個體化治療在晚期結(jié)直腸癌治療的地位和思考-課件

1、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中常用的藥物和方案靶向藥物安維汀、西妥昔單抗 帕尼單抗 FOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI奧沙利鉑伊立替康5-FU卡培他濱指南推薦的mCRC一線治療方案1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.20192. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2019*僅KRAS 野生型可耐受高強度治療的患者FOLFOX/XELOX 貝伐珠單抗FOLFIRI + 貝伐珠單抗FOLFIRI 西妥昔單抗*

2、5-FU/LV 或卡培他濱 貝伐珠單抗可耐受高強度治療的患者雙藥化療方案+ 貝伐珠單抗雙藥化療方案+ 貝伐珠單抗雙藥化療方案+ 貝伐珠單抗雙藥化療方案+ 西妥昔單抗KRAS突變未知野生型ESMO2NCCN1衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范推薦靶向治療mCRCFOLFOX和FOLFIRI方案在mCRC一線和二線治療中的療效相當(dāng)Tournigand, et al. JCO 2019中國一線mCRC治療藥物的選擇狀況 調(diào)查顯示，國內(nèi)一線mCRC治療以奧沙利鉑為基礎(chǔ) 的化療為主來源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate基于奧沙利鉑的方案 FOLFOX、XELO

3、X基于伊利替康的方案 FOLFIRI、 CPT-11單藥其他化療方案 5FU/L、 FT207/L靶向+化療 20%0%40%60%80%67%10%18%5%靶向藥物的出現(xiàn)，進(jìn)一步延長了mCRC患者的生存最佳支持治療5-FU/LV卡培他濱FOLFIRIFOLFOXFOLFOX/FOLFIRI序貫化療+靶向藥物6個月116-18個月520個月624-30個月7-916-18個月412個月1-312個月3單藥方案雙藥方案1. Scheithauer, et al. BMJ 1993; 2. Thirion P, JCO 2019; 3. Van Cutsem, et al. BJC 2019;

4、4. Douillard,Lancet 2000; 5. De Gramont, JCO 2000; 6. Tournigand, et al. 2019; 7. Charles S, et al. JCO. 2019; 8. Grothey, et al. JCO 2019; 9. Douillard, et al. ASCO 2019中位總生存期靶向藥物選擇考量的因素對于大部分無法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，治療的主要目標(biāo)是延長生存，并維持生活質(zhì)量針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效

5、藥物的原則安全性醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線咨詢靶向藥物選擇考量的因素針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則安全性O(shè)S PFS多個III期臨床研究顯示，安維汀聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1. Saltz, et al. JCO 2019; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2019; 5. Schmoll, et al. ESMO 2019; 6. Hurw

6、itz, et al. NEJM 20197. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2019; 9. Fuchs, et al. JCO 2019 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=368)2NO16966 (n=1,400)120.324.521.3 vs 19.9MACRO(n=239)423.4中位 OS/PFS (月)XELOXXELOX奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3FOLFOX610.711.49.4 vs 8.010.410.3+302

7、520151050安維汀 + 與單用化療相比，有顯著差異OS PFS多個III期臨床研究顯示，安維汀聯(lián)合伊利替康為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1. Saltz, et al. JCO 2019; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2019; 5. Schmoll, et al. ESMO 2019; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20197. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2019; 9.

8、 Fuchs, et al. JCO 2019 PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)720.522.2中位 OS/PFS (月)FOLFIRI伊利替康為基礎(chǔ)的化療IFLAVF2107g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRI11.711.010.6 vs 6.211.2+302520151050安維汀 + 與單用化療相比，有顯著差異多項觀察性研究驗證安維汀聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案的生存獲益1. Arnold, et al. WCGC 2019; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van

9、Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 201924.423.6德國研究(n=312)1BRiTE(n=1,093)2BRiTE(n=94)2First-BEAT(n=552)3First-BEAT(n=346)325.824.323.7ARIES(n=739)430252015105026.3安維汀 +FOLFOXFOLFOXXELOXXELOX奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案FOLFOX9.810.4OSPFS中位 OS/PFS (月)27.010.524.49.825.911.324.39.923.611.023.010

10、.8多項觀察性研究驗證安維汀聯(lián)合以伊利替康為基礎(chǔ)的方案的生存獲益1. Arnold, et al. WCGC 2019; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 201927.024.423.022.9德國研究(n=1,075)1BRiTE(n=279)2First-BEAT(n=503)330252015105026.3ARIES(n=191)4安維汀 +FOLFIRIFOLFIRI伊利替康為基礎(chǔ)的化療方案FOLFIRI11.011.3

11、10.89.5OSPFS中位 OS/PFS (月)25.810.426.39.522.910.823.710.5靶向藥物選擇考量的因素針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則安全性醫(yī)學(xué)百事通網(wǎng)絡(luò)會診12320bst1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2019; 5. Price,

12、 et al. ESMO 2019; 6. Price, et al. JCO 201924.5奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療302520151050中位 OS/PFS (月)對于KRAS 野生型 mCRC安維汀一線治療獲得一致的OS和PFS獲益22.4XELOX PACCE3(n=203)CAIRO-22(n=156)19.8AGITG MAX5,6 (n=152*)27.7 vs 17.6AVF2107g1 (n=152)IFL 希羅達(dá) 絲裂霉素 C安維汀 +19.8PACCE3(n=58)伊利替康為基礎(chǔ)的化療11.510.68.813.5 vs 7.412.528.010.8AIO-06044(n

13、=100)XELOX/XELIRI +OS PFS+ 與單用化療相比，具有顯著差異II/III期研究顯示，西妥昔單抗一線治療 KRAS 野生型 mCRC 的OS和PFS獲益結(jié)果不一致COIN (n=729)3OPUS (n=179)2CRYSTAL (n=348)1NORDIC VII(n=303)4FLOXFOLFOX4XELOX/FOLFOXFOLFIRI西妥昔單抗 +1. Van Cutsem, et al. JCO 2019; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 20193. Maughan, et al. Lancet Oncology 2019; 4. T

14、veit, et al. ASCO GI 2019中位 OS/PFS (月)+ 與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異+COIN (n=729)3OPUS (n=179)2CRYSTAL (n=348)1NORDIC VII(n=303)4FLOXFOLFOX4XELOX/FOLFOXFOLFIRIOSPFS23.52022.818.51717.920.1229.98.48.37.28.68.67.98.724.5西妥昔單抗 + FOLFIRICRYSTAL1(n=666)19.8安維汀 + oxaliplatin-CT 22.4AVF2107g6(n=152)27.717.

15、9FOLFIRI安維汀 + irinotecan-CT 安維汀+ XELOX PACCE7(n=115) PACCE7(n=404) 17.6OPUS2(n=179)COIN3(n=729)西妥昔單抗 + FOLFOX4FOLFOX4西妥昔單抗 + XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX17.018.522.820.023.5+NORDIC VII4(n=194) 西妥昔單抗 + FLOXFLOX20.128.0安維汀 + XELOX/XELIRI AIO-06049(n=100)安維汀一線治療KRAS野生型mCRC獲得最長的OS獲益28個月安維汀 + IFL 安慰劑 +IFL 中位

16、 OS (月)3025201510501. Van Cutsem, et al. JCO 2019; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2019; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2019 4. Tveit, et al. ASCO GI 2019; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2019+ 與單用化療相比，有顯著差異

17、與單用化療相比，沒有顯著差異CAIRO-28(n=156)22.0西妥昔單抗安維汀安維汀一線治療KRAS野生型mCRCPFS均超過10個月11.514121086420Median PFS (months)11.010.613.58.67.48.67.28.38.49.9+8.77.910.8西妥昔單抗 + FOLFIRI安維汀 + oxaliplatin-CT FOLFIRI安維汀 + irinotecan-CT 安維汀 + XELOX 西妥昔單抗 + FOLFOX4FOLFOX4西妥昔單抗 + XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX西妥昔單抗 + FLOXFLOX安維汀 + XE

18、LOX/XELIRI 安維汀 + IFL 安慰劑 +IFL 1. Van Cutsem, et al. JCO 2019; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2019; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2019 4. Tveit, et al. ASCO GI 2019; 5. Douillard, et al. ASCO 2019; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinach

19、er-Schick, et al. ESMO 2019CRYSTAL1(n=666)CAIRO-28(n=156)AVF2107g6(n=152)PACCE7(n=115) PACCE7(n=404) OPUS2(n=179)COIN3(n=729)NORDIC VII4(n=194) AIO-06049(n=100)+ 與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異對于KRAS 突變型 mCRC，安維汀一線治療獲得一致的OS和PFS獲益PACCE3(n=125)CAIRO-22(n=108)AVF2107g1(n=78) PACCE3(n=39)AIO-06044(n=42)OSP

20、FSBev + IFL Bev + IFL IFL IFL 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2019中位 OS/PFS (月)+ 與單用化療相比，具有顯著差異Bev +oxaliplatin-CTBev +irinotecan-CTBev +XELOX/XELIRI Bev +XELOXBev +oxaliplatin-CTBev +irinotecan-CTBev +XELOX/XELI

21、RI Bev +XELOX+PACCE3(n=125)CAIRO-22(n=108)AVF2107g1(n=78) AIO-06044(n=42)PACCE3(n=39)安維汀組安慰劑組19.913.624.919.320.5219.35.512.51111.99.3Van Cutsem, et al. ASCO GI 2019對于KRAS突變的mCRC患者，西妥昔單抗不能帶來更好的生存獲益EGFR抑制劑在KRAS突變患者中的匯總分析PFSOS*p0.05抗EGFR單抗組更優(yōu)對照組更優(yōu)HR (抗EGFR單抗/對照組)0.1110突變G12DG12VG13DG12CG12AG12SG13DG12

22、V其他*KRAS 等位基因抗EGFR單抗組更優(yōu)對照組更優(yōu)HR (抗EGFR單抗/對照組)0.1110突變G12DG12VG13DG12CG12AG12SG13DG12V其他帕尼單抗：203, 181, 408研究的匯總分析1西妥昔單抗： CRYSTAL & OPUS的匯總分析2在KRAS 12或13密碼子突變患者中，未觀察到任何統(tǒng)計學(xué)差異的PFS或OS延長1. Peeters, et al. ASCO GI 2019 (abstract 383); 2. Tejpar, et al. ASCO 2019 (abstract 3511).靶向藥物選擇考量的因素針對患者個體化的情況，合理選擇合適的

23、靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則安全性晚期結(jié)直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念11個III期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個治療過程中用過所有3個有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長Adapted from Grothey & Sargent. JCO 20190 10 20 30 40 50 60 70 80靜滴5-FU/LV + 伊立替康靜滴5-FU/LV + 奧沙利鉑靜注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康,+ 奧沙利鉑靜注5-FU/LV LV5

24、FU2FOLFOXIRICAIRO三藥治療患者比例(%)一線治療方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012019AVF2107g研究和CRYSTAL研究顯示：KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低進(jìn)展風(fēng)險HR=0.44; p0.00011.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存期 (月)安維汀+ IFL (n=85)IFL (n=67)05101520257.413.5AVF2107gKRAS WT人群的PFS 預(yù)估無進(jìn)展生存率 無進(jìn)展生存期 (月)預(yù)估無進(jìn)展生存率 1.00.80.60.40.200481216209.98.4西妥昔單抗 + FOL

25、FIRI (n=316)FOLFIRI (n=350)HR=0.70; p=0.0012CRYSTALKRAS WT人群的PFSHurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2019下降56%下降30%AVF2107g研究和CRYSTAL研究顯示KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低死亡風(fēng)險05101520253017.627.71.00.80.60.40.20預(yù)估總生存時間 (月)預(yù)估總生存時間 (月)1.00.80.60.40.2006 12 18 24 30 36 42 48 5420.023.5西妥昔單抗 + FOLF

26、IRI (n=316) FOLFIRI (n=350)HR=0.80 p=0.0093CRYSTALKRAS WT人群的OSAVF2107gKRAS WT人群的OSHurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2019安維汀 + IFL (n=85)IFL (=67)HR=0.58 p=0.04下降42%下降20%安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期臨床研究中PFS的風(fēng)險比風(fēng)險比（HR）ARTIST3NO169662E320011. Giantonio, et al. JCO 2019；2. Saltz, et al. JCO 2019 3

27、. Guan, et al. WCGC 2019; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2019;5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2019一線二線安維汀一線、二線應(yīng)用，顯著提高生存獲益，降低進(jìn)展風(fēng)險AVF21074*NO16966為進(jìn)展前持續(xù)治療人群數(shù)據(jù)HR=0.61HR=0.63HR=0.44HR=0.54三線無III期臨床研究EGFR抑制劑用于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期臨床研究中PFS的風(fēng)險比風(fēng)險比（HR）CRYSTAL4COIN6PRIME5NORDIC VII7Study 1813CO.171Amado21.

28、Karapetis, et al. NEJM 2019; 2. Amado, et al. JCO 2019 3. Peeters, et al. JCO 2019; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2019; 5. Douillard, et al. ASCO 2019 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2019; 7. Tveit, et al. ASCO GI 2019; 8. Alberts, et al. ASCO 2019一線二線三線以上（單藥）EGFR抑制劑越在晚期后線應(yīng)用越有優(yōu)勢，生存獲益更多HR=1.07HR=0.96HR=0

29、.8HR=0.7HR=0.73HR=0.4HR=0.45靶向藥物選擇考量的因素針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則安全性安維汀相關(guān)不良反應(yīng) 明確、可預(yù)期并可管理安維汀具有良好的耐受性: 多為1/2級不良反應(yīng)Hatake et al, ASCO GI 200913.0%11.3%4.1%0.9%0.4%1.2%0.1%1.3%7.3%高血壓出血(所有)鼻衄蛋白尿靜脈血栓事件動脈血栓事件傷口愈合綜合征胃腸穿孔可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征 02468101214發(fā)生率 (%)嚴(yán)重不良反應(yīng) 級不良反應(yīng)III期臨床研究顯示安維汀一線治療3/4級不良事件發(fā)生率低1. Saltz, et