ALK融合基因陽性NSCLC治療現(xiàn)狀課件

1、ALK融合基因陽性NSCLC治療現(xiàn)狀及贊可達產品介紹Presented By Alice Shaw at 2018 ASCO Annual MeetingALK+ NSCLC 流行病學與治療發(fā)展非小細胞肺癌中的ALK融合Gerber DE et al. ASCO Educational Book 2014. Reprinted with permission. 2014 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved; Shaw AT & Solomon B. Clin Cancer Res 2011;17:20812086

2、; Soda M et al. Nature 2007;448:561566 ALK 變異最常見的時基因易位，可產生融合蛋白在37%的進展期非小細胞肺癌患者會發(fā)生ALK融合EML4-ALK 是肺癌中最常見的ALK融合類型發(fā)病年齡50 歲左右, 腺癌多見患者常無吸煙史Chromosome 2Chromosome 2肺癌是中國發(fā)病率/死亡率最高的癌癥1.Chen W, et al. CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32. 2.陳萬青, 等. 中華腫瘤雜志. 2018; 40(1): 5-13.3.https:/statfacts/html/lung

3、b.html 4.Hofman P, et al. Cancers (Basel). 2017 Aug 12;9(8). pii: E107.中國肺癌每年新發(fā)病例數(shù)：78.1萬發(fā)病率：57.13/10萬2NSCLC占85%3，新發(fā)NSCLC病例數(shù)為66.4萬所有NSCLC中，ALK+患者占3-7%4新發(fā)ALK+患者2-4.6萬中國男性/女性肺癌發(fā)病率1男性女性肺癌組織學/分子學亞型FDA加速審批的ALK抑制劑20112012201320142015201620172018。Presented By Alice Shaw at 2018 ASCO Annual Meeting克唑替尼2011年8

4、月塞瑞替尼2014年4月阿來替尼2015年12月布加替尼2017年4月羅拉替尼2018年7月第一例受試者2007年12月2011年3月2010年9月2011年9月2014年1月簡處贊可達 Zykadia 塞瑞替尼膠囊重要提示：在開處方前，請查閱完整處方信息。規(guī)格：150mg適應癥：本品適用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。用法用量：本品的推薦劑量為每日一次，每次450mg，每天在同一時間口服給藥，藥物應與食物同時服用。每天450mg也是本品的最大推薦劑量。根據(jù)患者個體的安全性或耐受性情況，在治療

5、過程中可能需要暫時中斷使用本品或下調劑量。對于無法耐受每日隨餐服用150mg劑量的患者，應停用本品。塞瑞替尼是高效的二代ALK選擇性抑制劑贊可達 對ALK高選擇性是crizotinib的20倍以上，是阿來替尼的12.7倍以上1,2在IC50 1時可抑制2個其他的激酶(IGF-1R and INSR) 3不抑制c-Met3贊可達 可通過血腦屏障動物模型中，可穿過完整的血腦屏障 ，(腦/血暴露 AUCinf 比例約15%)4 對腦部病灶有臨床療效5 贊可達 對克唑替尼耐藥的患者有顯著療效對攜帶ALK野生型或存在耐藥突變（如看門基因L1196M突變）的克唑替尼耐藥的腫瘤動物模型有持久的療效1,3 A

6、UCinf, 血漿濃度-時間曲線下面積; IGF-1R, 胰島素樣生長因子受體; InSR, 胰島素受體; Ros, 原癌基因絡氨酸蛋白激酶; c-Met, 肝細胞生長因子受體. 根據(jù)體外實驗和動物模型實驗整理。1.Li N, et al. AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2011 abstract B232. 2. Sakamoto H, et al. Cancer Cell. 2011;19:679-690. 3. Novartis. Data on fi

7、le (CLDK378A2101 Full Clinical Study Report). 4. Zykadia summary of product characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; 2015. 5. Mehra R, et al. Society for Neuro-Oncology. 2014 abstract BM-32. 在癌癥中的ALK信號通路ALK是一種酪氨酸激酶受體，屬于胰島素受體超家族，最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細胞非霍奇金淋巴瘤(ALCL)。之后，棘皮動物微管相關類蛋白4-間變淋巴瘤激酶(EML4-AL

8、K)融合基因在非小細胞肺癌（NSCLC）中被發(fā)現(xiàn)，預估發(fā)生率7%。通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)信號通路，ALK被激活，經信號轉導并激活轉錄激活因子3(STAT3)信號通路，導致細胞增殖，分化和抗凋亡。體外致癌研究和小鼠模型研究證實了ALK融合基因的致癌作用。研究提示ALK重排與表皮生長因子受體(EGFR)突變以及KRAS突變互斥，然而，也有研究發(fā)現(xiàn)ALK重排與EGFR突變共存。4ALK的改變可以激活多個信號通路，包括PI3激酶RasJAK/STATJAK，Janus激酶; PI3，磷脂酰肌醇3;STAT，信號轉導子和轉錄激活子DArcangelo M, Wy

9、nes MW, Hirsch FR. The role of anaplastic lymphoma kinase inhibitors in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2013;25(2):121-129.Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkins lymphoma. Scie

10、nce. 1994;263(1515):1281-1284.Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-567.Horn L, Pao W. EML4-ALK: Honing in on a new target in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(26):4232-4235

11、.Marsilje TH, Pei W, Chen B, et al. Synthesis, structure-activity relationships and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor LDK378 currently in phase 1 and 2 clinical trials. J.Med.Chem.2013;Epub ahead of printHallberg B and Palmer RH.Nat Rev Can

12、cer 2013;13:685700對ALK抑制劑耐受和敏感的結構性基礎Friboulet L et al.Cancer Discov 2014 Epub ahead of print塞瑞替尼是一種選擇性激酶抑制劑塞瑞替尼還是一種比克唑替尼更強效的ALK抑制劑。塞瑞替尼不抑制c-MET激酶體外抑制濃度是克唑替尼的20倍Li N et al.Presented at AACR-NCI-EORTC; November 1216, 2011; San Francisco, CA.Abstr B232Shaw AT et al.J Clin Oncol 2013;31(suppl):Abstr 801

13、0Friboulet L et al.Cancer Discov 2014 Epub ahead of printLi N et al.Presented at AACR; April 59, 2014; San Diego, CA檢測分析塞瑞替尼IC50, nMa克唑替尼IC50, nMa酶 ALK IGF-1R c-MET0.158320034008細胞為基礎的 ALK ROS1 c-MET2718013001103028a從Ba/F3細胞測定的IC50 值半數(shù)最大抑制濃度轉移性ALK+ NSCLC中塞瑞替尼有效性與安全性數(shù)據(jù)更新：450mg或600mg隨餐vs750mg空腹入組標準III

14、B/IV期 ALK+ NSCLC未經治療*（有效性分析）或接受 1 前線系統(tǒng)治療 （兩組均進行PK analysis）Ventana IHC測定ALK融合基因 （未經治） 或 FDA 批準的FISH （經治） WHO PS 0-2 穩(wěn)定的腦轉移（有無癥狀）R1:1:1塞瑞替尼 450 mg/天，隨餐，低脂塞瑞替尼 600 mg/天，隨餐，低脂塞瑞替尼 750 mg/天，空腹持續(xù)服用塞瑞替尼直至不能耐受，疾病進展#，退出研究，或者研究者停止用藥#P疾病進展后，根據(jù)研究者意見，如繼續(xù)治療可有臨床獲益，患者可以繼續(xù)使用塞瑞替尼治療，包括孤立腦轉移FISH, florescence in-situ h

15、ybridization; IHC, immunohistochemistry; PK, pharmacokinetics; PS, performance status; WHO, World Health Organization隨機分層: 有無腦轉移前線治療（只有在PK分析部分分層） 克唑替尼治療后/克唑替尼未經治但是用過其他系統(tǒng)治療/未經治療*化療后12個月復發(fā)允許前線有輔助治療或新輔助治療 Cho BC et al. J Thor Oncol. 12（9）:1357-1367 第二療程第一天測穩(wěn)態(tài)PK值2500200015001000500024864210時間（小時）塞瑞替尼 75

16、0 mg/天 空腹治療組塞瑞替尼 450 mg/天 隨餐塞瑞替尼 600 mg/天 隨餐塞瑞替尼 濃度 （ng/mL）450mg 隨餐服用組與750mg空腹服用組相比，可見AUC024h和Cmax 值相當。 （Cho BC et al. J Thorac Oncol. 12（9）:1357-1367） Cho BC et al. J Thor Oncol. 12（9）:1357-1367 塞瑞替尼450mg 隨餐服用顯著提高患者依從性塞瑞替尼 450 mg 隨餐服用組可見暴露與RDI最高，同時減量服用患者數(shù)最少 。RDI, relative dose intensity 相對劑量強度塞瑞替尼

17、450 mg 隨餐 （N = 89）塞瑞替尼 600 mg 隨餐 （N = 86）塞瑞替尼 750 mg空腹（N = 90）中位治療暴露，周（范圍）37.9 （0.1-96.1）35.3 （0.4-110.0）33.1 （0.3-99.4）中位相對劑量強度， %（范圍）100 （36.6-100）85.8 （31.9-100）90.2 （41.2-100） 1次減量患者數(shù)*, n （%）16 （18.0）50 （58.1）46 （51.1） 1 次暫?；颊邤?shù), n（%）38 （42.7）55 （64.0）55 （61.1）*一次減量患者：450 mg 隨餐組13 （14.6%） ；600 mg

18、 隨餐組31 （36.0%） ；750 mg 空腹組26 （28.9%） 。一次暫停患者: 450 mg 隨餐組23 （25.8%） ；600 mg 隨餐組24 （27.9；750 mg 空腹組 17 （18.9%）。% 使用N 作分母計算 Cho BC et al. J Thor Oncol. 12（9）:1357-1367 塞瑞替尼 450 mg 隨餐 （N = 89）塞瑞替尼 600 mg 隨餐 （N = 86）塞瑞替尼 750 mg 空腹 （N = 90）GI AEs 導致停藥, n （%）惡心嘔吐腹瀉0001 （1.2）1 （1.2）0000GI AEs 致劑量調整, n （%）惡心腹瀉嘔吐0006 （7.0）6 （7.0）3 （3.5）4 （4.4）6 （6.7）4 （4.4）GI AEs 暫停用藥, n （%）腹瀉惡心嘔吐6 （6.7）1 （1.1）05 （5.8）7 （8.1）8 （9.3）14 （15.6）10 （11.1）7 （7.8）GI AE 導致減量或暫停用藥, n （%）腹瀉惡心嘔吐6 （6.7）1 （1.1）09 （10.5）11 （12.8）10 （11.6） 16 （17.8）11 （12.2）10 （11.1）450 mg 隨餐組中，無患者因GI AEs （腹瀉、惡心、嘔吐）