藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

1、新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題孫 瑞 元241001 安徽省藥物臨床評(píng)價(jià)中心mail:editoryshttp:/www.DrugC精選ppt 一 新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定精選ppt 1 新藥的動(dòng)物藥代 化學(xué)藥,生物藥: (資料27) 1類(lèi)全新: 單次(3個(gè)劑量),多次,口服者加食物影響. CT曲線, 藥代特征, 藥代參數(shù), 組織分布,血漿蛋白結(jié)合. 消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響. 4類(lèi)改基根: 單次為主. 2類(lèi)新途徑,5類(lèi)改劑型 (*20說(shuō)明) 速,緩,控釋者, 做單次多次中藥,天然藥: (資料28) 1類(lèi):新單體有效成分:同化學(xué)藥 4類(lèi):(*4說(shuō)明)代用品為單一

2、成份時(shí), 做動(dòng)物藥代 6類(lèi): 表中有*8,9,含單一成份時(shí),做動(dòng)物藥代(?) 精選ppt 2 新藥的人體藥代 化學(xué)藥,生物藥: 1類(lèi) 全新: 全做,單次,多次,3個(gè)劑量 + 臨床 2類(lèi) 新途徑: 同上+ 臨床 3類(lèi) 國(guó)內(nèi)新: 單次,多次(臨床劑量) + 臨床 4類(lèi) 改基根: 同上 + 臨床 5類(lèi) 改劑型: 緩控釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床 中藥,天然藥: 1類(lèi)中有效成分單體: 全做,同化學(xué)藥 *己獲境外上市許可者: 做人體藥代 + 臨床 精選ppt 二 藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景精選ppt1 藥代動(dòng)力學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥代學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK 研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M), 消除(E)等

3、體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律(ADME).2 在新藥研究中的意義 保障用藥的有效性和安全性 I期: 決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間 證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征. II期: 肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響 III期: 種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾精選ppt3 血中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化-C-T 曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室精選ppt4 房室模型 一室模型 二室模型ka-吸收速率常數(shù) ke,k10-消除速率常數(shù)k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表觀分布容積 V1-1室的分布容積k10kekaVd中央室kak10k12V2外周室V1中央室k21精選ppt 5 藥代動(dòng)力學(xué)主要參數(shù) 1)

4、 反映吸收程度的曲線下面積 AUCAUC與吸收多少成正比AUC與吸收快慢無(wú)關(guān) 只要是100%吸收 AUC均相等精選ppt C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內(nèi)藥量/血中濃度 動(dòng)物體重10kg A藥10mg iv,血濃 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布 B藥10mg iv,血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥物只在血中 C藥10mg iv,血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器 實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱(chēng)”表觀分布容積” 2) 反映分布特征的表觀分布容積 Vd精選ppt

5、C-T曲線lnC-T曲線 一室(少見(jiàn)) 二室(多數(shù)藥物) 三室(與內(nèi)源物相近者) 在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況. 決定用藥間隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z 終末半衰期 3) 反映消除特征的半衰期 t1/2精選ppt6 藥代學(xué)動(dòng)力的三類(lèi)參數(shù) 1)房室模型參數(shù) C= Ae(-t)+Be(-t) - Ge(-kat) 其中A,B,G,ka是一級(jí)參數(shù) 血樣 靜注: 零時(shí)血濃(C0) Ke T1/2 Vd CL AUC 非靜注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd CL AUC 符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告 T1/2, T1/2 尿樣 尿排累

6、加曲線,尿排總量,尿排率精選ppt2)非線性消除的參數(shù) (也有房室數(shù), 多用一室) 某些藥物的消除有限速因素, 當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱(chēng)為”非線性藥代“ 其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率 Km 米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度 藥代特征是: 高血濃時(shí)下降慢(恒量消除,t1/2延長(zhǎng)) 低血濃時(shí)下降快(恒比消除,t1/2穩(wěn)定) 非線性藥代的藥物,一旦過(guò)量,不易搶救. 因此一類(lèi)新藥的藥代規(guī)定要做三個(gè)劑量精選ppt3)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù) FDA及DFDA規(guī)定要報(bào) 不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量

7、少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時(shí)間. 與終末半衰期類(lèi)似. VRT (Variance of Residence Time) 是滯留時(shí)間的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類(lèi)似.精選ppt7 單次藥代及多次藥代1 一類(lèi)新藥及緩控釋制劑必須做單次及多次藥代2 多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài) 5-7個(gè)半衰期后,取3個(gè)谷濃度3 末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定4 要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,Cav平均濃度,DF波動(dòng)度DF=(Cmax-Cmin)/

8、CavAUCssCmaxCminCav=AUCss/精選ppt 8 緩釋制劑及釋放速率(Kr) Kr ka ke 常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的. 因釋放慢,釋放了才吸收,體內(nèi)藥少時(shí)消除也少,血濃漸次上升.血濃增高后,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后釋放逐漸減少,血濃才隨之慢慢下降. 所以主導(dǎo)血濃變化的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑精選ppt 9 藥代學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析與計(jì)算1 由C-T數(shù)據(jù)回歸到模型方程 最小二乘方曲線擬合.殘差法誤差大.只是初值 常用牛頓法,馬夸法,單純形法2 算出九種情況的藥代一級(jí)參數(shù) 房室數(shù)

9、(1,2,3室)及權(quán)重(W=1,W=1/c,W=1/cc) 3 用AIC值判據(jù)進(jìn)行比較,用F檢驗(yàn)分析差異意義 有統(tǒng)計(jì)意義時(shí),取 AIC值較小者 無(wú)統(tǒng)計(jì)意義時(shí),取房室數(shù)較少者 4 同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)的計(jì)算5 對(duì)大劑量組要做非線性分析, 判斷藥代特征.精選ppt 10 藥代學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析的實(shí)施體會(huì)1) 預(yù)試驗(yàn) 先做2-3人,取點(diǎn)較多. 確定試驗(yàn)點(diǎn)數(shù),位置及最后取血時(shí)間. 全面分析(智能分析)確定房室數(shù),權(quán)重 2) 批處理 按合適模型統(tǒng)一計(jì)算房室一級(jí)參數(shù). 計(jì)算統(tǒng)計(jì)矩參數(shù) 計(jì)算所有參數(shù)及其均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)差. 全部作C-T曲線圖及l(fā)nC-T曲線圖精選ppt3) 對(duì)特殊參數(shù)進(jìn)行處理 國(guó)內(nèi)三家證明無(wú)法檢測(cè),可申

10、請(qǐng)暫時(shí)免做 參數(shù)擬合失敗:擬合不出,或參數(shù)出負(fù)值. 與數(shù)值偏離有關(guān).可用自調(diào)分析. 參數(shù)的離群值在M2.5 SD 之外者, 可加括號(hào),不參與均數(shù)計(jì)算.4) 對(duì)特殊藥濃點(diǎn)進(jìn)行處理 中間缺失數(shù)據(jù): 如凝血,溶血,或測(cè)不出 允許說(shuō)明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用. 尾點(diǎn)不妥或測(cè)不出: 按專(zhuān)業(yè)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理 離群點(diǎn):個(gè)體間同時(shí)間的離群點(diǎn),不能不用. 曲線中的離群點(diǎn),用自調(diào)分析.精選ppt平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象精選ppt三 人體藥代精選ppt1 受試對(duì)象 健康志愿者,男女兼有,19-45歲,相差 1 L/kg 說(shuō)明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.消除 ke,是消除速率常數(shù) T1/2,T1/2,CL反映藥物的

11、消除速度, 尿排率 過(guò)大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) 過(guò)小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意.個(gè)體差異 AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者, 臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控. 精選ppt 7 臨床給藥方案的制定1) 根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量 2) 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間. 注意藥效與血濃并不一定相平行 3) 根據(jù)不良反應(yīng)的種類(lèi),確定臨床研究時(shí)重點(diǎn) 觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率4) 根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除 標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血象等功能情況的限定精選ppt 8 人體藥代學(xué)研究中應(yīng)注意的問(wèn)題1) 注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾

12、食物種類(lèi),炭酸,酸性或合醇飲料 2) 注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉 3) 注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí), 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)4) 耐受性試驗(yàn)與人體藥代同步進(jìn)行的問(wèn)題 原則上應(yīng)分別進(jìn)行 在初步了解耐受性后,可在后續(xù)受試者同步 進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn).精選ppt5) 注意檢測(cè)方法的可靠性 線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差 預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性, 參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素.6) 注意預(yù)試信息 AUC（0-tn)/AUC(0-inf)是否大于80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度的10% 取樣點(diǎn)是否合適

13、,藥峰附近如何增點(diǎn) 清洗期是否足夠長(zhǎng)精選ppt結(jié)束 謝謝 ！ 精選pptPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYn

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23、I6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!p

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