第七章--合成抗菌藥及抗病毒藥

1、第七章-合成抗菌藥及抗病毒藥 抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、抗真菌類、其他抗菌藥及抗病毒類藥物。學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)學(xué)習(xí)要求 掌握諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。 熟悉鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會認(rèn)識這類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的

2、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問題。 熟悉喹諾酮類藥物的發(fā)展、分類、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系；熟悉磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系；學(xué)會認(rèn)識藥物的結(jié)構(gòu)及療效之間的關(guān)系。重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：掌握典型藥物：諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼、鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。難點(diǎn)：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。喹諾酮類藥物和磺胺類藥物的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系。1909年由德國細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡鈉明可治療原蟲感染后提出1932年發(fā)現(xiàn)了磺胺藥的先驅(qū)百浪多息，當(dāng)時(shí)化學(xué)治療藥物的

3、概念被定為治療微生物感染性疾病的化學(xué)物質(zhì)抗菌藥指用抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病包括：微生物感染、抗腫瘤化學(xué)治療藥物等等本章介紹藥物喹諾酮類抗菌藥磺胺類藥物抗結(jié)核病藥抗真菌藥抗病毒藥第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 Quinolone Antimicrobial Agents一、簡介從1962年1978年合成了十多萬個(gè)化合物其中十幾種成為常用的喹諾酮類藥物有些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成的頭孢菌素媲美基本結(jié)構(gòu)1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位酮基發(fā)現(xiàn)與開發(fā)喹諾酮類藥物的問世是劃時(shí)代的喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn)對氯喹進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到7

4、-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性發(fā)現(xiàn)萘啶酸1962年找到了第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸具有較強(qiáng)的抗G-菌活性，但抗菌譜窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白結(jié)合率高。發(fā)現(xiàn)吡哌酸繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制藥公司開發(fā)上市結(jié)構(gòu)中引入了堿性基團(tuán)哌嗪基，使整個(gè)分子的堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能與DNA促旋酶B亞基相互作用，增加藥物和促旋酶的親和力發(fā)現(xiàn)諾氟沙星20世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了諾氟沙星具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣并由此總結(jié)了喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星對諾氟沙星進(jìn)行結(jié)構(gòu)

5、改造，獲得了活性更強(qiáng)，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造1、保持對G-菌的高度活性 2、改善對G+菌的活性 3、增加對厭氧菌的活性 得到了更多活性更優(yōu)的藥物自1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸至今，已開發(fā)的本類藥物約有50多種。其中最常用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低、療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，與多數(shù)抗菌藥物無交叉耐藥性，給藥間隔時(shí)間較長，是抗感染藥物研究中最活躍的領(lǐng)域之一。吡哌酸等抗菌譜擴(kuò)大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，

6、對G-菌、G+菌作用強(qiáng),對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌的活性。 喹諾酮類藥物的發(fā)展和分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:萘啶羧酸類: 萘啶酸 吡啶并嘧啶羧酸類: 吡哌酸 喹啉羧酸類: 環(huán)丙沙星等二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系本類藥物能穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，深入到細(xì)菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶的活動(dòng)，造成細(xì)菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強(qiáng)的殺菌作用。據(jù)研究，細(xì)菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細(xì)胞壁內(nèi)。當(dāng)其螺旋酶被藥物抑制后，其DNA不能卷緊被容納在

7、細(xì)胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引起死亡。 本類藥物為吡酮酸類衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié)構(gòu)。1-位為乙基或乙基的生物電子等排體。3-位羧基和4-位氧是必須基團(tuán)。5-位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強(qiáng)。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪環(huán)可擴(kuò)大抗菌譜，增效。電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團(tuán)，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基團(tuán)是電子等排體，-Cl、-Br、-CH3等也是電子等排體。 電子等排體具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或取代基，會產(chǎn)生大致相似、相關(guān)或相反的生物活性。 藥效基團(tuán)自動(dòng)組裝區(qū)與DNA結(jié)合部位與酶結(jié)合

8、部位與酶結(jié)合部位不良反應(yīng)喹諾酮類藥物通常的毒性是:與金屬離子絡(luò)合，3位-COOH 、4位-C=O 可與金屬離子螯合，活性，體內(nèi)金屬流失，引起缺鐵、貧血、缺鋅。光毒性與藥物的相互作用少數(shù)藥物有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性諾氟沙星Norfloxacin化學(xué)名：1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸又名氟哌酸 性質(zhì)：(1)具吸濕性，遇光色變深。結(jié)構(gòu)中既含有羧基和堿性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于堿，具有酸堿兩性。(2)分子中的叔胺基團(tuán)可與丙二酸和醋酐在8090反應(yīng)，顯紅棕色。(吡哌酸呈深棕色)(3)本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫

9、色配合物。3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧基甲烯丙二酸二乙酯(EMME)反應(yīng)，再經(jīng)Gould Jacobs反應(yīng)合成喹諾酮酸酯。此法的優(yōu)點(diǎn)在于原料易得，收率較高，成本較低。是我國目前采用的主要方法。 是最早用于臨床的第三代喹諾酮類藥物，由于分子中引入了氟原子和哌嗪基團(tuán)，使該藥具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣。對G+菌和G-菌均有明顯的抑制作用尤其是對綠膿桿菌等G-菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素強(qiáng)臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病鹽酸環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 鹽酸鹽 一水合

10、物理化性質(zhì)1. 性狀: Ciprofloxacin Hydrochloride為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中幾乎不溶。游離堿微黃色或黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸堿兩性藥用鹽酸鹽2、穩(wěn)定性室溫穩(wěn)定, 光或加熱分解 3-位 脫羧 7位含氮雜環(huán) 分解、哌嗪環(huán)開環(huán)臨床用途抗菌譜與Norfloxacin類似。 但臨床應(yīng)用廣泛。對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的活性優(yōu)于其它同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對耐-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌也有效。氧氟沙星 Ofloxacin外消旋體用于G-菌感

11、染、免疫損傷病人的預(yù)防感染左氧氟沙星 Levofloxacin氧氟沙星的左旋體: S-(-)活性更強(qiáng)、水溶性更好、毒副作用更小部分已上市喹諾酮類藥物列表部分已上市喹諾酮類藥物列表第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists一. 磺胺類抗菌藥:磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元使死亡率極高的細(xì)菌性感染得到了控制。從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，只有短短十幾年的時(shí)間。作用機(jī)制的闡明，開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑。對藥物化學(xué)的發(fā)展起到了重要的作用。從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥

12、降血糖藥甲亢藥物發(fā)現(xiàn)磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但當(dāng)時(shí)只是作為合成偶氮染料的中間體， 并未注意到其醫(yī)療價(jià)值。發(fā)現(xiàn)百浪多息一直到了1932年，藥理學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息可使鼠兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。1933年又報(bào)道用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個(gè)病例，引起了世界范圍內(nèi)的極大興趣。敗血癥（septicemia），是指細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)，并在其中生長繁殖、產(chǎn)生毒素而引起的全身性嚴(yán)重感染。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、嚴(yán)重毒血癥狀、皮疹瘀點(diǎn)、肝脾腫大和白細(xì)胞數(shù)增高等。以抗生素治療為主，輔以其他治療方法。預(yù)防措施為避免皮膚粘膜受損，防止細(xì)菌感染。發(fā)現(xiàn)基本結(jié)構(gòu)只有含磺酰胺的

13、偶氮染料才具抗鏈球菌的作用，無磺酰胺的偶氮染料則無抗鏈球菌的作用百浪多息在體外均無活性，只有在動(dòng)物體內(nèi)才顯活性。服用藥物的病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺由此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了磺胺，而產(chǎn)生了抗菌作用。接著證明了磺胺在體內(nèi)體外均有抑菌活性，從而確定了磺胺藥物的基本結(jié)構(gòu)?；前匪幬镲w速發(fā)展從此，磺胺類藥物的開發(fā)一發(fā)不可收拾。至1946年，一共合成了5500多種磺胺類化合物， 有20多種在臨床上使用。如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期間建立了磺胺類藥物的作用機(jī)制。1939年Domagk獲得諾貝爾獎(jiǎng)（二）磺胺類藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系 磺胺類藥物能與細(xì)菌生長繁殖必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生

14、競爭性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸的合成，導(dǎo)致細(xì)菌生長受阻而產(chǎn)生抑菌作用。 碘胺類藥物的主要作用是抑制細(xì)菌繁殖，而沒有殺菌的能力。PABA與葉酸葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料磺胺藥和PABA的分子大小和電荷分布非常相似 R1多為H，R2多為雜環(huán)，如嘧啶、異惡唑等，環(huán)上取代甲基或甲氧基。（1）對氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上兩取代基彼此處在對位，在鄰位或間位均無抑菌作用。 （2）苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌作用降低或喪失。 （3）磺酰胺基上N1單取代化合物使抑菌作用增強(qiáng)，以雜環(huán)取代作用較強(qiáng)；而N，N-

15、雙取代物則活性喪失。 （4）芳香第一胺為抑菌作用必要基團(tuán)，若N4上有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效。高選擇性磺胺藥不會影響人體的正常葉酸代謝人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取葉酸，微生物對磺胺藥非常敏感微生物依靠自身合成二氫葉酸一旦二氫葉酸合成受阻，生長繁殖則受阻。代謝拮抗的定義設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長。Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這也是磺胺藥在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)。 甲氧芐啶（T

16、MP）為廣譜抗菌藥，其主要作抗菌增效劑使用。其作用機(jī)制是可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細(xì)菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖。二、抗菌增效劑二氫葉酸還原酶 TMP二氫葉酸DNA和蛋白質(zhì)二氫葉酸合成酶磺胺類藥物二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸+PABA 四氫葉酸二、抗菌增效劑磺胺: sulfanilamide對氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶 Sulfadiazine SDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺性質(zhì)：本品含有芳香第一胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化?；前奉愃幬锞哂兴釅A

17、兩性，本品的鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能與硫酸銅反應(yīng)生成草綠色沉淀；能與硝酸銀反應(yīng)生成白色銀鹽沉淀。儲存及臨床用途： 本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。本品應(yīng)遮光、密封保存。 本品抗菌作用和療效均好，優(yōu)點(diǎn)為血中有效濃度高，血清蛋白結(jié)合率低，藥物易透過血腦屏障，為預(yù)防和治療流行性腦炎的首選藥物。靜脈注射用SD-Na鹽屬于中效磺胺本品抗菌活性同磺胺甲惡唑。但近年來細(xì)菌對本品的耐藥性增高，尤其是鏈球菌屬、奈瑟菌屬以及腸桿菌科細(xì)菌。不良反應(yīng)輕者可出現(xiàn)惡心、嘔吐及眩暈等副作用，但不影響用藥，過敏性反應(yīng)以藥熱、皮疹為多見，偶見剝脫性皮炎、光敏性皮炎

18、、重癥多形紅斑等嚴(yán)重反應(yīng)。長期大劑量服用可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、血小板減少、偶見再生障礙性貧血和肝損害。 磺胺甲噁唑: Sulfamethoxazol SMZ化學(xué)名：N-（5-甲基-3-異惡唑基）-4-氨基苯磺酰胺性質(zhì)本品含有芳香第一胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品的芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化。鈉鹽注射液需加硫代硫酸鈉抗氧劑，充氮?dú)獾?。本品?yīng)遮光、密閉保存SMZ與甲氧芐啶(TMP)合用:復(fù)方制劑: 復(fù)方新諾明作用， 應(yīng)用范圍臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等抗菌增效劑:甲氧芐啶Trimethoprim TMP5-(3,4,

19、5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺又名：甲氧芐氨嘧啶發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥。對G+菌和G-菌具有廣泛的抑制作用作用機(jī)制可逆性的抑制二氫葉酸還原酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻影響輔酶F的形成從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制。增效的機(jī)制與磺胺藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍使對細(xì)菌的耐藥性減少選擇性甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異對人和動(dòng)物的要比對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍它對人和動(dòng)物的影響很小應(yīng)用與磺胺甲噁唑、磺胺

20、嘧啶合用增效治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治 復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復(fù)方制劑據(jù)估計(jì)，全球約有1億人被結(jié)核桿菌感染，其中約1/10患病。結(jié)核病過去被稱為“癆癥”，屬傳染性難治之癥。隨著鏈霉素等藥物問世后，結(jié)核病是可以治愈的。結(jié)核病只要進(jìn)行積極預(yù)防，正確治療是可以控制的。但近年來，耐藥性結(jié)核桿菌菌株的出現(xiàn)，給結(jié)核病的防治提出了新的挑戰(zhàn)。第三節(jié) 抗結(jié)核藥物 Tuberculostatics結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性細(xì)菌感染性疾病傳染途徑：呼吸道傳染可通過血液和淋巴系統(tǒng)進(jìn)

21、入腦、心、骨等組織中結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，抵抗力較強(qiáng)對醇、酸、堿和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性在干燥痰中存活68個(gè)月，痰內(nèi)用日光照射2030h，紫外線照射1020min方能殺死。對熱敏感，7080加熱510min即可殺死。70酒精12min，5石碳酸或2來蘇水1224h可殺死結(jié)核桿菌易傳播、易耐藥、療程長抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素硫酸鏈霉素、利福霉素合成抗結(jié)核藥異煙肼對氨基水楊酸鈉鹽酸乙胺丁醇異煙肼 Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼4-pyridinecarbocylic acid hydrazide又名：雷米封（Rimifon

22、)合成發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)了對氨基水楊酸鈉對結(jié)核桿菌有選擇性的抑制作用，但無殺滅作用發(fā)現(xiàn)氨硫脲1952年后的研究重點(diǎn)是合成具有-NH-CH=S基團(tuán)的化合物首先得到的是氨硫脲，有抗結(jié)核活性，但有肝臟毒性發(fā)現(xiàn)異煙肼對氨硫脲結(jié)構(gòu)改造，得到了異煙醛縮氨硫脲但卻發(fā)現(xiàn)異煙醛縮氨硫脲的中間體異煙肼具有強(qiáng)抑制和殺滅結(jié)核桿菌的活性理化性質(zhì)1. 性狀:Isoniazid為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦。易溶于水， 在醇中微溶。2. 穩(wěn)定性: 肼基具強(qiáng)還原性，易被氧化。遇光變質(zhì)3. 水解性:酰肼水解 異煙酸 + 肼 (毒性大)光、重金屬、

23、溫度、pH 影響水解在堿性溶液中，有氧或金屬離子存在時(shí)，產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙肼酰胺及二異煙酰雙肼4. 絡(luò)合反應(yīng):Isoniazid可與銅離子、鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色配制注射劑時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。5. 鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等反應(yīng)，生成異煙酸，放出氮?dú)馀c硝酸銀作用，被氧化成異煙酸，析出金屬銀作用機(jī)制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使結(jié)核桿菌失去耐酸性。 臨床用途Isoniazid具有強(qiáng)抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)制的)結(jié)核桿菌作用本品適用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，本品對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大抑制和殺滅作用，對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均有效?？菇Y(jié)核首選藥之一臨床

24、上使用的劑型的片劑和針劑兩種聯(lián)合用藥，降低耐藥性。對氨基水楊酸鈉 Sodium Aminosalicylate4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉作用特點(diǎn)Sodium Aminosalicylate能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的生長。主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時(shí)使用聯(lián)合用藥，降低耐藥性減少異煙肼乙?；约罕灰阴；}酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride2個(gè)手性碳，3個(gè)異構(gòu)體作用特點(diǎn)活性: 右旋體 內(nèi)消旋體 左旋體藥用 ( R, R ) 右旋體鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各種肺

25、結(jié)核及肺外結(jié)核可單用，多與異煙肼、鏈霉素合用.抗結(jié)核抗生素利福霉素類硫酸鏈霉素第四節(jié) 抗真菌藥物 Antifungal Drugs真菌感染淺表真菌感染深部真菌感染淺表真菌感染常見病由于居住環(huán)境較差，氣候潮濕衛(wèi)生習(xí)慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生主要發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織深部臟器的真菌感染發(fā)生在人體的粘膜、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼深部臟器的真菌感染發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴(yán)重大量抗生素的大量使用或?yàn)E用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用皮質(zhì)激素器官移植白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力抗真菌藥物的研究與開發(fā)受到重視分類化學(xué)結(jié)構(gòu)抗真菌抗生素類多烯類非多烯類唑類抗真菌藥物其他類抗真菌藥物一、抗生素類抗

26、真菌藥物多烯類制霉菌素兩性霉素主要用于深部真菌感染非多烯類灰黃霉素主要用于淺表真菌感染兩性霉素B:內(nèi)酯羧基氨基多烯類主要對深部真菌感染有效。結(jié)構(gòu)上為1237個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酯，一般含有47個(gè)共軛雙鍵，性質(zhì)不穩(wěn)定，可被光、熱、氧化等破壞。性質(zhì)：本品含有氨基和羧基，故具有酸堿兩性。本品遇光、熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿均不穩(wěn)定，在日光下易被破壞失效，在pH410時(shí)穩(wěn)定。作用兩性霉素B主要用于深部真菌感染本藥可與敏感真菌細(xì)胞膜上的固醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，從而破壞了細(xì)胞的正常代謝而抑制其生單獨(dú)使用或與5-氟胞嘧啶合用，治療由新型隱球菌引起的艾滋病患者的腦膜炎副作用

27、：1 毒性較大可有惡心、嘔吐、食欲不振、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等不良反應(yīng)。靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎。 2 對腎性毒性較常見，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿。 3 尚有白細(xì)胞下降、貧血、血壓下降或升高，周圍神經(jīng)炎、復(fù)視和肝損害。4神經(jīng)系統(tǒng)毒性，鞘內(nèi)注射本品可引起嚴(yán)重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、下肢疼痛、尿潴留等，嚴(yán)重者下肢截癱。 制霉菌素:內(nèi)酯羧基氨基六個(gè)雙鍵作用被推薦用于治療由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鵝口瘡和食管炎灰黃霉素:非多烯類對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用二、唑類抗真菌藥物近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥于60年代末問世克霉唑、咪康唑 隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)可以治療淺表性真菌感染還可以

28、口服治療全身性真菌感染唑類抗真菌藥物分類 （咪唑類、三氮唑類）1.分子結(jié)構(gòu)中至少含有一個(gè)唑環(huán)，可以是咪唑，也可以是三氮唑；2.都是以唑環(huán)1位N原子通過中心碳原子與芳基Ar相連；3.芳基Ar一般為一鹵代或二鹵代苯環(huán)。咪唑類抗真菌藥概述：1969年合成抗真菌藥中克霉唑的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了咪唑類抗真菌藥的迅速發(fā)展。 克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑類抗真菌藥中最早應(yīng)用于臨床的。局部使用非常有效，但口服的生物利用度低及較差的持續(xù)血漿濃度,靜脈給藥毒性較高。 進(jìn)一步的研究是設(shè)計(jì)對代謝穩(wěn)定，且親脂性也比較低的藥物，以改善口服生物利用度和維持血漿藥物濃度。 三唑類抗真菌藥物硝酸益康唑 Econazole nitrat

29、e結(jié)構(gòu)特點(diǎn)乙醇的取代物羥基被氯苯醚取代C-1被二氯苯基取代C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)硝酸鹽作用可口服深部感染和淺表感染，廣譜氟康唑: Fluconazole-(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氟取代最早仿制的藥物乙醇二氮唑二氯丙醇三氮唑二氟電負(fù)性高，可滲入肌肉可口服，深部或淺部感染的首選是我國仿制的第一個(gè)抗真菌藥理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭或微帶特異臭，味苦。甲醇中易溶， 乙醇中溶解， 二氯甲烷、水、醋酸中微溶，乙醚中不溶。藥理特征生物利用度高穿透中樞對真菌細(xì)胞色素P-450有高度的選擇性臨床用途對新型隱球菌、白色念珠菌

30、及其它念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞質(zhì)菌等有抗菌活性唑類抗真菌藥的作用機(jī)制通過抑制真菌細(xì)胞色素P-450, 抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成, 從而影響細(xì)胞膜通透性三、其他類抗真菌藥1. 烯丙胺類抗真菌藥2.硫代氨基甲酸酯類抗真菌藥萘替芬Naftifine具有較高的抗真菌的活性局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑 氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶對真菌中的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌、隱球菌有抑制作用。常與兩性霉素B合用，以減少耐藥菌株。阿莫羅芬（Amorolfine）臨床用于治療白癬癥、皮膚念珠菌病、白癜風(fēng)、甲癬等真菌感染。不僅擴(kuò)散性 好，作用時(shí)間長，且能根治皮膚真菌

31、感染。為理想的抗淺表表真菌藥。第五節(jié) 其他類抗菌藥物 主要包括 異喹啉類：鹽酸小檗堿 硝基呋喃類：呋喃妥因 硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑 化學(xué)名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇又名滅滴靈 甲硝唑性質(zhì)：本品加入氫氧化鈉試液，溫?zé)?，即顯紫紅色；滴加稀鹽酸使成酸性，即變成黃色；再加過量的氫氧化鈉試液則變成橙紅色。本品分子中的硝基，經(jīng)還原成氨基后，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品為含氮雜環(huán)化合物，具堿性，可與苦味酸生成黃色沉淀。 臨床用途： 用于抗滴蟲病、抗阿米巴蟲病及抗厭氧菌引起的感染。滴蟲病是由陰道毛滴蟲感染所致的一種常見的性傳播疾病，它僅累及泌尿生殖道系統(tǒng)，主要是陰道、尿道及前列腺。滴蟲病已被列入性

32、傳播性疾病之中。最常見的是陰道毛滴蟲引起的滴蟲性陰道炎， 其次為人毛滴蟲引起的滴蟲性腸炎 呋喃妥因，又名呋喃坦啶 本品為合成抗菌藥，抗菌譜較廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。臨床上用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。第六節(jié) 抗病毒藥物Antiviral Agents病毒能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生或增殖一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)簡單、極易變異細(xì)菌和病毒的區(qū)別1、細(xì)菌：原核生物的一種，主要特點(diǎn)是沒有核膜，其遺傳物質(zhì)分散在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)一個(gè)相對固

33、定的區(qū)域內(nèi)，稱為核區(qū)。細(xì)菌的外邊包裹著一層細(xì)胞壁，一般為多糖聚合而成。2、病毒：構(gòu)造很簡單，外面是一層蛋白質(zhì)，稱為病毒外殼。蛋白質(zhì)外殼內(nèi)部包裹著病毒的遺傳物質(zhì)，可以是DNA，也可以是RNA。病毒自己不能完成新陳代謝，也不能完成繁殖，需要寄生在其它細(xì)胞內(nèi)完成。病毒和細(xì)菌的絕大部分是對人類沒有害的，有害的只是很小的一部分。有的病毒對人類是有益的，比方說煙草花葉病毒，是使植物煙草葉片感染的一種植物病毒，感染的煙草葉片象繡上了美麗的花紋。這種病毒用來進(jìn)行轉(zhuǎn)基因研究，對科學(xué)家?guī)椭艽蟆＜?xì)菌也有很多是有益的。如人體大腸內(nèi)寄生的大腸桿菌，幫助人類分解食物中的營養(yǎng)成分，可以給人體提供多種維生素?？股刂荒軞缂?xì)菌。比方說青霉素，能破壞細(xì)菌細(xì)胞