第三章藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用

1、第三章藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用第一節(jié) 血液和造血組織的組成第三章 藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用 一、紅細(xì)胞紅細(xì)胞的功能運(yùn)輸O2和CO2血紅蛋白占紅細(xì)胞濕重的30。 二、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞三、淋巴細(xì)胞T細(xì)胞-細(xì)胞免疫B細(xì)胞 體液免疫四、血小板和凝血因子血小板由骨髓造血組織中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的功能主要是促進(jìn)止血和加速凝血，同時(shí)血小板還有維護(hù)毛細(xì)血管壁完整性的功能。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)20109L時(shí)，稱為血小板減少凝血因子 凝血因子是參與血液凝固過(guò)程的各種蛋白質(zhì)組分。它的生理作用是，在血管出血時(shí)被激活，和血小板粘連在一起并且補(bǔ)塞血管上的漏口。這個(gè)過(guò)程被稱為凝血。五、造血組織第二節(jié) 藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用及其機(jī)理

2、第三章 藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用各種原因的血液毒性造成的結(jié)局大致可分為三類：血細(xì)胞生成異常，表現(xiàn)為外周血中各種細(xì)胞的減少或增多血紅蛋白異常和溶血出血性疾病一、造血功能障礙1骨髓抑制藥物對(duì)骨髓造血機(jī)能損傷最嚴(yán)重的是再生障礙性貧血首先可見血小板減少性出血，即血小板減少癥。一些抗驚厥藥如乙內(nèi)酰胺，內(nèi)戊酸，卡馬西平在治療過(guò)程中可引起再障；抗焦慮藥如甲苯氨酯，氫氧化物可引起再生障礙性貧血；吩噻嗪引起粒細(xì)胞缺乏癥，但也與骨髓再生障礙所致的貧血有關(guān)；麻醉性鎮(zhèn)痛藥對(duì)紅細(xì)胞生成作用很小，但非麻醉性鎮(zhèn)痛藥與再障有關(guān)，包括吲哚美辛、保泰松、舒林酸和雙氯芬酸鈉；氟烷與純紅細(xì)胞再生障礙性貧血有關(guān)。引起再生障礙性貧血的藥

3、物與作用機(jī)制 抗癌藥物：烷基化合物 烷化劑形成活性中間體干擾DNA交聯(lián)引起螺旋式斷裂，細(xì)胞周期的所有階段均可累及，所有骨髓細(xì)胞均可受損 藥物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亞硝基脲抗代謝藥： 抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成， 藥物：嘧啶、嘌呤、葉酸對(duì)抗劑氯霉素： 對(duì)mRNA形成競(jìng)爭(zhēng)性抑制，可使線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受損，特別是鐵絡(luò)合酶受損，并可抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落生長(zhǎng)，因而染色體空泡苯妥英鈉和卡馬西平 導(dǎo)致氧苯胂氧化中間代謝物與骨髓干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的巨分子共價(jià)結(jié)合而產(chǎn)生毒性2白血病淋巴細(xì)胞性白血病慢性粒細(xì)胞性白血病白血病發(fā)病相關(guān)因素：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體的活化代謝，骨髓生理

4、功能擾亂(有絲分裂紡錘體障礙)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制。DNA加成物生成，染色體畸變，癌基因活化，抑制基因滅活等。3巨幼紅細(xì)胞性貧血 巨幼紅細(xì)胞性貧血是由于維生素B12或葉酸缺乏所引起的貧血。紅細(xì)胞無(wú)核過(guò)程葉酸或?yàn)榫S生素B12缺乏 DNA合成減少幼紅細(xì)胞分裂減慢，但胞漿RNA生長(zhǎng)不受影響紅細(xì)胞核幼稚，體積大巨幼細(xì)胞性貧血抗癲癇藥苯妥英鈉或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對(duì)葉酸的吸收，長(zhǎng)期服用可引起葉酸缺乏癥。葉酸類似物(如抗代謝藥甲氨蝶呤、利尿藥氨苯蝶啶、抗瘧藥乙胺嘧啶)能與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使之失去活性，從而二氫葉酸不能還原成四氫葉酸?？诜茉兴幰餐侨~酸缺乏的一個(gè)誘因，其作用可能是抑

5、制葉酸聚谷氨酸酯的結(jié)合作用，導(dǎo)致腸道對(duì)葉酸吸收不良。接觸NO可通過(guò)抑制蛋氨酸合成引起巨幼紅細(xì)胞性貧血4粒細(xì)胞減少癥 骨髓期周圍血液期組織期增殖池（干細(xì)胞-分裂池）儲(chǔ)存池（分裂后池）成熟池貯存池總血細(xì)胞池循環(huán)池邊緣池干細(xì)胞原粒早幼粒中幼粒4-6天晚幼粒桿狀核、分葉核5-7天桿狀核及分葉核6-12小時(shí)組織、體腔、炎癥、滲出物2-3天粒細(xì)胞細(xì)胞動(dòng)力學(xué)圖解中性粒細(xì)胞減少癥最常見氯霉素，酚噻嗪，抗甲狀腺藥免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥 ：氨基比林、青霉素、苯妥英鈉、奎尼丁、苯基硫氧嘧啶。其他：秋水仙堿、砷劑、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥、抗腫瘤藥二、細(xì)胞破壞增加 (一)紅細(xì)胞的破壞增加1對(duì)紅細(xì)胞的直接作用 某些

6、溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使血漿或紅細(xì)胞卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字?，后者作用于紅細(xì)胞外膜，使紅細(xì)胞對(duì)機(jī)械性損傷和滲透性脆性增加，因而引起紅細(xì)胞的破壞。2作用于遺傳缺陷的紅細(xì)胞 葡萄糖6磷酸脫氫酶(G6PD) 缺乏NADPH缺乏谷胱甘肽還原酶無(wú)作用GSSG增多，GSH減少氧化損傷破壞血紅蛋白的巰基 ，釋放血紅蛋白，然后蛋白鏈打開，產(chǎn)生不溶性聚集沉淀物。 磺胺甲基異惡唑、伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等 3作用于免疫機(jī)制而致溶血性貧血 青霉素、奎尼丁、奎寧、磺胺類等，這些藥物作為半抗原，可在血漿內(nèi)與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合成具有全抗原性質(zhì)的藥物蛋白質(zhì)復(fù)合體，當(dāng)相

7、應(yīng)的抗體作用于吸附有藥物蛋白質(zhì)復(fù)合體的紅細(xì)胞膜時(shí)，引起紅細(xì)胞溶解或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬。甲基多巴型藥物本身即能引起抗體的產(chǎn)生，抗體直接作用于紅細(xì)胞的Rh系統(tǒng)抗原，引起溶血性貧血。(二)粒細(xì)胞的破壞增加解熱鎮(zhèn)痛藥(氨基比林、保泰松等)、安定藥(眠爾通等)、抗精神病藥(氯丙嗪)、抗癲癇藥(苯妥英鈉等)、抗高血壓藥(甲基多巴)、降血糖藥(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、抗甲狀腺藥(硫氧嘧啶、他巴唑)、抗結(jié)核藥(異煙肼、對(duì)氨基水楊酸等)、磺胺藥(磺胺異嗯唑等)以及砷、金、銻、鉍制劑等均可引起粒細(xì)胞缺乏癥，這些藥物的毒作用機(jī)理是由于人體的變態(tài)反應(yīng)(如氨基比林)和對(duì)骨髓的毒性作用(如氯丙嗪)，或兩者兼有(如氯霉素

8、等)。氨基比林為一種不全抗原，與白細(xì)胞中某種蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，產(chǎn)生抗體吸附于白細(xì)胞上，在氨基比林存在的情況下，白細(xì)胞大量凝集，并在肺毛細(xì)血管內(nèi)破壞。氯丙嗪能抑制粒細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸合成，導(dǎo)致骨髓內(nèi)粒細(xì)胞絲狀核分裂減少，因此，氯丙嗪對(duì)個(gè)別較為敏感患者或骨髓增殖功能原已損害者可引起粒細(xì)胞缺乏癥。(三)血小板的破壞增加通過(guò)免疫機(jī)制導(dǎo)致血小板減少的藥物有：奎尼丁、奎寧、磺胺類、水楊酸鈉、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、青霉素、甲基汞、有機(jī)砷制劑等。 奎尼丁、奎寧等藥物可與血小板結(jié)合形成抗原復(fù)合物，當(dāng)藥物、血小板及相應(yīng)抗體同時(shí)存在時(shí)，導(dǎo)致大量的血小板破壞；氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺等

9、可使血小板的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如血小板內(nèi)顆粒減少和線粒體受損；甲基汞能使血小板的外形改變、誘發(fā)血小板凝集，并由于脂質(zhì)過(guò)氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。阿糖胞苷、6巰基嘌呤、甲氨蝶呤、白消安、環(huán)磷酰胺及順鉑等化療藥物都可抑制巨核細(xì)胞；長(zhǎng)春新堿卻有保護(hù)血小板生成的傾向。 間接證據(jù)表明，一些用于治療癌癥的藥物如放線菌素D、苯乙哌啶酮、順鉑、蘇拉明、硫脲嘌呤及環(huán)孢菌素A偶爾也有抗體介導(dǎo)的破壞血小板作用。阿納格雷是一種口服有效的喹唑啉類化合物，可選擇性地引起血小板減少癥，而對(duì)粒細(xì)胞和紅細(xì)胞作用相對(duì)甚微。阿納格雷作用的機(jī)制尚不明確。阿納格雷這種選擇性抑制血小板生成的特性使其成為一種治療初發(fā)和復(fù)發(fā)性血小板增多

10、癥的理想藥物。三、對(duì)血紅蛋白的影響 血紅蛋白結(jié)構(gòu)1碳氧血紅蛋白的形成 CO與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白 CO還可與還原型細(xì)胞色素氧化酶的二價(jià)鐵結(jié)合，使細(xì)胞呼吸受到抑制 2高鐵血紅蛋白血癥 血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價(jià)鐵，即成為高鐵血紅蛋白（）非那西丁、安替比林、乙酰苯胺、磺胺類藥、砜類藥、伯氨喹、撲瘧喹啉、硝酸鹽(次硝酸鉍、硝酸銨)、亞硝酸鹽、氯酸鉀、高錳酸鹽等。3海因茨體溶血性貧血 海因茨體是紅細(xì)胞中一種含有變性Hb(可能是硫血紅蛋白)的黑色、高折光性的顆粒，位于細(xì)胞膜上或膜內(nèi)附近，通過(guò)共價(jià)鍵(可能是二硫化物共價(jià)鍵)與紅細(xì)胞膜的內(nèi)表面相連接。結(jié)果使細(xì)胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致提前被脾臟的吞噬細(xì)胞破壞或出現(xiàn)滲透性過(guò)高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。 海因茨體 除了苯胺、硝基苯以及它們的同系物能在許多生物體內(nèi)產(chǎn)生海因茨體外，苯酚、1，2丙二醇、維生素C、亞硫酸鹽、重鉻酸鹽、砷化三氫、銻化三氫、羥胺、萘、苯肼、氯酸鹽、甲基藍(lán)等非含氮化合物也能產(chǎn)生海因茨體。 對(duì)于先天性缺乏G-6-PD的病人，上述化學(xué)物小劑量時(shí)就能產(chǎn)生海因茨體，蠶豆、伯氨喹啉、阿哥匹林等藥物也可使這類病人產(chǎn)生海因茨體。海因茨體的形成有種屬差異，貓、小鼠、狗和人的紅細(xì)胞對(duì)海因茨體的形成很敏感，而兔、猴、雞和豚鼠的紅細(xì)胞卻具有相對(duì)的抵抗性。第三節(jié) 血液毒理學(xué)研究方法外周血液學(xué)分析包括的內(nèi)容很多，如