第二章藥物代謝動力學(2)

1、第二章藥物代謝動力學(2)藥物代謝動力學 藥動學研究藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、轉(zhuǎn)化(biotransformation)、排泄(excretion)等體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律ADME系統(tǒng)第一節(jié) 藥物跨膜轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運簡單擴散跨膜擴散濾過水溶性擴散被動轉(zhuǎn)運一、跨膜擴散（被動轉(zhuǎn)運）呈梯度轉(zhuǎn)運 高 低不耗能濃度相等時，擴散停止無競爭抑制影響被動轉(zhuǎn)運的因素脂溶性 大 易通過分子量 小 易通過解離度 極性高、解離度大、脂溶性小不 易通過細胞膜（可改變）離子障 ion trapping弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa

2、=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B離子型非離子型 當pKa與pH的差值以數(shù)學值增減時，離子型與非離子型濃度的比值以指數(shù)值相應變化 苯巴比妥 pKa 堿化尿液二、載體轉(zhuǎn)運需要載體具有飽和限速具有競爭抑制 使藥物集中在某一器官或組織逆梯度差轉(zhuǎn)運，需耗能 主動轉(zhuǎn)運順梯度差轉(zhuǎn)運，不需耗能 易化擴散第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸 收(absorption)分布(distribution)、轉(zhuǎn)化(biotransformation)、排泄(excretion) 一、吸 收

3、(absorption)指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程 iv不存在吸收相吸收快 顯效快吸收多 作用強給藥途徑1胃腸道給藥口服(per os, po) 首關(guān)消除 生物利用度(F)2胃腸道外給藥1) 注射給藥靜脈注射(intravenous, iv) 起效迅速肌肉注射(intramuscular, im) 可應用較大劑量皮下注射(subcutaneous, sc) 少2)吸入給藥 肺泡3)經(jīng)皮給藥 首關(guān)消除 第一關(guān)卡效應(first pass elimination)有些口服藥物通過胃腸壁和肝臟時可被酶代謝、失活，使進入體循環(huán)的藥量減少影響吸收的因素1. 理化性質(zhì) 脂溶性、分子量 2. 給藥途徑

4、 口服 方便但有明顯的首過消除舌下、直腸吸入 起效迅速 吸入 舌下、直腸 im sc po 經(jīng)皮3. 其他 藥物方面 劑型 機體方面 po與胃排空速度、蠕動快慢有關(guān) 注射時與注射部位血管多少有關(guān)生物利用度(F)血管外給藥經(jīng)吸收并經(jīng)首關(guān)消除后進入體循環(huán)的相對量和速率 口服等量藥物后的AUC 絕對生物利用度 = 100% 靜注等量藥物后的AUC 受試藥物AUC 相對生物利用度 = 100% 標準藥物AUCimportant二、分 布 (distribution) 血漿蛋白結(jié)合率 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中 與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分數(shù)important藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點可逆性：結(jié)合

5、后藥理活性暫時消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換 能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性藥物分布的特點藥物消除的方式之一，大多為被動轉(zhuǎn)運藥物的分布不均勻、不同步 強心苷如果主動轉(zhuǎn)運，則藥物集中在某一特定器官 氯喹、碘決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率 2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量 3. 組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎 pH值和藥物的解離度cellpH7.0細胞間液pH7.4cell 血腦屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的藥物 胎盤屏障(pla

6、centa barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)三、生物轉(zhuǎn)化 biotransformation 藥物代謝 metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)上的變化轉(zhuǎn)化的結(jié)果：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機體消除的方式之一前體激活 無活性的前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì) 如 左旋多巴 多巴胺代謝激活 母體和轉(zhuǎn)化物均有活性轉(zhuǎn)化不是解毒生物轉(zhuǎn)化的方式I相反應：氧化、還原、水解 - 使多數(shù)藥物滅活I(lǐng)I相反應：結(jié)合 - 形成水溶性代謝物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)1.專一性酶MAOAchE肝藥酶：存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，

7、主要是細胞色素P450酶系統(tǒng) important肝藥酶的特點3.酶活性有限 單位時間內(nèi)代謝底物量少某些藥物加強細胞色素P450酶系統(tǒng) 酶誘導劑：苯巴比妥 某些藥物抑制細胞色素P450酶系統(tǒng) 酶抑制劑：西咪替丁、乙醇等四、排 泄(excretion) 藥物及其代謝產(chǎn)物從排泄器官排出的過程是藥物作用徹底清除的過程，大多以被動轉(zhuǎn)運方式排泄排泄途徑1. 腎臟 最主要的排泄器官1).腎小管直接排泄2).近曲小管主動分泌 排泄途徑某些藥物以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系統(tǒng)感染如鏈霉素腎功能低下時排泄變慢，易引起蓄積中毒，要改變給藥時間間隔或劑量2.膽汁排泄 可治療膽道感染，如紅霉

8、素、利福平肝腸循環(huán)(hepato-enteral circulation) 肝腸循環(huán)(hepato-enteral circulation)有些藥物在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后分泌入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被水解，部分藥物可被再吸收，稱為肝腸循環(huán)乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺 ：利福平肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇 第三節(jié) 藥物代謝動力學一、藥物消除動力學二、時量關(guān)系與時量曲線三、藥動學基本參數(shù)四、房室模型一、時量關(guān)系與時量曲線體內(nèi)藥量隨時間變化的過程，即時量關(guān)系這種變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，即為時量曲線 important吸收分布相、消除相峰值濃度達峰時間MEC、M

9、TCAUC吸收分布過程高峰起效代謝排泄過程中毒濃度 典型時量曲線圖 生物利用度(F)血管外給藥經(jīng)首關(guān)消除后吸收進入體循環(huán)的相對量和速率 A (進入體循環(huán)的量) F = 100% D（口服劑量） 口服等量藥物后的AUC 絕對生物利用度 = 100% 靜注等量藥物后的AUC 受試藥物AUC 相對生物利用度 = 100% 標準藥物AUC藥物吸收入血的相對量：常用AUC衡量 藥物的吸收速度：可用Cmax和Tpeak衡量某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較 藥物消除動力學藥物消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律一級動力學消除（first-order kinetics)dCdt= -KCC：原始濃度一級消除動力

10、學一級消除動力學（線性動力學)藥物消除速率與血藥濃度成正比，體內(nèi)藥物按恒比消除一級消除動力學的特點 important單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定t1/2恒定；為等比消除，消除速率不變 t1/2=0.693K縱坐標取對數(shù)時，時量關(guān)系曲線消除相呈直線大多數(shù)藥物屬此類消除一級消除動力學消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大，大于藥物濃度，按照一級消除動力學消除的藥物，用量增至中毒也不會超過其消除能力。零級消除動力學(zero-order kinetics)dCdt=- k零級消除動力學 (zero-order kinetics)藥物消除速率與血藥濃度無關(guān)，血藥濃度按恒速（恒量）消除零級

11、消除動力學特點單位時間內(nèi)消除的藥量恒定、不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運；以最大消除量消除t1/2不恒定，隨給藥量而改變消除曲線是直線，縱坐標取對數(shù)時變?yōu)榍€零級消除動力學消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，少數(shù)藥物屬此類t1/2=0.5CK二、藥動學基本參數(shù)消除速率常數(shù)（Ke）表觀分布容積（Vd）清除率（CL）半衰期（t1/2）（ke、K） dC dtK值為轉(zhuǎn)運速率常數(shù)（零級動力學消除時，K=Vmax） -KeCnKe-1t1/2Ket1/2=2.表觀分布容積（Vd） （apparent volume of distribution）藥物吸收在分布達到平

12、衡或穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)藥物總量（A）按血藥濃度（C）推算，理論上應占有的體液容積 Vd值與藥物本身性質(zhì)，如pKa的值及血漿蛋白結(jié)合率、組織親和力等有關(guān) A(體內(nèi)藥物總量) C0(血藥濃度)Vd =表觀分布容積（Vd）意義進行血藥濃度與藥量的換算可推測藥物在體內(nèi)的分布情況, Vd值越大，藥物進入組織越多 如一體重70kg的人，總體液約為42L 5L 血漿中 10-20L細胞外液 40L全身體液 100l某一器官或組織間接反映藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況；3.清除率（CL） 單位時間內(nèi)將多少容積血漿中的藥物清除干凈 , 為肝腎消除能力的總和 4.半衰期 half life time消除半衰期（ t1/2）

13、血藥濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間 t1/2與濃度無關(guān)，恒比消除 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零級消除動力學一級動力學消除與累積量半衰期 體內(nèi)殘留 被消除 反復用藥 個數(shù) 藥量(%) 藥量(%) 累積量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 6 1.56 98.44 98.44 t1/2與Ke關(guān)系的推導 由 dC = - kCn ，當n=1， dt dC = - keC1 = -keC, 積分得 Ct = C0e-ket dt ke lnCt = lnC0 - ket logCt = logC0 - t

14、 C0 t = log 當Ct=1/2 C0時， Ct ke 2.303 2.303 t1/2 =log2 = 0.301 = ke ke ke 多次給藥的時量關(guān)系1) 凡以恒定間隔t 1/2給相同劑量的藥物，需經(jīng)5 t 1/2個達Css At=A0（1- e-ket） At =A01- (1/2)n n=5At97%A0Ass=Dm + Asse-ket Dm Dl = Ass = 當給藥間隔時間為t1/2時 1-e-ket Dm Dm Dl = = = 2Dm 1-e-0.693 每隔一個t1/2 給藥，采用首劑加倍的Dl可使血藥濃度迅速達到Css 2)單次給藥約經(jīng)5個t后，體內(nèi)僅殘存3%

15、的劑量。 At = A0e-ket, ke = , t = n t1/2 At=A0e-0.693 n = A0(1/2)n t連續(xù)恒速給藥，仍需經(jīng)5個t 1/2達CssAt=A0（1- e-ket）病情危急，則用負荷劑量RA=RE=CssCL=CssVdKe , Ass= Css Vd RA RA RA .1/2 Css = = = Vd.ke Vd.1/2 Vd RA RA Dl = Ass= CssVd = = = 1.44 t1/2 RA Ke 1/2在靜脈滴注開始時，將第一個t1/2內(nèi)靜滴量的1.44倍的劑量靜脈推注，然后開始恒速靜滴，可即刻達到Csss. 連續(xù)恒速給藥時的時量曲線約經(jīng)5個半衰期血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高 A.靜脈滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，Dm/t1/2 C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。四、房室模型劃分同一房室的依據(jù)：藥物的轉(zhuǎn)運速率相同或相近 一室模型：K值是一致的 藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個身體視為一個房室模型 二室模型：中央室、周邊室藥物首先進入的區(qū)