肺癌靶向診療專家共識(shí)

1、肺癌靶向診療專家共識(shí)前言NSCLC占肺癌的85以上，大部分就診時(shí)已屬晚期化療的地位雖然沒有發(fā)生根本動(dòng)搖，但其療效已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，毒性及不良反應(yīng)也限制了臨床應(yīng)用靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應(yīng)輕，已成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一內(nèi)容提要驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI維持治療EGFR-TKI耐藥后治療策略驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因R0S-1融合基因EGFR基因突變EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期NSCLC最重要的療效預(yù)測(cè)因子突變通常發(fā)生于外顯子1821，其中19外顯子

2、缺失及21外顯子L858R點(diǎn)突變是最常見的對(duì)EGFR-TKI治療敏感的突變（EGFR敏感突變）非選擇性中國(guó)NSCLC患者中，EGFR總突變率約為30%腺癌患者突變率約為50%，不吸煙腺癌達(dá)60%70%而鱗癌患者仍有約10%的EGFR敏感突變率因此，需要提高臨床醫(yī)生常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)的意識(shí)EGFR基因突變的檢測(cè)方法DNA直接測(cè)序法應(yīng)用廣泛，可檢測(cè)已知的突變和未知的突變，但對(duì)標(biāo)本的腫瘤細(xì)胞含量要求較高，一般要求標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的比例至少不低于30%基于實(shí)時(shí)熒光定量PCR基礎(chǔ)上的方法（如ARMS法）較直接測(cè)序法更加敏感，可檢測(cè)樣品中1.0%0.1%的突變基因，更適合用于腫瘤細(xì)胞含量較少的小標(biāo)

3、本檢測(cè)。ARMS方法操作簡(jiǎn)單，是目前臨床上較常用的方法，但只能檢測(cè)已知的突變，檢測(cè)費(fèi)用較高間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因ALK融合基因是新發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，ALK融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者，且通常與EGFR基因突變不同時(shí)存在于同一患者NSCLC患者中ALK融合基因的發(fā)生率約為5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因無突變的NSCLC患者中，ALK融合基因陽性率達(dá)25%；我國(guó)EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達(dá)30%42%ALK融合基因檢測(cè)目前檢測(cè)ALK基因的方法主要有熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、基于PCR擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技

4、術(shù)和免疫組織化學(xué)法（IHC）FISH目前仍是確定ALK融合基因的參照標(biāo)準(zhǔn)方法，但價(jià)格昂貴，不適用于ALK陽性患者的篩查實(shí)時(shí)熒光定量PCR操作簡(jiǎn)便，敏感度高IHC簡(jiǎn)便易行、價(jià)格便宜、操作方法成熟。目前與FISH結(jié)果的吻合率達(dá)到98.8%，可重復(fù)性達(dá)99.7%，已經(jīng)獲CFDA批準(zhǔn)用于診斷ALK陽性的NSCLC患者R0S-1融合基因R0S1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新近發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%，年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者中發(fā)生率更高，并且常與其他驅(qū)動(dòng)基因無重疊。R0S-1融合基因與ALK融合基因的臨床特征非常相似，目前最常用的檢測(cè)方法是FIS

5、H法。驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)小結(jié)NSCLC患者治療前應(yīng)盡量獲取標(biāo)本，進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)EGFR檢測(cè)推薦采用高敏感度的檢查方法，如ARMS法對(duì)于沒有EGFR基因突變的患者，建議進(jìn)行ALK和R0S-1融合基因檢測(cè)建議有條件的單位同時(shí)進(jìn)行EGFR、ALK和R0S-1基因檢測(cè)EGFR-TKI治療EGFR-TKI一線治療維持治療二線及后續(xù)治療EGFR-TKI耐藥后的治療EGFR-TKI一線治療2009年，IPASS:首次證實(shí)亞裔非吸煙或曾輕度吸煙的肺腺癌患者, 吉非替尼一線治療優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇兩藥化療方案，特別是EGFR突變的患者，其PFS顯著延長(zhǎng)（9.5個(gè)月vs. 6.3個(gè)月，HR=0.48，P0.00

6、01）2010年，在柳葉刀和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志先后發(fā)表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次證實(shí)了EGFR突變的NSCLC患者，一線吉非替尼較標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案顯著延長(zhǎng)PFS分別為(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P0.001）吉非替尼一線治療優(yōu)于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療方案EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI一線治療吉非替尼治療EGFR突變陰性患者是無效的吉非替尼應(yīng)該只用于EGFR突變的NSCLC患者EGFR-TKI一線治療這是一個(gè)具有里程碑意義的靶向治療研究，開啟了真正意義的肺癌個(gè)體化治療之門EGFR-TK

7、I一線治療WJTOG3405研究10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS 25.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%)對(duì)于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會(huì)直接影響患者總生存PFS研究結(jié)果NEJ002研究EGFR-TKI一線治療OS研究結(jié)果EGFR-TKI一線治療NEJ002研究生物標(biāo)志物分析結(jié)果：1、EGFR類型（19外顯子缺失 HR=0.13；21外顯子突變 HR=0.26）， 厄洛替尼治療均可獲益；2

8、、19外顯子缺失的PFS更長(zhǎng)（15.3月月，HR=0.58，P=0.0567）， 但無顯著差異。3、對(duì)c-MET、K-ras、PTEN等標(biāo)志物檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。首個(gè)證實(shí)EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼一線治療顯著優(yōu)于G/C方案2010年ESMO上，中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期NSCLC 的期前瞻性隨機(jī)臨床研究入組：165例，初治，EGFR突變，厄洛替尼 vs. 吉西他濱+卡鉑結(jié)果：PFS13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P0.0001）。EGFR-TKI一線治療一線使用厄洛替尼較G/C能夠 顯著延長(zhǎng)PFS接受厄洛替尼組患者生活質(zhì)

9、量較G/C組顯著改善OPTIMAL研究EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI一線治療OPTIMAL研究亞組分析結(jié)果 OPTIMAL研究結(jié)論1.OPTIMAL證明，厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者PFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療2.療效與年齡，性別，PS評(píng)分，疾病分期，腫瘤的組織學(xué)類型和吸煙狀況等無明顯的相關(guān)性3.厄洛替尼組的QOL顯著好于接受G/C治療的患者4.厄洛替尼是EGFR突變的NSCLC患者一線治療的重要方法EGFR-TKI一線治療EURTAC 期研究中期分析 （西班牙） EGFR突變?nèi)巳?厄洛替尼 vs 化療R.Rosell et al: No:7503EGFR-TKI一線治

10、療PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011)OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010)厄洛替尼可顯著延長(zhǎng)EGFR突變?nèi)巳旱腜FS，但對(duì)OS無影響EGFR-TKI一線治療EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokersRosell R, et al. ASCO 2011. #7503.Favors Erlotin

11、ibHRFavors Chemotherapy0.10.20.40.60.81.01.52.04.0All 65 yrs 65 yrsMaleFemalePS 0PS 1PS 2Current smokerFormer smokerNever smokerExon 19 deletionL858R mutationHR (95% CI)0.37 (0.25-0.54)0.44 (0.25-0.75)0.28 (0.16-0.51)0.38 (0.17-0.84)0.35 (0.22-0.55)0.26 (0.12-0.59)0.37 (0.22-0.62)0.48 (0.15-1.48)0.5

12、6 (0.15-2.15)1.05 (0.40-2.74)0.24 (0.15-0.39)0.30 (0.18-0.50)0.55 (0.29-1.02)n173858847126579224193412011558EGFR-TKI一線治療EURTAC研究結(jié)論1.EURTAC 是第一個(gè)比較EGFR-TKI與化療一線治療EGFR 突變的高加索人群的前瞻性研究2.研究結(jié)果；厄洛替尼 vs 標(biāo)準(zhǔn)化療, 顯著延長(zhǎng)PFS,進(jìn)展或 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63% (HR=0.37)3. OS數(shù)據(jù)目前還不成熟，兩組后續(xù)交叉治療比例較高4. EGFR突變陽性患者, 厄洛替尼治療較一線化療顯著獲益EGFR-TKI一線治療

13、EGFR-TKI的不良反應(yīng)較輕，最常見的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)（皮疹、瘙癢、皮膚干燥及痤瘡等）和腹瀉第一代EGFR-TKI不良反應(yīng)的發(fā)生率在50%以上，但通常較輕微，3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率約為2%10%，較少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺炎，其發(fā)生率約為1%，要特別加以重視，因間質(zhì)性肺炎發(fā)生后，如處理不當(dāng)或不積極，可導(dǎo)致患者死亡第二代EGFR-TKI（阿法替尼）較第一代EGFR-TKI的不良反應(yīng)發(fā)生率更高且更為嚴(yán)重EGFR-TKI一線治療EGFR-TKI一線治療小結(jié)對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFR-TKI對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線化療

14、聯(lián)合間插厄洛替尼6個(gè)周期，然后采用厄洛替尼維持治療晚期NSCLC的靶向維持治療NSCLC維持治療一線化療后“等待”（隨機(jī)III期臨床研究）： 50%患者在停止治療后的2個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展 到1/3的患者由于各種原因未能接受二線治療 持續(xù)化療的局限性 最初2、3個(gè)周期化療效果明顯，后續(xù)化療，不增加療效，常增加毒副反應(yīng)，影響生活質(zhì)量 晚期肺癌治療模式NSCLC維持治療維持治療: 繼續(xù)用化療有效，但血液毒性大靶向藥物維持是否可行？NSCLC維持治療Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-

15、group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (INFORM) (C-TONG 0804) L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhan

16、g, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療靶向藥物吉非替尼維持治療能明顯延長(zhǎng)肺癌病人的疾病緩解期維持治療，腫瘤持續(xù)縮小、生活質(zhì)量改善基因突變者獲益更加明顯對(duì)于一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511NSCLC維持治療小結(jié)EGFR-TKI耐藥后的治療策略EGFR-TKI耐藥問題雖然吉非替尼等以表皮生長(zhǎng)因子受體為作用靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)對(duì)晚期肺癌有較好療效，但使用7-9月后不可避免地出現(xiàn)耐藥，成為限制該類藥物療效提升的瓶頸EGFR-TKI原發(fā)性、獲得性耐藥機(jī)制 繼發(fā)性耐藥：接受EGFR-TKI治療后曾經(jīng)出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改善等）而后又惡化。將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者EGFR-TKI耐藥問題可能機(jī)制：二次突變 EGFR基因20號(hào)外