病理生理學(xué) 案例版 發(fā)熱

1、病理生理學(xué) 案例版 發(fā)熱概 述1病因和發(fā)病機(jī)制2時相及熱代謝特點3防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)4本章主要內(nèi)容 掌握發(fā)熱、EP概念;發(fā)熱的發(fā)病機(jī)制熟悉發(fā)熱激活物、EP種類、時相及代謝特點。了解發(fā)熱防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)大綱要點 第一節(jié) 概 述發(fā)熱不是獨立疾病，而是多種疾病所共有病理過程和臨床表現(xiàn)(包括體溫升高、免疫和諸多生理功能的改變等) ;是疾病重要信號。 一、正常體溫的相關(guān)概念正常成人體溫維持在37，一晝夜上下波動不超過1 人體溫度存在性別、年齡差異。正常體溫： 腋窩 舌下 直腸 散熱產(chǎn)熱 體溫是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實現(xiàn) 高級中樞 視前區(qū)下丘腦前部 (POAH) 次級中樞 延髓、脊髓正常體溫的調(diào)節(jié)過

2、程：正常體溫調(diào)節(jié) T37T0.5 C)過熱 (被動性體溫升高)體溫 調(diào)定點生理性體溫病理性體溫發(fā)熱(調(diào)節(jié)性體溫升高)體溫調(diào)定點體溫升高月經(jīng)前期劇烈運動應(yīng)激、 精神緊張 體溫升高=發(fā)熱？ 發(fā)熱的概念（Fever) 致 熱 源 體溫調(diào)定點上移 調(diào)節(jié)性體溫升高（0.5）? 過 熱(Hyperthermia)癲癇大發(fā)作、甲亢、全麻藥中暑，汗腺缺乏癥下丘腦損傷出血，炎癥產(chǎn)熱過度散熱障礙體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙被動性體溫升高體溫調(diào)定點由于體溫調(diào)節(jié)障礙、或散熱障礙、及產(chǎn)熱器官功能異常等，體溫調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)不能將體溫控制在與調(diào)定點相適應(yīng)的水平上，這類體溫升高稱為過熱，是被動性體溫升高 過 熱發(fā) 熱病因無致熱原有致熱原發(fā)

3、病機(jī)制調(diào)定點無變化調(diào)定點上移防治原則物理降溫針對致熱原表6-1 過熱和發(fā)熱的比較 第二節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)制(Causes and mechanisms)發(fā)熱激活物產(chǎn)EP細(xì)胞EP體溫調(diào)定點上移產(chǎn)熱 散熱體溫升高 一、發(fā)熱激活物 凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)稱為發(fā)熱激活物, 包括外源性致熱原（exogenous pyrogen）和某些體內(nèi)產(chǎn)物。 發(fā)熱激活物外致熱原體內(nèi)產(chǎn)物瘧原蟲真菌病毒螺旋體細(xì)菌類固醇AgAb致炎物 微生物-外源性致熱原來自體外的發(fā)熱激活物細(xì)菌：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌病毒真菌螺旋體瘧原蟲 （1）革蘭陰性菌大腸桿菌淋球菌致熱成分：全菌體、內(nèi)毒素(ET)，脂

4、多糖(LPS) 細(xì)菌 葡萄球菌鏈球菌白喉桿菌致熱成分：全菌體，外毒素可溶性外菌素 致熱外毒素 白喉毒素（2）革蘭陽性菌細(xì)菌 內(nèi)毒素、外毒素的比較種類 外毒素 內(nèi)毒素來源G+及部分G-存在部位活菌分泌或細(xì)菌溶解散出細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性差、6080 30m破壞好、160 24h破壞毒性作用強、對機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等抗原性強，能刺激機(jī)體形成抗毒素弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無中和作用 G- 致熱成分：全菌體、肽聚糖、多糖、蛋白質(zhì)（3）分枝桿菌 結(jié)核分枝桿菌 病 毒致熱成分：全病毒體及所含的血細(xì)胞凝集

5、素流感病毒SARSsevere acute respiratory syndrome甲型H1N1流感病毒 真 菌致熱成分：全菌體及所含的莢膜多糖和蛋白質(zhì)口腔白色念珠菌感染白色念珠菌 螺旋體致熱成分：代謝裂解成分和外毒素鉤端螺旋體梅毒螺旋體 瘧原蟲致熱成分：裂殖子和瘧色素間日瘧原蟲 瘧原蟲的裂殖子 體內(nèi)產(chǎn)物1、抗原抗體復(fù)合物2、制熱性類固醇-本膽烷醇酮3、致炎物和炎癥灶激活物硅酸 鹽結(jié)晶和尿酸鹽結(jié)晶 發(fā)熱感染性發(fā)熱由病原微生物引起50-60%非感染性發(fā)熱由病原微生物以外因素引起 二.內(nèi)生致熱原（Endogenous pyrogen,EP）Concept:產(chǎn)EP的細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋

6、放的能引起體溫升高的物質(zhì)。發(fā)熱激活物IL-1TNFINFIL-6MIP-1EPs單核/巨噬細(xì)胞淋巴、內(nèi)皮、成纖維、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞其它：表皮角化細(xì)胞 角膜上皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 IL-1 （二） EP 的 種 類 TNFIFN IL-6MIP-1 性質(zhì)：多肽類物質(zhì)，分子量小,受體廣泛分布于腦內(nèi) 不耐熱，70C 30 min滅活，致熱性強產(chǎn)生的細(xì)胞：單核-巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等兩種亞型：IL-1和IL-1致熱特點：阻斷劑為水楊酸鈉;大劑量應(yīng)用時產(chǎn)生雙相熱;無耐受性,反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受性.白細(xì)胞介素-1（ interleukin-1, IL-1） 支持依據(jù)冷敏神經(jīng)元放電頻率微電泳法：提純IL-1POAH

7、熱敏神經(jīng)元放電頻率散熱產(chǎn)熱T IL-1給鼠、兔iv 發(fā)熱 小劑量 單相熱 大劑量 雙相熱ET引起的發(fā)熱中，循環(huán)內(nèi)也有大量IL-1 時間體溫單相熱雙相熱單相熱：直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞；雙相熱：第一峰多由于直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起， 第二峰產(chǎn)生另一種物質(zhì)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。 性質(zhì)：具有抗病毒、抗腫瘤蛋白質(zhì)，不耐熱，600C 40min失活；產(chǎn)生細(xì)胞：T-淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等;亞型：多種，IFN和IFN 與發(fā)熱有關(guān);致熱特點：干擾素（interferon, IFN）單相熱，反復(fù)注射產(chǎn)生耐受。是細(xì)胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物， 可能是病毒感染引起發(fā)熱的重要EP。 支持依據(jù)IFN可引起人和動物發(fā)熱，并有劑量

8、依賴性；可引起腦內(nèi)或組織切片中PGE含量升高。 性質(zhì)：小分子蛋白，不耐熱，700C 30min失活 產(chǎn)生細(xì)胞：巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等兩種亞型：TNF-和TNF- 致熱特點：腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF） 作用較強，可被布洛芬阻斷小劑量單相熱;大劑量雙相熱TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生 支持依據(jù)TNF iv 發(fā)熱 腦室內(nèi)注射 發(fā)熱，并伴有PGE 性質(zhì)： 184個氨基酸組成的蛋白質(zhì);產(chǎn)生細(xì)胞：單核、內(nèi)皮、成纖維等多種細(xì)胞;致熱特點：較弱,可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷。白細(xì)胞介素-6（IL - 6） 支持依據(jù)IL-6能引起各種動物的發(fā)熱反應(yīng)；iv或腦室內(nèi)注射IL-

9、6 T，可被布洛芬和吲哚美辛阻斷;動物發(fā)熱期間，血漿或腦脊液中IL-6的活性;用IL-1抗血清阻斷LPS性發(fā)熱，同時也抑制了IL-6的. 為一種肝素-結(jié)合蛋白。皮下注射此因子能引起炎癥反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 （MIP-1） (LPS)LBPSignal transductionEP: LI-1、TNF、LI-6、INF產(chǎn)Ep cell:內(nèi)皮細(xì)胞上皮細(xì)胞(血清中LPS結(jié)合蛋白)脂多糖基因轉(zhuǎn)錄,EP表達(dá)激活NF-B(二) 內(nèi)生致熱原的生成和釋放Toll樣受體LPS-sCD14 LPSLBP啟動基因轉(zhuǎn)錄,EP表達(dá)mCD14產(chǎn)Ep cell:單核/巨噬細(xì)胞 體溫下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞體溫 調(diào)

10、定點？產(chǎn)EP細(xì)胞發(fā)熱激活物EP三、致熱信號傳入中樞的途徑 致熱信號傳入中樞的途徑通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號通過血腦屏障直接進(jìn)入腦 在血腦屏障的cap床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運機(jī)制； EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或易化擴(kuò)散入腦，通過腦脊液循環(huán)到達(dá)POAH。經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入 通過下丘腦終板血管器(OVLT)：OVLT位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，對大分子物質(zhì)有較大的通透性 ； EP被巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜受體識別結(jié)合 產(chǎn)生發(fā)熱介質(zhì) POAH 發(fā)熱EP作用于巨噬細(xì)胞釋放介質(zhì)神經(jīng)元突觸接

11、觸POAH神經(jīng)元 EP巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞POAH神經(jīng)元POAH神經(jīng)元第三腦室視上隱窩視神經(jīng)交叉毛細(xì)血管OVLT區(qū) 依據(jù)：切斷膈下迷走神經(jīng)后腹腔注射IL-1或ivLPS不再引起發(fā)熱；肝迷走神經(jīng)節(jié)旁神經(jīng)上有IL-1受體。通過刺激迷走神經(jīng)將信息傳到中樞 正調(diào)節(jié)中樞負(fù)調(diào)節(jié)中樞視前區(qū)-下丘腦前部 (POAH)冷敏神經(jīng)元 興奮產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元 興奮散熱 中杏仁核(MAN)，腹中膈( VSA) 弓狀核體溫調(diào)節(jié)中樞 四、EP引起“調(diào)定點”上移的機(jī)制 熱限的存在 Fever時體溫很少會超過41 C，為什么？ 機(jī)體存在一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制（Negative Feed-Back Mechanism), 阻止體溫?zé)o限上升。

12、 這種發(fā)熱時體溫上升的高度被限制在一個特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱之熱限（febrile ceiling） 。熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有重要的意義。 發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì) 無論EP能否通過血腦屏障到達(dá)下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個潛伏期，提示EP需要通過一定作用方式才能引起發(fā)熱。EP調(diào)定點上移？ EP并不直接作用于set point 神經(jīng)元，而是通過刺激相應(yīng)的細(xì)胞或神經(jīng)元，釋放某些中樞介質(zhì)來改變調(diào)定點。產(chǎn)EP細(xì)胞發(fā)熱激活物EP體溫Set point 神經(jīng)元調(diào)定點中樞介質(zhì) EP正調(diào)節(jié)介質(zhì)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)POAHMAN、VSA中心體溫 前列腺素E (PGE) PGE注入動物腦室引起

13、發(fā)熱，潛伏期比EP短 EP誘導(dǎo)發(fā)熱期間，動物CSF中PGE水平升高 PGE合成抑制劑解熱的同時也降低了CSF中PGE水平 Na/Ca2比值 腦室內(nèi)灌注Na升高體溫， Ca2降低體溫 EP先引起體溫中樞內(nèi)Na/Ca2比值升高，促使體 溫調(diào)定點上移 降鈣劑 體溫, cAMP EP 下丘腦Na+/Ca2+cAMP增加調(diào)定點上移. 正調(diào)節(jié)介質(zhì) 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑-茶堿能增高腦內(nèi) cAMP含量的同時，增強EP的發(fā)熱效應(yīng)； PDE激活劑 -尼克酸則有相反的效應(yīng)；ET、病毒、EP及PGE誘導(dǎo)的發(fā)熱，CNF中cAMP 高溫引起的過熱， CNF中cAMP無改變AMP cAMP

14、5AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶 給動物注入二丁酰cAMP，動物迅速發(fā)熱。 中樞注入CRH腦溫 ，結(jié)腸溫；IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋CRH；IL-1，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或 抗體阻斷。作用于POAH、OVLT部位介導(dǎo)發(fā)熱;刺激棕色脂肪組織引起發(fā)熱;抑制負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）一氧化氮（NO） 精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射 至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。 腦內(nèi)注射AVP解熱 降低AVP增強致熱原的致熱效應(yīng)-黑素細(xì)胞刺激素(-MSH)：阻斷-MSH，給IL-1 發(fā)熱明顯，時間延長 EP性發(fā)熱時，腦內(nèi)-MSH 含量增

15、高;EP發(fā)熱時，在腦室中隔區(qū)注入-MSH解熱.負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)脂聯(lián)蛋白A1：鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，腦、肺糖皮質(zhì)激素解熱作用依賴它中樞注射可明顯抑制IL-1、IL-6、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱 發(fā)熱激活物產(chǎn)EP細(xì)胞EP下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移Na+/Ca2+ cAMP PGE 皮膚血管收縮骨骼肌緊張、寒戰(zhàn)散熱產(chǎn)熱體溫 AVP-MSH 第三節(jié) 發(fā)熱時相及其熱代謝特點 寒戰(zhàn)期 癥狀：發(fā)冷惡寒、皮膚蒼白；寒戰(zhàn)；雞皮關(guān)系：體溫調(diào)定點上移，中心溫度散熱，體溫上升一、體溫上升期（寒戰(zhàn)期） 高峰期 癥狀：皮膚發(fā)紅、自覺酷熱；皮膚、口唇干燥關(guān)系：中心體溫調(diào)定點特點：產(chǎn)熱散熱（較高水平持）二、高溫持續(xù)期（高峰期） 退熱期

16、癥狀：皮膚潮紅，皮膚血管舒張、出汗關(guān)系：體溫調(diào)定點回降，中心溫度調(diào)定點特點：散熱產(chǎn)熱，體溫下降三、體溫下降期（退熱期） 低熱：腋下溫度不超過38。中熱：腋下溫度為3839。高熱：腋下溫度為3941。極熱：腋下溫度在41以上。 按體溫的高度分: 觀察患者體溫升降的速度、幅度、高溫持續(xù)時間，繪制成體溫曲線。在一定時間內(nèi)的體溫曲線的形態(tài)稱為熱型。 熱 型 體溫持續(xù)于3940左右. 24h波動范圍不超過1.見于傷寒、大葉性肺炎.稽留熱 (continued fever) 體溫在39以上，但波動幅度大； 24h內(nèi)溫度超過2以上；見于敗血癥，風(fēng)濕，肝膿腫。弛張熱 (remittent fever) 高熱期

17、與無熱期交替出現(xiàn)；體溫波動幅度可達(dá)數(shù)度；見于瘧疾。間歇熱 (intermittent fever ) 波狀熱 （undulant fever ）體溫逐漸升高達(dá)39以上，數(shù)天后又逐漸下降， 如此反復(fù)多久；見于布魯菌病。 回歸熱（recurrent fever） 體溫驟然升高至39以 上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平； 高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替；見于霍奇金氏病,回歸螺旋體感染。 不規(guī)則熱 (irregular fever )發(fā)熱無規(guī)律可循； 見于瘤性發(fā)熱，流感。 第三節(jié) 代謝與功能的改變一、物質(zhì)代謝的改變糖代謝：糖原貯備，糖分解代謝，乳酸脂肪代謝：脂肪貯備，脂肪分解，酮癥、消

18、瘦蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解，負(fù)氮平衡維生素代謝: 吸收減少，消耗增多；特別維生素B和C水、電解質(zhì)代謝:體溫上升期: 尿量明顯減少 高熱持續(xù)期: 皮膚、呼吸道水分蒸發(fā) 體溫下降期: 尿量恢復(fù)、大量出汗體溫每升高1C，基礎(chǔ)代謝率升高13% 二、生理功能的改變（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變 神經(jīng)系統(tǒng)興奮性： 煩躁，譫妄，頭痛;小兒高熱易出現(xiàn)抽搐- 熱驚厥 （一般見于6月6歲兒童，可能與CNS發(fā)育未成熟有關(guān)。） （二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變體溫上升1，心率增加18次/min心率增加超過150次/min，心輸出量反而下降心率過快，收縮力加強，增加心臟負(fù)擔(dān)寒戰(zhàn)期血管收縮，血壓升高；高溫持續(xù)期和退熱期，血管擴(kuò)張，血壓下

19、降。 （三）呼吸功能改變血溫升高，刺激呼吸中樞并提高 呼吸中樞對CO2敏感性代謝酸性產(chǎn)物呼吸加快加強（四）消化功能改變消化液分泌減少，各種消化酶活性降低，食欲減退 三、防御功能的改變（利弊共存）一定高溫能滅活對熱比較敏感的微生物發(fā)熱時，免疫細(xì)胞功能加強發(fā)熱也可以降低NK細(xì)胞的活性（一）抗感染能力的改變 （二）對腫瘤細(xì)胞的影響抑制或者殺滅腫瘤細(xì)胞紅外線直接輻射 全身熱水浴 體外熱循環(huán)高熱和長期持續(xù)發(fā)熱對機(jī)體不利 （三）急性期反應(yīng)是機(jī)體在細(xì)菌感染和組織損傷時所出現(xiàn)的一系列急性時相的反應(yīng)。急性期蛋白的合成血漿微量元素濃度的改變白細(xì)胞計數(shù)的改變 第四節(jié) 防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)(一)治療原發(fā)病(二)一般性發(fā)熱的處理對于不過高的發(fā)熱（體溫39）病例2心臟病患者3妊娠期婦女(四)解熱措施（1）藥物：水楊酸類，類固醇，中草藥（2）物理降溫4惡性腫瘤患者 作用于POAH附近使中樞神經(jīng)元的功能復(fù)原；阻斷PGE合成 抑制EP的合成和釋放 抑制免疫和炎癥反應(yīng) 中樞效應(yīng) 加強對高熱或持久發(fā)熱病人的護(hù)理:注意水鹽代謝保證充足易消化的營養(yǎng)食物監(jiān)護(hù)