抗菌藥物的多樣化選擇

1、抗菌藥物的多樣化選擇 -淺談抗生素的合理應(yīng)用 前 言各種慢性病、腫瘤、糖尿病的增多；各種創(chuàng)傷性治療措施的使用；免疫抑制劑、化療技術(shù)、放射治療等的普及；器官移植病人的增多；環(huán)境的污染和病原體的變異；重癥感染的機(jī)率越高， -以致抗感染及抗生素的選擇成為更突出的問題。隨著人類壽命的延長(zhǎng)老齡社會(huì)的到來：什么是經(jīng)驗(yàn)治療？在獲得細(xì)菌學(xué)診斷之前，或沒有得到細(xì)菌學(xué)證據(jù)的感染，經(jīng)驗(yàn)治療根據(jù)下列原則： 參考本地區(qū)、本醫(yī)院、本科室的細(xì)菌耐藥情況 可能病原體的判斷 根據(jù)病人病情的輕重 必要的抗菌素藥理學(xué)知識(shí) 最好有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)(國(guó)內(nèi)、外)什么是經(jīng)驗(yàn)治療不是憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)不是憑推銷商的介紹不是單純的用藥習(xí)慣更不是個(gè)人偏好

2、抗生素治療1.目標(biāo)治療2.經(jīng)驗(yàn)治療 一、常用抗真菌藥物的分類及特點(diǎn)介紹四、細(xì)菌耐藥機(jī)制及治療對(duì)策三、院內(nèi)感染的高危因素、流行趨勢(shì)及藥敏分析五、特殊病人及部位感染的用藥內(nèi)容提要 二、臨床常用感染指標(biāo)檢測(cè)的意義 青霉素G 青霉素類 半合成 耐酶 廣譜 復(fù)合青霉素 一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類 頭孢菌素 二代:頭孢呋辛 三代:頭孢噻肟、曲松、他啶 四代:頭孢吡肟 頭霉素類: 頭孢西丁 非典型 氧頭孢烯類：噻嗎靈 -內(nèi)酰胺類 單環(huán)類: 氨曲能 碳?xì)涿瓜╊? 泰能、美平臨床常用抗生素的分類及特點(diǎn)：6青霉素類的抗菌譜不產(chǎn)酶G產(chǎn)酶葡腸球 大腸、流感、 綠膿、沙、痢、奇 沙雷菌青G +耐酶青+氨青+哌拉+廣譜青的

3、MIC（mg/L） 羧芐 哌拉 阿洛 美洛金葡（酶一） 1.25 0.78 0.2 0.2肺球 0.15 0.01 0.1 0.025流感 0.5-32 0.02 0.06 0.2腸球 25 0.4 0.5 1大腸 12.5 0.8 1-8 1-2腸桿 50 1.6 12.5 2-8肺桿 250 3.1 12.5 12.5綠膿 50 6.5 12.5 25脆弱 4-128 25 1-128 1-128（二）頭孢菌素特點(diǎn)具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點(diǎn)：對(duì)腸球菌、脆弱類桿菌差，價(jià)格貴頭孢菌素抗菌譜 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +G+一代

4、二代三代G-一代二代三代第三代頭孢類代表藥物腸桿菌科綠膿耐酶排泄其他噻肟+耐腎肝內(nèi)代謝哌酮+不耐肝膽出血傾向曲松+ +耐肝膽半衰期長(zhǎng)，入CSF多他定+耐腎免疫缺陷者感染 1、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度； 2、頭孢哌酮與酒精作用：雙硫醒反應(yīng)醉酒、休克； 3、頭孢地嗪具免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用，血藥濃度高，組織分布廣；廣譜，四代，對(duì)綠膿有效對(duì)廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力，膜穿透對(duì)金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌( I 型酶)作用T1/2b 2h，蛋白結(jié)合率0.4)妥舒沙星 Tosufloxacin：對(duì)G+菌、厭氧菌(包括脆弱類桿)；對(duì)G相當(dāng)于環(huán)丙；血藥濃度低， T1/2b 3h（七）氨基糖甙類抗生素重要

5、的常用抗生素靜止期殺菌劑：革蘭陰、陽性菌有效，厭氧菌無效濃度依賴性抗生素PAE、金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、4-8h穩(wěn)定； 不需作過敏試驗(yàn)?zāi)图兓钙贩N對(duì)耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性： -可損傷胎兒第八對(duì)腦神經(jīng)，妊娠期不應(yīng)使用價(jià)格便宜（嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥）常用氨基糖甙類不耐霉耐霉慶大奈替米星 Netilmicin卡那(限用) 阿米卡星 Amikacin妥布(綠膿) 異帕米星 Isepamicin西索米星 Sisomicin小諾、核糖鏈(結(jié)核) 毒 性 卡 鏈 西梭 慶 妥 4.7 3.6 2-9 1.27 0.4 卡 阿米 西梭 慶 妥 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 腎毒 妥慶 阿米鏈

6、卡， 阿米慶、妥前庭毒耳蝸毒可使重癥肌無力、帕金森病神經(jīng)病變加重（八）大環(huán)內(nèi)酯類1、抗菌機(jī)制主要是與細(xì)菌核糖體的50S 亞單位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成；2、14 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯藥紅霉素；半合成的15 元大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素( Azithromycin) ；3、半衰期長(zhǎng)，組織內(nèi)濃度高（可達(dá)同期血濃度的10100 倍）；4、經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄；大環(huán)內(nèi)酯類衣原體，支原體，軍團(tuán)菌，弓形體有效；易與其他藥物起相互反應(yīng)：茶堿、地高辛、 阿司咪唑、麥角胺等；阿奇霉素等不良反應(yīng)明顯減少； （九）其他：1、克林霉素抗菌譜：G+球菌和厭氧菌，對(duì)許多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性骨組織濃度高；經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄；選擇性用于

7、肺厭氧菌膿腫和侵襲性A族鏈球菌感染；潛在致畸作用，妊娠期禁用！（九）其他：2、甲硝唑、替硝唑機(jī)制：抑制厭氧菌DNA合成抗菌譜：厭氧菌和寄生蟲感染：對(duì)厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對(duì)脆弱類桿菌有優(yōu)勢(shì)可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌組織細(xì)胞穿透力強(qiáng)（九）其他：3、四環(huán)素類多西環(huán)素、美滿霉素(米諾環(huán)素，M inocycline）口服生物利用度較高，分布廣，血半衰期較長(zhǎng)（11. 1 22. 1 h ）、使用方便脂溶性高,組織細(xì)胞穿透力強(qiáng)，組織內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，膽汁和尿中的濃度比血藥濃度高1030 倍,生殖、泌尿道感染；其抗菌作用最強(qiáng), 對(duì)Ct 、Uu 有較好的抑制作用,

8、是治療支原體首選藥物之一；不良反應(yīng)有頭暈、倦怠、惡心、嘔吐、食欲不振等,加大或延長(zhǎng)藥物劑量可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高,加重腎功能不全者的腎損害；（十）合理用藥基本思路中、重度細(xì)菌感染盡力明確病原菌病原不明者，按經(jīng)驗(yàn)療法給藥發(fā)揮每個(gè)品種最突出的藥理特點(diǎn)菌藥合理用藥基本原則及早確立致病原熟悉藥物特性(抗菌特性、藥動(dòng)學(xué)特性、 不良反應(yīng)等)病員狀況(生理特點(diǎn)、肝腎功能、免疫狀況)避免濫用(預(yù)防用藥、局部用藥、病毒感染、聯(lián)合用藥)正確合理的給藥方案合理給藥根據(jù)藥物的性能和治療需要確定劑量、療程和給藥途徑注意使感染部位達(dá)到有效藥物濃度依據(jù)感染的轉(zhuǎn)歸和細(xì)菌學(xué)結(jié)果調(diào)整方案 抗菌藥物根據(jù)殺菌活性分類- 內(nèi)酰胺類（P

9、、Cef、頭霉素、氨曲南、碳烯類）；克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán)在MIC 4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽合殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間超過MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)第一大類： 時(shí)間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度）第二大類 濃度依賴殺菌作用藥物氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑、阿奇霉素投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高， 殺菌率及殺菌范圍也越大；24小時(shí)AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù) ； 抗菌藥物據(jù)殺菌活性分類抗菌藥物合理應(yīng)用的藥理學(xué)考慮藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）參數(shù) 藥物高于MIC時(shí)間青、頭孢、碳青烯、氨曲、大 環(huán)、克林24h AUC/MIC氨基糖苷

10、、氟喹酮、阿奇峰值/MIC 四環(huán)、萬古、鏈陽 氨基糖苷、氟喹酮兩性霉素 B細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性氮唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜抗菌譜和抗菌活性差異很大卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有加乘作用制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素 P-450.Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennetts Princip

11、les and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448-459; Graybill JR et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336.氟胞嘧啶(5-FC)干擾DNA 和 RNA 合成聯(lián)合治療（十一）抗真菌藥物的作用靶位和療效（1）氟康唑（Fluconazole）抗菌譜

12、窄，對(duì)念珠菌、隱球菌抗菌活性高，對(duì)曲霉菌、毛霉菌無效，對(duì)念珠菌屬中的克柔念珠菌、光滑念珠菌耐藥生物利用度高,口服吸收90%以上；分布于所有體液，能進(jìn)入腦脊液（為血濃度的60% ）；80%經(jīng)腎排泄，尿濃度高；t1/2 2737h ，一般第一天400800mg，以后每天200400mg，但真菌腦膜炎劑量一般需較大（400800mg/天可持續(xù)給藥23周） ；與其他藥物相互作用少； 體外抗真菌藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥 MIC50要求的日劑量 4.2）鞘內(nèi)注射，開始0.050.1mg/次，逐漸增加，最大1mg；鞘注濃度不超過25mg/100ml,并與DXM一起緩慢注射；局部用藥（超聲霧化等）每次510mg，用蒸

13、餾水，不能用生理鹽水；（4）Cancidas-卡泊芬凈（科賽斯）棘白菌素類：有效成分（Caspofunginacetate）是一半合成的多肽（Echinocandin），是一個(gè)無菌的凍干產(chǎn)品，為一靜脈制劑，必須貯藏于2-8的冰箱。適應(yīng)癥：其他抗真菌藥物（如兩性霉素B及脂質(zhì)體，伊曲康唑等）難以控制的或不能耐受的曲菌感染。對(duì)耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有體外抗菌活性不具備與氮唑類或多烯類的交叉耐藥對(duì)念珠菌分離株無天然耐藥 (5) 伏立康唑-Voriconazole新的三唑類（triazole）抗真菌藥物既有針劑也有片劑，適合于序貫治療。作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-甾

14、醇脫甲基作用-麥角甾醇合成：消耗麥角固醇、毒性固醇物質(zhì)聚集、細(xì)胞質(zhì)膜損傷適應(yīng)癥： 1.侵襲性曲霉菌病 2.氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染 （包括克柔念珠菌） 3.由足放線菌屬菌種（ Scedosporium Spp.）和鐮刀菌屬菌種（Fusarium Spp.)引起的嚴(yán)重真菌感染。二、臨床常用感染指標(biāo)檢測(cè)的意義（一）血常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)血WBC+N分類血小板計(jì)數(shù)血清CRP血沉（二）PCT參考值及臨床意義0.05ng/ml 正常人，無SIRS 2ng/ml 重度SIRS，最大可能 SEPSIS，10100ng/ml 嚴(yán)重全身性感染、重度膿毒癥, 膿毒性休克、 MODS等 。PCT在危重病臨床上的應(yīng)

15、用一、早期診斷細(xì)菌感染和Sepsis，并判斷嚴(yán)重程度和預(yù)后二、鑒別病毒和細(xì)菌性感染（病毒感染時(shí)PCT正?；蜉p中度升高，極少超過2.0ng/ml）三、觀察療效，指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用： PCT持續(xù)不降，說明抗菌無效!四、創(chuàng)傷、手術(shù)并發(fā)癥評(píng)估：嚴(yán)重創(chuàng)傷和重大手術(shù)可引起PCT輕中度升高，一般不超過2ng/ml；再次升高提示合并感染五、重癥壞死性胰腺炎中的作用：合并感染時(shí)，PCT持續(xù)增高六、自身免疫性疾?。杭毙园l(fā)作時(shí)PCT正常；七、感染與排斥的鑒別：排斥時(shí)PCT正常；感染時(shí)明顯升高（三）內(nèi)毒素鱟試驗(yàn)的臨床意義1、內(nèi)毒素在2h 就可以出結(jié)果，不必等漫長(zhǎng)的細(xì)菌培養(yǎng)過程，有助于早期判斷感染的細(xì)菌種類判斷（是革蘭氏

16、陰性菌或是陽性菌感染）；及是否存在內(nèi)毒素血癥；2、內(nèi)毒素血癥多隨病情惡化而加重，隨病情緩解而減輕。因此, 內(nèi)毒素可以作為一個(gè)衡量病情和判斷預(yù)后的參考指標(biāo)；3、可用于指導(dǎo)臨床治療、判斷療效和篩選恰當(dāng)?shù)乃幬?。鱟試驗(yàn)是一種內(nèi)毒素檢測(cè)，不能檢測(cè)到病源菌；確定診斷要靠血培養(yǎng)作細(xì)菌學(xué)檢查證明；（四）抗原檢測(cè)GM(半乳甘露聚糖)試驗(yàn)-曲霉感染診斷對(duì)中性粒細(xì)胞減少患者，GM檢測(cè)曲霉(每周2次篩選試驗(yàn))敏感率為89.7-94.4%，特異性高達(dá)94-98.8%GM檢測(cè)對(duì)于非中性粒細(xì)胞缺乏患者的可靠性不佳，其結(jié)果常受其他因素干擾。Morrissey C.O,et al.Med Mycol.2006;44:s333-

17、s348.Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.GM-test：局限性結(jié)果陰性不能排除IA -高危患者1周監(jiān)測(cè)2次， 成人化療患者中最好的檢測(cè)方法；應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療前進(jìn)行檢測(cè)；出現(xiàn)陽性結(jié)果應(yīng)取另一份標(biāo)本再次測(cè)定。尚未評(píng)價(jià)在新生兒或兒童血清中的表現(xiàn)GM檢測(cè)尚未得到廣泛評(píng)價(jià)：血漿、尿液、BAL、CSF青霉菌、交鏈包屬真菌、擬青霉菌可出現(xiàn)交叉反應(yīng)（一）院內(nèi)感染特征1、耐藥菌感染為主；條件致病菌為主2、伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免役缺陷、老年等3、大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、ICU、抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療在前，

18、藥敏結(jié)果滯后；細(xì)菌陽性檢出率低；4、機(jī)體免疫功能不同程度的下降或缺陷；5、常用抗生素療效差，原用有效的抗生素失??；6、治療困難、死亡率高！常見菌：葡萄球菌、腸球菌、 腸桿菌科細(xì)菌、非發(fā)酵菌、真菌各系統(tǒng)醫(yī)院感染的構(gòu)成情況（主要部位）我院2006年菌種及耐藥情況總結(jié)5、對(duì)于多數(shù)G+菌，萬古霉素、利福平、Linezolid等藥物敏感性高。但應(yīng)關(guān)注腸球菌（耐萬古霉素）3、酶抑制劑復(fù)合制劑對(duì)臨床大多數(shù)G-性菌保持高度敏感，且頭孢哌酮/舒巴坦具有優(yōu)異的性價(jià)比。2、現(xiàn)大腸、肺克（ESBL）產(chǎn)酶率高，分別達(dá)60.14%和48.25%，因此應(yīng)慎重使用三代頭孢及氨曲南。4、嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥形式嚴(yán)峻，需關(guān)注臨

19、床碳青酶烯類藥物合理使用。1、整體院內(nèi)致病菌以G菌為主，大腸、肺克比例高，但在ICU科室肺克、銅綠、嗜麥芽、洋蔥等非發(fā)酵菌為主。06/07所有分離致病菌中占前10位致病菌 陰性菌分離致病菌中占前5位致病菌 2006年菌種2007年菌種大腸埃希菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌陽性菌分離致病菌中占前5位致病菌 2006年菌種2007年菌種金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌糞腸球菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌糞腸球菌屎腸球菌屎腸球菌全院前5位革蘭陰性菌藥敏比較 全院分離率占前5位的革蘭陽性菌藥敏比較

20、 真菌綠膿桿菌四、細(xì)菌耐藥機(jī)制及治療對(duì)策抗生素干預(yù)策略三代頭孢菌素克雷白菌屬大腸桿菌屬(產(chǎn)ESBLs)伊米培南過度使用三,四代頭孢菌素不覆蓋腸球菌屬耐藥萬古霉素選擇耐萬古霉素腸球菌（VRE）不動(dòng)桿菌屬過多應(yīng)用抗生素干預(yù)策略Bernstein et al, Chest 1995院內(nèi)病人感染的現(xiàn)狀-新興致病菌革蘭陰性桿菌ESBLs產(chǎn)Bush I 型酶的：克雷伯氏菌大腸桿菌綠膿桿菌腸桿菌屬細(xì)菌（產(chǎn)氣陰溝腸桿菌）沙雷氏菌不動(dòng)桿菌（鮑曼不動(dòng)桿菌）腸球菌VREMRSA ，MRSE艱難梭菌耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP)耐喹諾酮 淋球菌，大腸桿菌 綠膿桿菌混合感染多，病原菌難定；臨床表現(xiàn)不典型細(xì)菌耐藥的主要機(jī)

21、制細(xì)菌耐藥最主要的機(jī)制：產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，約占80%。其他耐藥機(jī)制包括： 細(xì)胞膜通透性改變： 如綠膿桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南耐藥為D2通道缺失 細(xì)胞靶部位改變： 如MRSA就是PBP2變?yōu)镻BP2，使金葡菌耐甲氧西林。 細(xì)菌泵出機(jī)制的建立： 如綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南耐藥。細(xì)菌缺乏自溶酶65滅活酶的產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶： 最主要的滅活酶（已發(fā)現(xiàn)近300種）氨基糖甙類鈍化酶: 包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素 紅霉素 林可霉素、克林霉素 661、ESBLs的特點(diǎn)由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo):由破壞氨芐西林和一代頭孢菌素的簡(jiǎn)單的內(nèi)酰胺酶突變而來(在TEM-1、TEM-2 和 SH

22、V-1基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上有14個(gè)氨基酸突變而致) ；可以被 內(nèi)酰酶抑制劑所抑制；能水解氧亞氨基 內(nèi)酰胺(Oxyimino -lactam)抗生素 （他啶、曲松、噻肟、氨曲南，包括四代：匹羅、吡肟）；主要由肺炎克雷伯、大腸桿菌產(chǎn)生，也可由其他腸桿菌科 細(xì)菌，不動(dòng)桿菌以及銅綠假單胞菌產(chǎn)生；ESBLs通常與氨基糖苷類、喹諾酮類、氯霉素、SMZ-TMP 耐藥相伴隨。易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌腸桿菌屬(陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌2、易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的細(xì)菌臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL

23、和AmpC酶從常規(guī)藥敏報(bào)告中判定高產(chǎn)AmpC酶 ESBL三代頭孢耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素耐藥 敏感含酶抑制劑耐藥 敏感頭孢吡肟敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類敏感 敏感產(chǎn)ESBLs菌的治療對(duì)策.碳青霉烯類，如亞胺培南/美羅培南.-酰胺/酶抑制劑，如舒普深、特治星.頭霉烯類抗生素，如頭孢美唑、頭孢西丁.氨基糖苷類抗生素，如阿米卡星、妥布霉素（四代頭孢菌素(馬斯平)部分敏感）對(duì)ESBLs定植或感染 的病人要采取隔離措施： 帶手套、穿長(zhǎng)衣等；產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的的治療對(duì)策青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素（亞

24、胺培南/美羅培南）敏感3、金屬-內(nèi)酰胺酶可分為三組（根據(jù)酶水解底物的不同）3a組金屬酶：可水解青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類，對(duì)頭孢菌素類的水解速率通常比碳青霉烯類慢，不能水解氨曲南。包括脆弱擬桿菌產(chǎn)生的CcrA，銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌產(chǎn)生的IMP酶，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌產(chǎn)生的L1酶及蠟樣芽孢桿菌酶。3b組金屬酶：易于水解碳青霉烯類，但并不導(dǎo)致青霉素類、頭孢菌素類耐藥。包括氣單胞菌屬的CphA/CphA2、ACP、Imis、AsbM1、AsA-1、Azh，洋蔥伯克霍爾德菌、芳香黃桿菌金屬酶。3c金屬酶：主要水解頭孢菌素類和碳青霉烯類。4、非發(fā)酵菌(不發(fā)酵葡萄糖)土壤桿菌屬無色桿菌屬鮑特菌屬布魯

25、菌屬弗朗西絲菌屬假單胞菌屬不動(dòng)桿菌屬產(chǎn)堿桿菌屬莫拉菌屬黃桿菌屬叢毛單胞菌屬73非發(fā)酵菌治療：-內(nèi)酰胺類及酶抑制劑， 如特治星、舒普深、替卡西林/棒酸 醋 酸鈣 不動(dòng)桿 菌: -內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢他啶，亞胺培南銅 綠 假 單 胞 菌: -內(nèi)酰胺酶抑制劑，亞胺培南，頭孢他啶嗜麥芽窄食單胞菌: -內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢他啶，復(fù)方新諾明洋 蔥 伯 克 霍 菌 : -內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢他啶，復(fù)方新諾明 74增加藥敏試驗(yàn)藥物替加環(huán)素Tigecycline多粘菌素B/粘菌素聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 使用特效藥物：舒普深等含舒巴坦的藥物 是針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的特效藥針對(duì)PDR-ABA的臨床策略四環(huán)素類治療鮑曼不動(dòng)桿菌

26、大多數(shù)分離株耐四環(huán)素，許多株對(duì)米諾(美滿霉素）和多西環(huán)素敏感替加環(huán)素（Tigecycline） 逃離所有的泵出機(jī)制臨床用tigecycline治愈*Wilson P, ECCMID 2004, poster 938（2）銅綠假單胞菌產(chǎn) ESBL：3 代無效, 酶抑制劑有效產(chǎn)Amp C低產(chǎn)：3代有效高產(chǎn)：3代及酶抑制劑無效膜通透性低（porin D2） ：僅亞胺培南耐藥， 不影響美羅培南生物被膜形成：細(xì)菌難于清除，紅霉素有效主動(dòng)外排系統(tǒng)（MexAB-OprM）：碳青霉烯類 無效且多重耐藥產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶PBPs改變：（3）嗜麥芽窄食單胞菌感染治療藥物 復(fù)方新諾明酶復(fù)合制劑頭孢他啶環(huán)丙沙星阿米卡星多西

27、環(huán)素（4）黃桿菌 生物學(xué)特性與嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌相似 耐藥情況：泰能、氨曲南、 替卡西林/克拉維酸、頭孢他啶（70.8%） 相對(duì)敏感：哌拉西林/三唑巴坦、 頭孢哌酮/舒巴坦（29.1） 研究較少，機(jī)制不清 耐甲氧西林葡萄球菌定義MRS：即對(duì)耐酶青霉素（甲氧西林）耐藥的葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus, ）MRSA：耐甲氧西林金葡菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus, ）最早發(fā)現(xiàn)，流行很廣MRCNS：耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（Methicillin-Resistant Coagulase N

28、egative Staphylococcus, ），其中最主要的是MRSE。VRSA ：2002年美國(guó)已報(bào)告耐萬古金葡菌（MIC 128ug/ml）。VRE：耐萬古霉素的腸球菌。葡萄球菌感染的藥物選擇首選 可選不產(chǎn)酶青G紅、林可、青V產(chǎn) 酶耐酶青紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林萬古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)替考拉寧SMZ-TMP、利福平(合用)腸球菌氨青 氟喹諾酮、磷霉素腸球菌耐藥機(jī)制與流行病學(xué) 耐萬古腸球菌主要是屎腸球菌； 1988年英國(guó)首先報(bào)道發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的腸球菌（VRE） 屎腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥程度高于糞腸球菌 VRE耐藥基因是質(zhì)粒傳播，也可傳給其他G+菌，如：金葡菌； 耐

29、藥機(jī)制是靶部位發(fā)生改變；細(xì)胞壁滲透性改變； 自1988年首次報(bào)告VRE以來，發(fā)生率逐年增加； 美國(guó)CDC1993年報(bào)道美國(guó)院內(nèi)感染病人中VRE已增至13.6%， 我國(guó)報(bào)告屎腸球VRE達(dá)17%（重慶）。葡萄球菌感染治療葡萄球菌-內(nèi)酰胺酶（-）-內(nèi)酰胺酶（+）首選青霉素G（僅5%左右的菌株） 耐酶青霉素mecA基因： 復(fù)合青霉素 （-） 一代頭孢 二代頭孢 萬古霉素、替考拉寧 去甲萬古霉素 利福平、磷霉素 mecA基因： 氧氟沙星、環(huán)丙沙星 （+） 阿米卡星、奈替米星 SMZco、米諾環(huán)素等 首選首選次選惡唑烷酮類(Oxazolidinones)： 利奈唑胺（斯沃）6、其他致病菌感染脆弱類桿菌甲硝

30、唑氯、克林、頭霉素厭氧球菌青G（氨青）、克林、甲硝唑 頭霉素、-內(nèi)酰胺酶抑制劑、亞胺培南五、特殊病人及部位感染的用藥（一）腎功能減退時(shí)應(yīng)用抗菌藥的減 量 法輕度腎功能損傷2/31/2中度1/21/5重度1/51/10腎功能損害病人肌酐清除率 劑量調(diào)整40-60 ml/min 正常劑量的一半40 ml/min 正常劑量的1/3腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用1、可選用，按原治療量或略減量紅霉素、氯霉素、多西環(huán)素、克林霉素、甲硝唑、 氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林 頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟 異煙肼、利福平、乙胺丁醇、酮康唑2、可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、

31、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南；3、不宜應(yīng)用：氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星等）頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定；氟胞嘧啶、萬古霉素、兩性霉素B（確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用）；（二）肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用1、避免使用藥物 大環(huán)內(nèi)：酯化物具肝毒性； 林可類：清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 氯霉素：在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 四環(huán)素、土霉素：嚴(yán)重肝脂肪變性 磺胺類：引起高膽紅素血癥 異煙肼、利福平：可致肝毒性，可致高膽紅血癥 酮康唑、咪康唑、兩性B：肝毒性、黃疸2、嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用： 哌拉、阿洛：腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少 噻

32、肟、噻吩：腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少3、肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥： b-內(nèi)酰胺類 氨基糖苷類、多粘菌類萬古霉素、替考拉寧、磷霉素等（三）哺乳婦女抗菌選擇不宜應(yīng)用-授乳影響胎兒：喹諾酮、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、四環(huán)素、磺胺、異菸肼可以選用-安全：大部分b-內(nèi)酰胺類（四）導(dǎo)管相關(guān)的菌血癥的治療原則 1、拔除或更換導(dǎo)管及其他介入器材是治療成功的關(guān)鍵；尖端：兩次半定量培養(yǎng)穿刺處有感染：滲出物培養(yǎng)和革蘭氏染色等 3、積極治療原發(fā)病。2、血透導(dǎo)管 若保留導(dǎo)管 抗生素腔內(nèi)治療 若為凝固酶陰性葡萄球菌 保留導(dǎo)管+ 延長(zhǎng)抗生素療程MRSA感染的對(duì)策：4、選擇敏感的抗生素糖肽類抗生素萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧新抗菌藥物Synercid（奎奴普汀-達(dá)福普汀）利奈唑胺聯(lián)合治療凝固酶陰性的葡萄球菌拔除CVC抗生素半合成青霉素萬古霉素+慶大或利福平 療程： 5-7天金黃色葡萄球菌 抗生素-內(nèi)酰胺類療程： 14天 金葡菌性心內(nèi)膜炎抗生素奈夫或苯唑西林療程：4-6周 膽汁濃度高于血清濃度的抗生素有：頭孢哌酮*及其復(fù)合制劑、頭孢曲松*、哌拉西林*及其復(fù)合制劑、亞胺培南、美羅培南、氨芐西林、克林霉素、利福平膽汁濃度低于血清濃度的抗生素有： 一代頭孢、多數(shù)二