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1、第八章細(xì)胞增殖分化異常與疾病 細(xì)胞是在增殖過程中進行分化,分化過程離不開增殖,增殖與分化在細(xì)胞生命活動過程中是緊密相連的。細(xì)胞增殖和再生的過程,把遺傳信息傳給子代,保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。指細(xì)胞分裂和再生的過程,細(xì)胞通過分裂進行增殖,使遺傳信息傳給子代,保持物種的延續(xù)性和數(shù)量增多。指在細(xì)胞增殖時,子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程。其本質(zhì)是細(xì)胞發(fā)生基因差別表達(dá)。細(xì)胞增殖、分化不良(過度)組織器官發(fā)育不全細(xì)胞增殖、分化不全腫瘤發(fā)生【細(xì)胞增殖】 【細(xì)胞分化】裸鼠結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者(患者處于惡液質(zhì)狀態(tài))瘤細(xì)胞為什么會發(fā)生?細(xì)胞增殖的調(diào)控異常與疾病井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)
2、院黃 玉 珊pathophysiology細(xì)胞增殖: 細(xì)胞分裂和再生的過程,細(xì)胞通過分裂進行增殖,使遺傳信息傳給子代,保持物種的延續(xù)性和數(shù)量增多。 多階段、多因素參與的有序的調(diào)節(jié)過程細(xì)胞增殖細(xì)胞生長DNA復(fù)制細(xì)胞分裂周期性細(xì)胞:如表皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞穩(wěn)態(tài)更新:始終處于動態(tài)平衡,不斷增殖以補充。G0期細(xì)胞:暫時脫離細(xì)胞周期,需適當(dāng)刺激方可進入,如肝腎C條件性更新:損傷或應(yīng)激刺激可返回細(xì)胞周期終端分化細(xì)胞:永遠(yuǎn)脫離細(xì)胞周期,喪失分裂能力,如心肌、神經(jīng)CG1期(DNA合成前期)S期(DNA合成期)G2期(DNA合成后期)M期(有絲分裂期)周期性細(xì)胞【細(xì)胞(增殖)周期】 指增殖細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次
3、分裂結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化。 單向性: G1S G2 M 階段性: 各期細(xì)胞形態(tài)和代謝特點有明顯差異。 檢查點:決定細(xì)胞增殖分化趨向。 細(xì)胞微環(huán)境:細(xì)胞外信號、條件等影響細(xì)胞周期?!炯?xì)胞(增殖)周期特點】 1. 細(xì)胞周期自身控制 細(xì)胞周期的運行是由周期素(cyclin)和周期素依賴性蛋白激酶(CDKs)的結(jié)合和解聚驅(qū)動,主要通過cycline隨細(xì)胞周期不同時相進行合成和降解,通過CDK有序地磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié),也可由CDK抑制因子(CDI)時相性變化來實現(xiàn)。細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的控制【細(xì)胞周期的控制】(二)細(xì)胞周期的調(diào)控1.細(xì)胞自身的調(diào)控(1)周期素(cy
4、clin)是一個調(diào)節(jié)亞基,需與催化亞基CDK形成復(fù)合物,激活相應(yīng)的CDK和加強對底物的作用,驅(qū)動細(xì)胞周期前行。(2)細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 需與cyclin形成復(fù)合物行使其催化亞基的功能 含有磷酸化活化調(diào)控部位 活性受上游的CDK活化激酶的影響 CDI可抑制其活性 泛素降解CDKCDKPSTAIRE cyclinCDKCyclin/CDKCombineCyclin box 結(jié)構(gòu)與功能100aa組成cyclin boxCyclin -COOHH2N-催化亞基 調(diào)節(jié)亞基 Cyclin/CDK/CDICyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白 Cyclins 相關(guān)CDK
5、s 細(xì)胞周期作用 相關(guān)蛋白 低物 降解 A CDK1,CDK2 S+G2, M p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST F - S - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 -Cyclin周期變化圖
6、【抑制途徑】Ink通過結(jié)合CDK4/6單體,阻斷它與cyclins的結(jié)合或降低cyclin/CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性。KIP通過直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位,抑制CDK的激酶活性。(3)細(xì)胞周期依賴性激酶抑制因子(CDI):復(fù)合物CDI可特異性抑制CDK的活性。Ink4:P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6Kip:p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2【CDK1活化啟動cell cycle】CDK1活化Cyclin與CDK1結(jié)合、活化部位磷酸化CAK對CDK1活化部位的磷酸化Cell cycleCDKs家
7、族CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。稱為CDK19。細(xì)胞增殖異常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶(CAK) (4)泛素(76個氨基酸組成的小分子蛋白)依賴的蛋白溶解系統(tǒng):泛素蛋白質(zhì)降解的蛋白質(zhì)普遍的細(xì)胞生化過程(4)泛素依賴的蛋白溶解系統(tǒng)CDC34途徑: 水解CDI,促使細(xì)胞從G1期轉(zhuǎn)換到S期; 后期促進復(fù)合體(APC)途徑: 通過水解有絲分裂后期的抑制因子和有絲分裂cyclin結(jié)合并將其水解,從而促使細(xì)胞有絲分裂中期向后期轉(zhuǎn)變,并由此結(jié)束分裂期。P53:與特異性DNA結(jié)合位點結(jié)合,抑制P21及Gadd45基因轉(zhuǎn)錄,阻滯G1/S的過渡,為DNA修復(fù)提供足夠時間;與TAT
8、A結(jié)合蛋白結(jié)合,抑制c-Jun、PCNA等基因轉(zhuǎn)錄,抑制細(xì)胞增殖;與復(fù)制因子A相互作用,抑制DNA復(fù)制。(5)抑癌基因產(chǎn)物P53和pRb 蛋白二者均作用于G1期,阻止G1到S期的轉(zhuǎn)化。 低磷酸化Rb與E2F結(jié)合,抑制其介導(dǎo)的激活作用,阻止G1到S期的轉(zhuǎn)變;高磷酸化Rb不能與E2F結(jié)合,不能抑制其功能。 pRb蛋白:Rb蛋白在G1期呈低磷酸化狀態(tài),在晚G1期,S、G2、M期則高磷酸化; 保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機制,為負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制(6)細(xì)胞周期檢查點DNA 損傷檢查點G1/S交界處檢查,DNA損傷則停在G1期,以進行修復(fù)后復(fù)制DNA復(fù)制檢查點S/G2交界處檢查,負(fù)責(zé)檢查D
9、NA復(fù)制進度紡錘體組裝檢查點G2/M交界處檢查,檢查有功能的紡錘體形成,管理染色體的正確分配對細(xì)胞周期前一事件作出反應(yīng),保證細(xì)胞增殖按質(zhì)完成檢查點工作方式探測器:檢測上一期進展的質(zhì)量問題;傳感器:將探測器所檢獲的“質(zhì)量問題”信號下傳效應(yīng)器:由效應(yīng)器去中斷細(xì)胞周期進程并開動修復(fù)機制 CDK既是細(xì)胞周期轉(zhuǎn)折的主要調(diào)節(jié)因子,也是細(xì)胞周期檢查點的效應(yīng)器。 抑制信號(TGF-) 可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)和促進P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生,使細(xì)胞阻滯在G1期。 2. 細(xì)胞外信號的調(diào)控G1期存在一個“限定點,它決定細(xì)胞是否進入周期。這“限定點”主要受細(xì)胞外信號的調(diào)
10、控。(EGF、IGF、IL)刺激信號(生長因子 ) pRb E2F磷酸化細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病 增殖異常 分化異常 增殖分化異常再生障礙性貧血 肥胖癥 惡性腫瘤 白癜風(fēng) 遺傳性血紅蛋白病 銀屑病 前列腺肥大 肌營養(yǎng)不良 畸胎瘤動脈粥樣硬化 先天畸形家族性紅細(xì)胞增多癥 X-連鎖-球蛋白缺乏癥 高IgM血癥二、細(xì)胞周期異常與疾病細(xì)胞過度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常。細(xì)胞周期的驅(qū)動失控:Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常檢查機制障礙惡性腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常和惡性增殖機制 1細(xì)胞周期蛋白異常 Cyclins的過表達(dá) 腫瘤的發(fā)生與cyclin(D、E)過量表達(dá)有關(guān)。 【Cyclin D1(B
11、cl-1)過表達(dá)原因】(原癌基因) 基因擴增(Cyclin D1過表達(dá)的主要機制) 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1擴增過度。染色體倒位Cyclin D1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色體易位(甲狀旁腺腺癌) Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重鏈基因增強子影響 Cyclin D1表達(dá)(p15:q13)生長因子感受器 CDK 增多主要見于CDK4、CDK6過表達(dá)。CDK4+ cyclin D結(jié)合 CDK4/cyclin D CDKs表達(dá) pRb pRb磷酸化 細(xì)胞增殖過度 E2F G1/S過渡加速Cyclin
12、 D過表達(dá) + 生長因子 CDKs瀑布效應(yīng) 細(xì)胞增殖過度 易發(fā)生細(xì)胞癌變 可能【Cyclin D過表達(dá)致腫瘤機制】 CDI表達(dá)不足和突變腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CDI(腫瘤抑制基因)表達(dá)不足或突變。 InK4失活【p16 InK4基因失活原因】 突變或缺失、染色體易位、p16 InK4高度甲基化。 【機制】 p16 InK4基因表達(dá) CDK4與cyclin D結(jié)合 細(xì)胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài) 易發(fā)生細(xì)胞癌變 可能 Kip/Cip含量減少 P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 細(xì)胞周期速度 增殖細(xì)胞核抗原(PCNA) 阻滯DNA復(fù)制 正常 【機制】 p53基因突變 P21cip1轉(zhuǎn)錄 D
13、NA受損細(xì)胞增殖 2. 細(xì)胞周期監(jiān)控機制受損 主要原因:G1/S、G2/M檢查點異常 失察結(jié)果:探測DNA損傷功能降低 (如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷,會導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等) P53突變或丟失 易發(fā)生細(xì)胞癌變 致變劑 檢測點檢查功能 遺傳不穩(wěn)定性 復(fù)制忠實性 G1/S交界處失察 P53 進入S期 DNA損傷 修復(fù)成功 G1/S檢查 停頓G1期 損傷DNA修復(fù) 修復(fù)失敗 細(xì)胞凋亡 下調(diào)bcl-2表達(dá)、激活bax 基因 P53 G2/M 交界處失察 G2/M交界處 DNA雙鏈斷裂 激活DNA損傷檢查點 阻止細(xì)胞進入M期 誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄 完成斷裂的DNA修復(fù) 失去G2/M檢查點的阻滯作用 染
14、色體發(fā)生重排、丟失細(xì)胞增殖異常表2 人類腫瘤p53基因突變熱點和頻率腫瘤型 突變頻率(%) 突變熱點 腫瘤型 突變頻率(%) 突變熱點肺癌 56 157,248,273 前列腺癌 30 不確定結(jié)腸癌 50 175,245,248,273 肝細(xì)胞癌 45 249食道癌 45 不確定 膠質(zhì)癌 25 175、248卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175、248、273胰腺癌 44 273 子宮內(nèi)膜癌 22 248皮膚癌 44 248、278 甲狀腺癌 13 248、273胃癌 41 不確定 白血病 12 175、248頭頸鱗癌 37 248 宮頸癌 7 273膀胱癌 34 280 軟組織肉瘤 3
15、1 不確定細(xì)胞分化的調(diào)控異常與疾病井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃 玉 珊pathophysiology細(xì)胞由一個多個細(xì)胞由一種多種細(xì)胞由簡單復(fù)雜 生物個體發(fā)育過程 全能細(xì)胞受精卵胚泡胚胎成人1、細(xì)胞分化的概念 同一來源的細(xì)胞通過細(xì)胞分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細(xì)胞的過程。 一、細(xì)胞分化的概念及其特點(1)干細(xì)胞 一類具有分裂和分化能力的細(xì)胞全能干細(xì)胞: 可分化成機體內(nèi)各種組織細(xì)胞多能干細(xì)胞: 可分化產(chǎn)生2種或2種以上細(xì)胞定向干細(xì)胞 只能分化成某1種類型細(xì)胞 2.細(xì)胞分化特點 穩(wěn)定性分化一旦確立,分化狀態(tài)便穩(wěn)定存在,且能遺傳給子代細(xì)胞。 全能性分化細(xì)胞仍保留受精卵的全部信息,一定條件下可表達(dá)出各
16、種信息 選擇性分化的細(xì)胞內(nèi)所含的基因呈選擇性開放和選擇性抑制,因此不同的細(xì)胞表現(xiàn)出不同的性狀。 細(xì)胞分化條件的可逆性已分化細(xì)胞在一定條件下(一定的體外培養(yǎng)條件、生長因子的刺激和癌基因的導(dǎo)入等)可以逆轉(zhuǎn)至胚胎狀態(tài),形成去分化現(xiàn)象。1. “決定”優(yōu)于分化不同細(xì)胞基因表達(dá)具有一定的時空關(guān)系,由生物體的遺傳性規(guī)定其嚴(yán)格的程序和模式。細(xì)胞在發(fā)生可識別的形態(tài)變化之前,細(xì)胞內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生了變化,受到約束而向著特定的方向分化,其未來的發(fā)育命運已被確定,即所謂的決定。細(xì)胞決定某些基因永久地關(guān)閉,而另一些基因順序表達(dá),具備向某一特定方向分化的能力。二、細(xì)胞分化的機制細(xì)胞分化是細(xì)胞內(nèi)不同基因在不同發(fā)育階段選擇性激活的
17、結(jié)果 3. 細(xì)胞間相互作用位置效應(yīng)細(xì)胞外物質(zhì)的啟動誘導(dǎo)作用2. 細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中作用 由于干細(xì)胞在分裂時,細(xì)胞質(zhì)分配的不均勻,導(dǎo)致子代干細(xì)胞的胞質(zhì)組分(細(xì)胞質(zhì)決定子)不同,導(dǎo)致子細(xì)胞產(chǎn)生差別。二、細(xì)胞分化的機制細(xì)胞應(yīng)答不同的環(huán)境信號,啟動特殊的基因表達(dá),產(chǎn)生不同的細(xì)胞的行為。 三、細(xì)胞分化的調(diào)控相同的遺傳潛能的細(xì)胞 基因群的不同表達(dá)蛋白質(zhì)含量和合成表達(dá)不同 細(xì)胞分化 細(xì)胞增殖基因群的不同表達(dá)蛋白質(zhì)含量和合成表達(dá)不同 基因水平轉(zhuǎn)錄水平翻譯水平蛋白活性水平三、細(xì)胞分化的調(diào)控 1. 基因水平調(diào)控 3萬多基因,5%-10%進行表達(dá)(決定選擇性表達(dá)及選擇性阻遏的基因 ) 管家基因 管家基因編碼維持
18、細(xì)胞各種基本活動所必需的結(jié)構(gòu)功能蛋白,其產(chǎn)物是維持細(xì)胞生命活動所必需的,在各類細(xì)胞的任何時間內(nèi)都可以得到表達(dá)。 組織專一基因 指與各種分化細(xì)胞的特殊性狀有直接關(guān)系的基因,編碼細(xì)胞特異性蛋白,喪失這類基因?qū)?xì)胞的生存并無直接影響。(生存所必需,與分化關(guān)系不密切)(非生存所必需,與細(xì)胞分化關(guān)系密切)差別基因表達(dá):不同種類細(xì)胞的基因表達(dá)選擇活動的現(xiàn)象稱為。 2. 轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控(細(xì)胞分化的關(guān)鍵)對專一基因的啟動子和增強子進行調(diào)控細(xì)胞外信號在此起著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控前體mRNA數(shù)量和種類 mRNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控:對mRNA前體處理、加工和調(diào)節(jié)同一個前體mRNA可由于加工不同而產(chǎn)生出不同
19、的mRNA和蛋白質(zhì)一個基因可制造一個關(guān)系近緣的蛋白質(zhì)家族例如神經(jīng)細(xì)胞粘附分子編碼的mRNA前體物即可被加工成100多種不同的形式。三、細(xì)胞分化的調(diào)控3. 翻譯與翻譯后水平調(diào)控翻譯水平調(diào)控是指mRNA選擇性翻譯成蛋白質(zhì),不同細(xì)胞對翻譯產(chǎn) 物進行不同的加工。分化細(xì)胞存在翻譯后水平的調(diào)控,但翻譯水平的調(diào)控很少有選擇 性翻譯,多通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的整體翻譯水平來實現(xiàn)的。4. 細(xì)胞外因素調(diào)控 細(xì)胞外信號物質(zhì)、基質(zhì)和營養(yǎng)因素等可改變細(xì)胞分化狀態(tài)。三、細(xì)胞分化的調(diào)控四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病細(xì)胞分化的主要特征:具有特殊的表型;停止或失去分裂增殖能力;合成特殊蛋白質(zhì)。 惡性腫瘤(異常分化細(xì)胞)異常分化特點:低分化:
20、形態(tài)上的幼稚性即細(xì)胞的異型性,失去正常排列極 性,同時伴有功能上異常。去分化或反分化:細(xì)胞表形返回原始的胚胎細(xì)胞表型。趨異性分化:腫瘤組織呈現(xiàn)出不同程度的形態(tài)和功能上的異質(zhì)性,主要表現(xiàn)為瘤分化程度和分化方向的差異性。如髓母細(xì)胞瘤可見神經(jīng)元分化和各種膠質(zhì)細(xì)胞分化成分,甚至出現(xiàn)肌細(xì)胞成分。腫瘤細(xì)胞看作是在已分化的基礎(chǔ)上更進一步的分化,即所謂惡性分化 四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病分化障礙發(fā)生機制細(xì)胞的增殖和分化脫耦聯(lián)密度依賴性抑制:增殖的細(xì)胞達(dá)到一定密度,匯合成單層以后即停止分裂。腫瘤細(xì)胞則失去了這種接觸抑制,形成多層堆積。侵襲破壞周圍的正常組織,形成轉(zhuǎn)移瘤。基因表達(dá)時空上失調(diào)特異性基因表達(dá)受抑制(低分化) 如肝癌細(xì)胞不合成白蛋白;胰島細(xì)胞瘤可不合成胰島素;結(jié)腸腫瘤可不合成粘蛋白等。胚胎性基因重現(xiàn)表達(dá)(去分化或反分化) 肝癌患者血中出現(xiàn)甲胎蛋白、胎兒型醛縮酶A;結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌可表達(dá)癌胚抗原 四、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病分化障礙發(fā)生機
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