抗結(jié)核病藥-PPT課件

1、抗結(jié)核病藥Antituberculosis drug謝永樂 1232116 結(jié)核病(tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌 ( mycobacterium tuberculosis，MTB)感染引起的慢性傳染病，可侵犯全身多組織和器官，引起肺結(jié)核、骨結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等，其中肺結(jié)核最常見。由于多藥耐藥菌的出現(xiàn)，以及艾滋病的全球流行，使二者并發(fā)發(fā)病率急劇增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)調(diào)查， 2019年出現(xiàn)800多萬新感染結(jié)核病病例，其中100多萬人同時感染HIV，這些驚人的數(shù)字無疑說明結(jié)核病已經(jīng)成為人類健康的重大威脅，亟待解決。 前 言一、結(jié)核桿菌的介紹 二、抗結(jié)核病藥物介紹 三、抗結(jié)

2、核藥的應(yīng)用原則 四、參考文獻(xiàn)目錄結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)初，結(jié)核病如同癌癥一樣，是醫(yī)學(xué)界的一大難題。德國細(xì)菌學(xué)家科赫于1882年發(fā)現(xiàn)了結(jié)核桿菌一類細(xì)長彎曲的桿菌，因有分枝生長的趨勢而命名。結(jié)核桿菌：藍(lán)色素染色科赫結(jié)核桿菌特點顯微鏡下透明，抗酸染色陽性細(xì)胞壁富含脂質(zhì)（分枝菌酸），藥物不易穿透生長緩慢甚至常年處于休眠狀態(tài)常生活在巨噬細(xì)胞或纖維化結(jié)核病灶內(nèi)，藥物不易接近結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)抗結(jié)核病藥物一線藥：異煙肼 利福平 乙胺丁醇 鏈霉素 吡嗪酰胺二線藥：氨硫脲 卷曲霉素 對氨水楊酸 乙硫異煙胺 環(huán)絲氨酸 卡那霉素根據(jù)臨床應(yīng)用情況分為兩大類：異煙肼體內(nèi)過程EMDA分布：分布于全身體液和組織，可進(jìn)入

3、巨噬細(xì)胞內(nèi)和各種結(jié)核病灶中，也可透過胎盤屏障，血腦屏障。吸收：口服或注射吸收快、完全，口服12h達(dá)Cmax，生物利用度約90%，血漿蛋白結(jié)合率低于10%。代謝：主要經(jīng)肝臟乙?；x，轉(zhuǎn)化為乙酰異煙肼和異煙酸等。排泄：代謝產(chǎn)物及少量原形由腎排泄。異煙肼(isoniazid, INH, 雷米封）為異煙酸的酰肼類化合物，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。異煙肼抗菌作用最低抑菌濃度（）為.與細(xì)菌的-酮脂酰載體蛋白合成酶共價結(jié)合分枝菌酸合成 細(xì)胞壁受損低濃度抑菌,高濃度殺菌被katG酶催化氧化激活 異煙肼抗菌作用特點：異煙肼對結(jié)合分支桿菌具有高度特異性殺滅作用，對其他病原體無效。穿透力

4、強,對細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌均有效.可滲入關(guān)節(jié)腔,胸,腹水以及纖維化、干酪化的結(jié)核病灶中.極易產(chǎn)生耐藥性,但抗藥后的結(jié)核菌致病力下降,停藥后可恢復(fù).與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性,與鏈霉素等合用可明顯延緩耐藥性的產(chǎn)生.該品為治療結(jié)核病的首選藥物，適用于各種類型的結(jié)核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。對急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時，采用靜脈滴注。異煙肼可用于預(yù)防與活動性肺結(jié)核病人接觸的人群。異煙肼臨床應(yīng)用其他肝毒性可引起周圍神經(jīng)炎（多見于用藥劑量大、VitB6缺乏、慢代謝型患者）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭暈、頭痛、興奮、失眠等）?？蓳p傷肝細(xì)胞，引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高

5、和黃恒，嚴(yán)重時可出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死。（多見于嗜酒者、快代謝型患者及合用利福平時）偶見發(fā)熱、皮疹等過敏反應(yīng)，也可引起胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、血小板減少及溶血性貧血等。異煙肼不良反應(yīng)及藥物相互作用神經(jīng)系統(tǒng)毒性藥物相互作用：異煙肼為肝藥酶抑制劑，可降低肝臟對香豆素類抗凝藥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、茶堿、擬交感胺類藥物的代謝速度，合用時應(yīng)注意調(diào)整劑量。利福平(FP）體內(nèi)過程分布：體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入各種結(jié)核病灶、巨噬細(xì)胞內(nèi)、痰液及胎兒體內(nèi)代謝：主要在肝微粒體酶作用下，脫乙?；删哂锌咕钚缘拇x物25-去乙酰利福平，進(jìn)一步水解成無活性代謝物。吸收：口服易吸收，給藥后24h達(dá)Cmax，生物利用度90

6、%以上，血漿蛋白結(jié)合率80%90%排泄：經(jīng)膽汁排泄，60%65%隨糞排泄、30%從尿排泄，也可乳汁分泌。利福平及其代謝產(chǎn)物均呈橘紅色，應(yīng)事先告知服藥者。利福平又稱甲哌力復(fù)霉素，橘紅色結(jié)晶粉末，不溶于水，對光不穩(wěn)定。利福平抗菌作用作用機制：利福平與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成起始階段，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成停止，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。(對人體和動物細(xì)胞的DNA依賴性RNA多聚酶無影響，故對病原體具有較高的選擇性)作用特點：抗菌譜廣,抗菌作用強,對結(jié)核桿菌,麻風(fēng)桿菌,G+球菌(耐藥金葡菌)作用強.對G-菌,某些病毒,沙眼衣原體有

7、抑制作用.易產(chǎn)生耐藥性（故不單用），但與其他抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性，與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用,并延緩耐藥性產(chǎn)生.穿透力強，能進(jìn)入吞噬細(xì)胞和結(jié)核病灶內(nèi)。1234結(jié)核病（常用異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等藥物合用）細(xì)菌感染：用于治療耐金黃色葡萄球菌和其他敏感菌的感染。眼科感染：利福平滴眼液可用于治療沙眼及結(jié)膜炎。利福平臨床應(yīng)用麻風(fēng)?。河糜谥委熈鲂突蜻吘壭吐轱L(fēng)病，療效好，顯效快利福平不良反應(yīng)及藥物間相互作用肝損害：長期應(yīng)用可引起肝損傷，出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，肝 大及黃恒等。消化道反應(yīng)：常見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸刺激癥狀。過敏反應(yīng)：偶見皮疹、藥熱、白細(xì)胞減少、貧血、溶血等。流感樣綜合征：

8、大量間歇用藥可致寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、肌肉致畸作用：動物實驗中發(fā)現(xiàn)有致畸作用，孕婦尤其妊娠早期禁用。對氨基水楊酸可延緩利福平的吸收，二者合用時應(yīng)間隔812h。本品為肝藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)應(yīng)用可促進(jìn)自身及其他藥物的代謝，使半衰期縮短，療效減弱。不良反應(yīng)：藥物相互作用：乙胺丁醇（ethambutol） 水溶性好、對熱穩(wěn)定吸收：口服吸收良好（24h達(dá)Cmax），生物利用度高。分布：分布廣泛，腦膜炎時可在腦脊液中達(dá)到有效濃度（血藥濃度的15%50%）。代謝：經(jīng)肝臟代謝，約15%的給藥量代謝成為無活性代謝物。排泄：50%70%以原形由腎排泄，20%隨糞排出，血漿半衰期為34h。乙胺丁醇抗菌作用對細(xì)胞內(nèi)外的繁殖期

9、結(jié)核分枝桿菌有較強的選擇性抑制作用，對其他病原體幾乎無作用?？菇Y(jié)核桿菌作用比異煙肼、利福平和鏈霉素弱。作用機制：與菌體內(nèi)Mg2+結(jié)合，干擾結(jié)核分枝桿菌的RNA合成。抑制分枝桿菌的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，阻止分枝桿菌細(xì)胞壁成分阿拉伯聚糖的聚合反應(yīng)，影響菌體細(xì)胞壁的合成。單用可緩慢的產(chǎn)生耐藥性。乙胺丁醇臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)臨床應(yīng)用：主要與利福平、異煙肼等聯(lián)合用于各種類型結(jié)核病的治療，尤其適用于初治和復(fù)治患者的早期強化治療階段。不良反應(yīng)：球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視、紅綠色盲和視野縮小。其發(fā)生率隨藥量的增加而增加，停藥后可自行恢復(fù)正常。年幼有色覺障礙者慎用。少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)。也可引起胃腸道反應(yīng)

10、和高尿酸血癥。吡嗪酰胺特點 1.酸性環(huán)境中抗菌作用增強,主要殺滅巨噬細(xì)胞和單核 細(xì)胞內(nèi)的緩慢繁殖菌群，可防止或減少停藥后的復(fù) 發(fā)。 2.短期（6個月）聯(lián)合治療方案中不可缺少的藥物。鏈霉素特點 使用最早 穿透力弱 易產(chǎn)生耐藥性、耳毒性 強調(diào) 聯(lián)合用藥用于早期結(jié)核患者的強化治療對氨水楊酸(PAS)特點 1.對結(jié)核桿菌有抑制作用,單用療效差. 2.不易產(chǎn)生耐藥性,與其他抗結(jié)核病藥合用,可延緩抗 藥性的產(chǎn)生. 3.不良反應(yīng)多，常見胃腸道反應(yīng) 4.不能與利福平同時服用 其他抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則早期用藥：一旦確診立即給藥治療聯(lián)合用藥：可增強療效，避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 延續(xù)耐藥性的產(chǎn)生適量用藥：用藥劑

11、量適當(dāng)，不易過大或用量不足堅持全程規(guī)則用藥：有規(guī)律的長期用藥，不隨意 改變藥物劑量或品種，不過早停藥卡介苗卡介苗（Bacillus Calmette-Gurin, 簡稱BCG）是用于預(yù)防結(jié)核病的疫苗，使用活的無毒牛型結(jié)核桿菌（Mycobacterium bovis）制成。接種人體后通過引起輕微感染而產(chǎn)生對人型結(jié)核桿菌的免疫力。90%以上的受種者會在接種局部形成潰瘍持續(xù)數(shù)周至半年，最后愈合形成疤痕，俗稱卡疤。牛型結(jié)核桿菌在特殊的人工培養(yǎng)基上，經(jīng)數(shù)年的傳代，喪失對人類的致病能力，但仍保持有足夠高的免疫原性，成為可在一定程度上預(yù)防結(jié)核的疫苗，對于預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和血行播散性結(jié)核有效。參考文獻(xiàn)孫丕, 梅建. 結(jié)核分枝桿菌中的分枝菌酸J. 中國防癆雜志, 2019, 32(7):397-402.李靜. 利福平