醫(yī)學(xué)精品課件泌尿外科科內(nèi)會PPT

1、福建省山河藥業(yè)有限公司2021/7/16 星期五1內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用2021/7/16 星期五2公司成立時間：2013年2014年通過新版GMP認(rèn)證產(chǎn)品名稱：注射用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架原商品名：胞必佳現(xiàn)商品名：艾克佳全國獨家品種已納入中國藥典2010增補版余受程. 紅色諾卡氏菌制備的細胞壁骨架（N-CWS ） 期臨床試驗. 中國腫瘤臨床， 1995， 22 （增刊 ）： 254-257.公司介紹2021/7/16 星期五32021/7/16 星期五42021/7/16 星期五52021/7/16 星期五62021/7/16 星期五72021/7/16 星期五8

2、Science評選2013年十大科學(xué)突破癌癥免疫療法（cancer immunotherapy）位居第一2021/7/16 星期五9紅色諾卡氏菌細胞壁骨架 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton Preparation國家生物制品二類新藥國藥準(zhǔn)字S19980022 凍干粉針劑 200g細菌胞壁免疫調(diào)節(jié)劑2021/7/16 星期五10新工藝：提取高品質(zhì)純凈的胞壁單體成分高效濾過致熱源：減輕雜質(zhì)性致熱反應(yīng)、局部疼痛發(fā)熱：免疫相關(guān)性反應(yīng)采用分級過濾方法，使用一次性過濾器，達到除菌過濾的效果。保證產(chǎn)品品質(zhì)。2021/7/16 星期五11批號-1批號-2批號-3對照組 S18

3、0腹水瘤細胞皮下接種試驗小鼠 2周后解剖稱瘤重 抑瘤率大于 50% 以上注射用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架國家標(biāo)準(zhǔn) WS4-(S-)2014ZB唯一列入國家標(biāo)準(zhǔn)治療腫瘤的生物制劑：抑瘤試驗每批號必做才出廠，保證臨床療效瘤重小于50%以上2021/7/16 星期五122021/7/16 星期五13內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用2021/7/16 星期五14紅色諾卡氏菌細胞壁骨架 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton Preparation國家生物制品二類新藥國藥準(zhǔn)字S19980022 凍干粉針 200gToll樣受體激動劑具有激活免疫、直接抗癌雙重作用

4、細菌胞壁免疫調(diào)節(jié)劑2021/7/16 星期五15表彰:發(fā)現(xiàn)免疫激活關(guān)鍵性原理 徹底改變了對免疫系統(tǒng)的認(rèn)識Toll樣受體 TLRs： 固有免疫系統(tǒng)的激活傳感器ONeill, Luke A.J. “Immunitys Early-Warning System”. Scientific American, Jan (2005), 38-45.Toll-like Receptor 2 and 4,Myocardial Ischemia /reperfusion InjuryNature Reviews Immunology 1, 135-145 (November 2001)病原相關(guān)分子模式PAMPT

5、oll樣受體細菌細胞因子2021/7/16 星期五16什么是Toll樣受體Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁TLR是單個的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可以識別來源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。當(dāng)微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時，TLR可以識別它們并激活機體產(chǎn)生免疫細胞應(yīng)答。 2021/7/16 星期五17免疫系統(tǒng)1.非特異性免疫、先天性免疫、固有免疫、細胞免疫2.特異性免疫、后天性免疫、獲得性免疫、體液免疫2021/7/16 星期五18已知13個Toll樣受體TLRs受體

6、信號通路Cell membrane細胞膜TLR3 TLR7 TLR8 TLR9H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+TLR2/TLR1 TLR2/TLR6 TLR4MAL MyD88 TRIF TRAMNF-BTRIF MyD88NF-B炎性細胞因子Inflammatory Cytokines干擾素通路Interferon PathwayEndosome內(nèi)質(zhì)體TLR3TRIF IRF3IRF7MAL MyD882021/7/16 星期五19脂多糖LPS磷壁酸2021/7/16 星期五20艾克佳：紅色諾卡氏菌細胞壁骨架凍干粉針劑 Nocardia rubra Cell Wall Ske

7、leton N-CWS 特殊工藝提取細胞壁骨架成分諾卡氏霉菌酸含量：97 %以上余受程. 紅色諾卡氏菌制備的細胞壁骨架（N-CWS ） 期臨床試驗. 中國腫瘤臨床， 1995， 22 （增刊 ）： 254-257.2021/7/16 星期五21激活人體免疫系統(tǒng)機理2021/7/16 星期五22Toll樣受體：對于癌癥有價值或益處嗎？Toll樣受體作為癌癥治療靶點時具有雙重作用，具有免疫刺激和直接殺死癌細胞，TLRs have a dual role, when used as a target for immunostimulation, as well as when used direct

8、ly to kill the cancer cell.Curr Pharm Des. 2010;16(9):1081-90.2021/7/16 星期五23Tis 原位癌Ta 乳頭狀無浸潤T1 侵犯固有層(上皮下結(jié)締組織)T2 侵犯肌層(a，b)T3 侵犯膀胱周圍組織(a，b)T4 侵犯前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁膀胱癌臨床分類分期 非肌層浸潤性膀胱癌2021/7/16 星期五24膀胱癌預(yù)后決定于病理分期及細胞分級Ta-1 級5年生存率80%，-級40%T23 部分切除，T2 5年生存率45% T3 5年生存率23%T23 膀胱全切，5年生存率16-48%T4 不治療， 生存期 1年 放、化療

9、，5年生存率6-10%非肌層浸潤性膀胱癌低、高、中三個危險度低度危險：單個腫瘤、Ta,G1， 直徑小于3cm高度危險：T1,G3,多灶性或頻繁復(fù)發(fā)中度危險：所有其他腫瘤、Ta-T1, G1-G2,多灶性，直徑大于3厘米。2021/7/16 星期五252011-7-426經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù) TURBT2021/7/16 星期五26T1,G3 膀胱癌的治療Bladdercancercystectomy333屬于高度危險SBC,容易進展。早期根治性膀胱切除術(shù)提高生存率，但有爭議50%BCG膀胱沖洗治療可以保留膀胱。2021/7/16 星期五27尿流改道2021/7/16 星期五28膀胱癌治療現(xiàn)狀在

10、中國，膀胱癌的發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)腫瘤之首，且呈逐年上升趨勢膀胱癌中約70-80%為非肌層浸潤性膀胱癌一般先在內(nèi)窺鏡下進行腫瘤切除，之后定期灌注化療藥物預(yù)防復(fù)發(fā)膀胱內(nèi)灌注卡介苗效果顯著好于化療藥物美國、歐盟的非肌層浸潤性膀胱癌診斷治療指南，均把卡介苗灌注治療作為中高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后治療的首選方案。2021/7/16 星期五292021/7/16 星期五302021/7/16 星期五312014中國膀胱癌診斷治療指南1術(shù)后膀胱灌注化療（1）膀胱灌注化療藥物：吡柔比星、表柔比星、多柔比星、絲裂霉素、羥喜樹堿等。 維持膀胱灌注化療能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，但不能預(yù)防腫瘤進展。 目前，沒有證據(jù)表明任何

11、一種術(shù)后維持灌注化療方案明顯優(yōu)于其他。2術(shù)后膀胱灌注免疫治療 通過膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機體局部免疫反應(yīng)，以預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、控制腫瘤進展。（1）卡介苗（BCG） （2）免疫調(diào)節(jié)劑2021/7/16 星期五322021/7/16 星期五332021/7/16 星期五34國內(nèi)外化療藥物做膀胱癌灌注的復(fù)發(fā)情況化療藥組4473 例，復(fù)發(fā)率 40. 61% 對照組復(fù)發(fā)率 87. 67%微生物學(xué)免疫學(xué)進展, 2003, 31( 1) : 26 - 30.2021/7/16 星期五35內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用2021/7/16 星期五36國家生物制品二類新藥國藥準(zhǔn)字S19980

12、022 膀胱癌灌注生物免疫治療藥Toll樣受體激動劑具有激活免疫、直接抗癌雙重作用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架 Nocardia rubra Cell Wall Skeleton Preparation 凍干粉針 200g2021/7/16 星期五37艾克佳成分介紹【主要成份】: 紅色諾卡氏菌細胞壁霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等。其中諾卡氏霉菌酸含量：97 %以上【性狀】白色疏松狀體，加注射用水1分鐘內(nèi)成白色均勻的混懸液2021/7/16 星期五38艾克佳藥理作用注射用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架系免疫調(diào)節(jié)劑能增強體內(nèi)巨噬細胞和自然殺傷細胞的免疫活力，具有抑制癌細胞、減少腫瘤復(fù)發(fā)的功能能顯著地延長腫瘤患者

13、的生存期2021/7/16 星期五39艾克佳膀胱癌灌注用法用量膀胱癌手術(shù)后，用該藥膀胱保留灌注，每次800g（以生理鹽水50ml稀釋后注入），保留2小時。每周1次，連續(xù)5-6次后，改為每月1次。總治療期一年。（共64支）第二年改為2個月1次。（24支）2021/7/16 星期五40G+細胞壁厚、單層含 肽聚糖、磷壁酸G-細胞壁薄、多層 含脂多糖（內(nèi)毒素）、脂蛋白等細菌細胞壁約占全菌總量：20-50%2021/7/16 星期五41艾克佳禁忌癥尚不明確2021/7/16 星期五42其他相關(guān)藥品禁忌癥表柔比星1.禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者； 2.已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如多柔比星或

14、柔紅霉素）的患者禁用；3.近期或既往有心臟受損病史的患者禁用。4.禁用于血尿患者膀胱內(nèi)灌注。吡柔比星1.因化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者禁用； 2.嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心功能異常者及對本品過敏者禁用； 3.已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如多柔比星或柔紅霉素）的患者禁用4.妊娠期、哺乳及育齡期婦女禁用。2021/7/16 星期五43其他相關(guān)藥品禁忌癥注射用鹽酸多柔比星嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病和心功能異常，及對本品及蒽環(huán)類過敏者禁用既往細胞毒藥物治療所致持續(xù)的骨髓抑制或嚴(yán)重的口腔潰瘍?nèi)硇愿腥久黠@的肝功能損害嚴(yán)重心律失常，心功能不全，既往心肌梗塞既往蒽環(huán)類治療已達藥物最大累積劑量侵襲性腫瘤已穿透膀胱壁泌尿道感

15、染膀胱炎癥導(dǎo)管插入困難（如由于巨大的膀胱內(nèi)腫瘤）血尿注射用絲裂霉素1. 水痘或帶狀皰疹患者禁用。2. 用藥期間禁用活病毒疫苗接種和避免口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗。3. 孕婦及哺乳期婦女禁用。2021/7/16 星期五44艾克佳包裝規(guī)格包裝：200g/瓶/盒中包裝：4X 200g/瓶/盒2021/7/16 星期五45艾克佳儲藏及有效期儲藏：4-20 ，避光保存有效期：18個月2021/7/16 星期五46內(nèi)容目錄公司介紹Toll樣受體研究產(chǎn)品介紹臨床應(yīng)用2021/7/16 星期五47艾克佳：國內(nèi)文獻報道（膀胱癌）2021/7/16 星期五48 N-CWS皮下注射于同系移植膀胱癌小鼠小鼠存活期(23.06

16、士5.39d)比對照組(19.06士2.75d)延長, 存活延長率: 21.0%。P0.01N-CWS組對照組抑瘤率%低荷瘤組腫瘤消退率4/100平均瘤重018士.02094.71士1.05996.2P.001高荷瘤組腫瘤消退率00平均瘤重3.31士.9394.69士.0659294P.001結(jié)論：N-CWS作為一種免疫增強劑具有明顯的抑癌效應(yīng)2021/7/16 星期五49設(shè)計：接種小鼠膀胱瘤株BST739后，7-14天分別對側(cè)腋窩皮下注射實驗組：N-CWS 50 mg 0.15 L，1次對照組：等量生理鹽水結(jié)果 實驗組：抑瘤率達96.2%，有甚至未見瘤結(jié)生長 小鼠IL-1、IL-2、IL-6

17、水平及NK殺傷活性明顯高于對照組天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科紅色諾卡氏菌細胞壁骨架對小鼠膀胱癌的治療作用. 中華實驗外科雜志, 1999,16:554-555證明：N-CWS通過促進抗腫瘤免疫功能而發(fā)揮抑癌效應(yīng)2021/7/16 星期五502021/7/16 星期五51術(shù)后每周1 次，連續(xù)12次, 改每月1 次，連續(xù)2 年每3 個月行膀胱鏡檢查58 例隨訪15 年, 平均34 個月復(fù)發(fā)16 例, 復(fù)發(fā)率27.6%, 共復(fù)發(fā)22 次, 最多的1 例復(fù)發(fā)4 次6 例有膀胱刺激癥狀, 2 例有化學(xué)性膀胱炎2021/7/16 星期五52復(fù)發(fā)率 %不良反應(yīng) N-CWS組：輕度尿頻尿痛6例,低燒2例,2-3

18、天消失, 無白細胞降低及其他嚴(yán)重反應(yīng)。 MMC組:血尿、尿路刺激癥狀7例。乏力、食欲下降 4 例, 皮疹2例,3例白細胞下降至 3 800-1400 暫停治療。2021/7/16 星期五53膀胱刺激癥狀發(fā)生率：10%-15%2021/7/16 星期五54化療藥卡介苗艾克佳膀胱癌復(fù)發(fā)率（3-5年）40%-50%32.91%-37%（國外統(tǒng)計）27.6%-33.3%膀胱刺激癥狀30%-50%50%-90%（國外統(tǒng)計）10%-15%非肌層浸潤性膀胱癌治療藥品比較給患者多一個選擇，給醫(yī)生多一種治療手段2021/7/16 星期五55目前非肌層浸潤性膀胱癌治療困惑非肌層浸潤性膀胱癌患者使用表柔比星、吡柔比星無效，或者因為毒副反應(yīng)大患者不能堅持治療，怎么辦？還有其他藥物可以選擇嗎？-艾克佳“腫瘤免疫治療”是目前新熱點，但針對非肌層浸潤性膀胱癌患者，沒有藥物可以選擇，怎么辦？-艾克佳美國、歐盟的非肌層浸潤性膀胱癌診斷治療指南，均把卡介苗灌注治療作為中高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后治療的首選方案。但現(xiàn)在醫(yī)院沒有治療用卡介苗，怎么辦？-艾克佳針對非肌層浸潤性膀胱癌患者，想聯(lián)合（聯(lián)合表柔比星、吡柔比星、治療用卡介苗）提高療效，怎么辦？-艾克佳給患者多一個選擇，給醫(yī)生多一種治療手段