抗菌藥物給藥方案設(shè)計(jì)分解

1、抗菌藥物給藥方案設(shè)計(jì)分解給藥方案(dosage regimen)：臨床治療中，為了達(dá)到合理用藥的目的，根據(jù)患者的具體情況以及藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)擬定治療(包括藥物品種、給藥劑量、給藥間隔等)的計(jì)劃。給藥方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床最佳給藥方案安全、有效、經(jīng)濟(jì)最佳給藥途徑、最適制劑、最適給藥劑量和最佳給藥時(shí)間間隔給藥方案設(shè)計(jì)抗菌藥物的給藥方案5根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)設(shè)計(jì)給藥方案非線性藥物動(dòng)力學(xué)給藥方案根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案1抗菌藥物的給藥方案臨床應(yīng)用抗菌藥物治療細(xì)菌感染性疾病清除病原菌目的：獲得最大療效并使不良反應(yīng)降至最低，同時(shí)避免減少耐藥菌的產(chǎn)生必須根據(jù)抗菌藥物的特

2、點(diǎn)、病原菌種類和患者的病情等設(shè)計(jì)最佳給藥方案運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)制定給藥方案縮短選擇期或縮短選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”抗菌藥物給藥方案分類運(yùn)用PK/PD一般原理指導(dǎo)制定給藥方案抗菌藥的藥效學(xué)參數(shù)最低抑菌濃度(minimum inhibitoryconcentration,MIC)最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration,MBC)抗生素后效應(yīng)(post antibiotic,PAE)抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(post antibiotic leukocyte enhancement,PALE)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(pos

3、t antibiotic sub-MIC effect,PASME)防突變濃度(mutant prevention concentration,MPC)抗生素后效應(yīng)(PAE):指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物被清除后，細(xì)菌生長受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。最低抑菌濃度(MIC)：體外抗菌活性的重要指標(biāo)。僅從濃度上反應(yīng)抗菌活性強(qiáng)弱，不能說明藥物活性持續(xù)的時(shí)間以及是否存在抗生素后效應(yīng)?？咕幬锏腜K/PD結(jié)合參數(shù)：Cmax/MICT MIC,給藥后血清藥物濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間，以該部分占一個(gè)給藥區(qū)間的百分比表示。AUC0-24/MIC(AUIC),24h血清抑菌濃度-時(shí)間曲線下面積。PAEPAE與藥物品種

4、、細(xì)菌種類、藥物濃度、藥物與細(xì)菌作用時(shí)間長短等有關(guān)不同藥物對(duì)同一細(xì)菌的PAE不同同一藥物對(duì)不同細(xì)菌的PAE也不同抗菌藥物與細(xì)菌接觸時(shí)間延長，其PAE也可延長PAE較長的藥物，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類，一般用AUC/MIC或Cmax/MIC作為預(yù)測(cè)參數(shù)，抗菌藥物給藥間隔時(shí)間可以適當(dāng)延長。對(duì)無PAE或PAE很短的藥物,如B-內(nèi)酰胺類藥物，要求TMIC較長，大多采用一日多次或持續(xù)靜脈滴注給藥以維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類短PAE時(shí)間依賴型長PAE時(shí)間依賴型藥物的殺菌作用取決于 峰濃度，PAE較長抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮

5、類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC 主要參數(shù)TMIC和t1/2主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)、TMIC濃度依賴型藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD) 氨基糖苷類臨床療效： Cmax/MIC：8-10喹諾酮類臨床療效: Cmax/MIC：8-10(革蘭氏陰性菌) AUIC：40(革蘭氏陽性菌) 頭孢類臨床療效: TMIC:藥物濃度超過MIC的時(shí)間TMIC時(shí)間濃度CmaxMICCmax/MICAUC/MICPASMEPAE

6、濃度依賴型抗菌藥物Cmax/MIC810或AUC/MIC 100125時(shí)可或良好療效,亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。還可以同藥物隔室模型特征相應(yīng)的血藥濃度公式,計(jì)算最佳給藥劑量和作用持續(xù)時(shí)間，并結(jié)合藥物的PAE確定給藥間隔時(shí)間。其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需1/4時(shí)間在MIC以上療效最佳，故無需在任何時(shí)間都使其血濃度保持在MIC以上這一類藥物體內(nèi)濃度越高，病原體清除越快提倡一日一次給藥，比分次給藥療效好,不良反應(yīng)小,如靜滴要在2h內(nèi)滴完氨基糖苷類給藥方案的依據(jù)：Cmax/MIC比值達(dá)810倍，臨床有效率達(dá)90%。較長的PAE，其PAE是濃度依賴性的，隨著藥物濃度升高，產(chǎn)生的

7、PAE時(shí)間延長。具有首劑效應(yīng)(適應(yīng)性耐藥)適應(yīng)性耐藥現(xiàn)象是可逆的，經(jīng)過一段時(shí)間后藥物的殺菌活性可以恢復(fù)。降低耳腎毒性時(shí)間依賴型抗菌藥物血清藥物濃度達(dá)到MIC的45倍時(shí)，殺菌作用達(dá)到飽和，繼續(xù)增加藥物濃度并不能提高療效。短PAE：T MIC 4050%，即血藥濃度達(dá)到或超過MIC 的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的4050%，細(xì)菌清除率可達(dá)85%以上。長PAE:AUC/MIC為125時(shí)是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點(diǎn)。并非對(duì)所有細(xì)菌都要大于125,如對(duì)肺炎鏈球菌,AUC/MIC在2535范圍就能有效地抗菌。大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類在組織與細(xì)胞內(nèi)濃度較同期血藥濃度高，且各藥物在體內(nèi)情況及PD特征差異較大,難

8、以用某一參數(shù)描述PK/PD特性?？死顾亍⒘_紅霉素藥物濃度MIC時(shí)才會(huì)產(chǎn)生PAE作用，且在510倍MIC時(shí)PAE最長；細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間越長，其PAE越長。對(duì)半衰期和PAE較長的克拉霉素、羅紅霉素采用每日12次給藥方案能收到良好效果；半衰期和PAE較短的紅霉素，應(yīng)按半衰期推薦的給藥時(shí)間間隔給藥。糖肽類抗菌藥物萬古霉素顯示時(shí)間依賴性,其最佳殺菌濃度為4-5倍MIC,對(duì)金黃色葡萄球菌的清除率與Cmax/MIC無關(guān),而與TMIC有關(guān)。萬古霉素有較長的tl/2和PAE，故鹽酸萬古霉素用法為每612小時(shí)靜脈滴注1次?？s短選擇期或縮短選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間選擇期(selective period)：指體內(nèi)藥

9、物濃度落于細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間。選擇性壓力：指抗生素濃度-時(shí)間曲線上低于MIC的曲線下面積。選擇期越長、選擇性壓力越大持續(xù)時(shí)間越長，越易產(chǎn)生耐藥。需要抗菌活性強(qiáng)的抗生素或者適當(dāng)增加抗生素劑量,以提高血清(或組織)藥物濃度,縮短耐藥菌株的“選擇期”。半衰期長而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快)的抗生素,其選擇性壓力顯然要大。關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”防突變濃度(MPC)：指防止細(xì)菌耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需要的最低抗菌藥物濃度。是限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物閾值濃度。突變選擇窗(MSW)：指MIC99與MPC之間的抗菌藥物濃度范圍，表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍。MSW越寬越可能篩選出耐藥菌株，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性就越小。藥物濃度MIC 易選擇耐藥菌藥物濃度MPC 達(dá)到治療效果,不出現(xiàn)耐藥突變藥物的濃度MIC、MPC 關(guān)閉MSW最理想的抗菌藥物(MPC低、MSW窄)其他給藥方案抗菌藥物的序貫給藥方案：在感染的早期階段采用靜脈注射或肌內(nèi)注射方式給藥,療程一般為23天待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后,改為口服給藥?？咕?/p>