàng)目第111頁，共141頁。2022/7/17112北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳中心 /index.htm分子診斷：1. Prader-Willi 綜合征（Prader-Willi syndrome,PWS2. 延髓脊髓性肌萎縮（Spinal and bulbar muscular Atrophy,SBMA）3. 鐮刀狀貧血（Sickle Cell disease，SCD）4. 脆X綜合征（Fragile X syndrome）5. V因子點(diǎn)突變分析 （Factor V def

57、iciency）6. 脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）7. 強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（Myotonic Dystrophy，DM）8. 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（Spinocerebella Axia,SCA）9. 腓骨肌萎縮癥（CharcotMarieTooth disease，CMT）10. 脊索側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis ， ALS）11. 弗里德里西共濟(jì)失調(diào) （Friedreich Ataxia ，F(xiàn)RDA）12. 齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮 （Dentatorubarl-Pallidoluysian Atrophy

58、， DRPLA）13. 亨廷頓（Huntington disease ， HD）14. 安吉曼綜合癥 Angelman syndrome,(AS )15. 先天性無虹膜癥(Aniridia)第112頁，共141頁。臨床常用治療窗較窄超過治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大藥物反應(yīng)個(gè)體差異大沒有替代藥物可選需要PGx（藥物基因組）干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物第113頁，共141頁。個(gè)體化藥物治療臨床服務(wù)廣東福建安徽北京江西陜西重慶第114頁，共141頁。目標(biāo)把藥物基因組學(xué)的知識(shí)的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程擴(kuò)展發(fā)展中國家的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)運(yùn)用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)為遺傳藥理學(xué)和藥物基

59、因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺(tái)涉及104 個(gè)國家, 覆蓋78% 世界人口(國際遺傳藥理學(xué)倡導(dǎo)組織 )第115頁，共141頁。個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。個(gè)體化治療是根據(jù)每個(gè)病人的遺傳結(jié)構(gòu)實(shí)行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；藥物安全性是病人從個(gè)體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個(gè)體化藥物治療的一類疾病；癌癥靶向藥物治療的個(gè)體化用藥就是一個(gè)典型的成功例子；個(gè)體化醫(yī)學(xué)總結(jié)：第116頁，共141頁。當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療

60、，對(duì)于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；個(gè)體化用藥還是處于初始階段，為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn)；同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測方法。 第117頁，共141頁。Chinese Pharmacogenomics Network第118頁，共141頁。藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫篩選上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床試驗(yàn)I/II/III期藥 物 基 因 組 學(xué)遺 傳 藥 理 學(xué)基因組學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)、克隆 表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除） 確定靶點(diǎn)（疾病