ACS抗栓治療進(jìn)展

1、ACS 抗栓治療進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 心血管病研究所中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 阜外心血管病醫(yī)院陳紀(jì)林 教授急性冠脈綜合征（ACS)的分類ACSNSTACSSTACSUANQWMI QWMI急性冠脈綜合征的發(fā)病機(jī)理主流機(jī)制:斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉塞性和非閉塞性)次要機(jī)制:斑塊破裂或內(nèi)膜損傷誘發(fā)血管收縮或痙攣, 可與 血栓形成并存, 亦可單獨(dú)存在粥樣斑塊因脂質(zhì)浸潤(rùn)而急劇增大決定斑塊破裂的因素脂核的大小斑塊內(nèi)炎癥活化的程度 (巨噬C和T細(xì)胞的侵潤(rùn))斑塊纖維帽的厚度 (纖維帽內(nèi)膠原的數(shù)量)肩部地區(qū)周圍動(dòng)脈壓冠狀動(dòng)脈內(nèi)的舒張壓心率斑塊本身的因素斑塊以外的因素mod. nach Ross R, N Engl

2、J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995)纖維帽形成巨嗜細(xì)胞積聚壞死核心形成血管壁有脂核的冠狀動(dòng)脈斑塊動(dòng)脈粥樣硬化的病理不穩(wěn)定的有纖維帽的斑塊決定血栓形成類型的影響因素?fù)p傷程度:窄而短、寬而深(累及I、III型膠原)脂質(zhì)核心暴露于血循環(huán)表面粗糙程度斑塊破裂前的局部狹窄程度血栓形成和血栓溶解間的平衡Plaque rupturePlatelet adhesionPlatelet activationPartially occlusive arterial thrombosis & unstable anginaMicroemboliz

3、ation & non-ST elevation MITotally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MIPathogenesis of ACSAdapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.Thrombosis: Platelets and the Coagulation SystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaIn

4、juryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthrombinasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1. CollagenvWF2. Thrombin3. ADP-Serotonin4. TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa+Ca+IIIaIIbCa+IIIaIIbCa+Stein et al. J Am Coll Cardiol.

5、 1989;14:813-836.Sites of Anti-Thrombotic DrugsTissue factorPlasma clottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GPIIb/IIIaCollagenThromboxane A2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLM

6、WHHeparinThrombo-lyticsSTAMI 抗凝治療的進(jìn)展TNK & UFH in ASSENT-2 versusTNK+LMWH in ASSENT-3ASSENT-2ASSENT-3Death rate at 30 days(%)6.165.99In-hospital reinfarction(%)4.14.2In-hospital ICH(%)0.930.93In-hospital major bleedings(%)4.662.2Transfusion(%)4.252.3LMWH在AMI輔助抗凝中的應(yīng)用的臨床研究 AMI-SK, HART II, TETAMI, ACUT

7、E II, ASSENT 3/3+, ASSENT-2 FRAMI, BIOMACS II , ESSENT PLUSTIMI 25（依諾肝素）STEMI 6 h適合溶栓醫(yī)生選擇溶栓劑(TNK, tPA, rPA, SK)依諾肝素 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期) 75 y: No bolusSC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期8天)肌酐清除率 30: 1.0 mg / kg q 24 h雙盲，雙啞ASA30天主要療效終點(diǎn): 死亡或非致死性 MI30天主要安全終點(diǎn): TIMI 主要出血事件UFH60 U / kg

8、 bolus (4000 U) Inf 12 U / kg / h (1000 U / h)用藥時(shí)間: 至少 48 h由醫(yī)生決定是否延長(zhǎng)TIMI 25研究設(shè)計(jì)ACC 2006。3Outcomes at 30 Days (ITT)RR P value0.920.110.670.00010.740.0008% 8% 33%26%UFHENOXACC 2006。3 Secondary End Point (%) Days ENOX UFH 11.7% (1199) 14.5% (1479) 5.3% 6.1% RR 0.88 (0.79 to 0.98)P=0.02 48 h UFH ENOX 28

9、0 eventsRRR=0.19 P0.0001 12% RRR TIMI 25研究結(jié)果: 治療時(shí)間與獲益死亡、非致死性MI、緊急血運(yùn)重建聯(lián)合終點(diǎn) ACC 2006。3UFHENOX% Events主要出血(致死性 + 非致死性)顱內(nèi)出血ARD 0.7%RR 1.53P75y)Clopid. 75mg/d (若不能耐受ASA或ASA過(guò)敏者)二 、不穩(wěn)定性CHD（ACS: STEAMI, UAP & NSTEAMI ）NSTEACS(UAP & NSTEAMI)ASA+Clopid. : 聯(lián)用9-12月（IA, 75y）(CURE)GPb/a受體拮抗劑: 高危ACS急性期可聯(lián)用（a）三、PCI術(shù)

10、后ASA + Clopid. (IA, CREDO)ASA 300mg/d 1月, 以后75-300 mg/dClopid. 首劑 300-600mg, 以后75mg/d 9-12月DES亞組單支 De Novo病變，使用Cypher. Stent: ASA+Clopid. 至少3月（IA, SIRIUS)；單支 De Novo病變，使用TAXUS Stent: ASA+Clopid. 至少6月（IA, TAXUS).聯(lián)合抗血小板治療問(wèn)題阿司匹林+氯吡格雷（IA）阿司匹林+西洛他唑 (可長(zhǎng)期聯(lián)用)氯吡格雷+西洛他唑 (至少1月,長(zhǎng)期無(wú)證據(jù))GPb/a受體拮抗劑 (高危非ST段抬高ACS于PCI

11、前后應(yīng)用12-24h)（a）2006 ACC 相關(guān)亮點(diǎn)CHARISMA Trial 入選具有高危血管事件的人群包括明確冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈疾病的患者臨床療效終點(diǎn)事件Clop+Asp(n=7802)安慰劑Asp(n=7801) P值死亡/心梗/卒中534（6.8）573（7.3）0.22死亡238（3.1）229（2.9）0.68非致死性心梗147（1.9）159（2.0）0.48非致死性卒中149（1.9）185（2.4）0.05安全終點(diǎn)事件Clop+Asp(n=7802)安慰劑Asp(n=7801) P值嚴(yán)重出血130（1.7）104（1.3）0.09致死出血26（0.3）17（0.2

12、）0.17腦出血26（0.3）27（0.3）0.89中度出血164（2.1）101（1.3）0.5 IU/ml, 7%抗Xa活性0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍不同臨床應(yīng)用：Enoxaparine(依諾肝素)1mg=100IU(抗Xa活性) 1mg/kg/次 Q12hFragmin(達(dá)肝素鈉) 0.2ml=5000IU 0.3ml=7500IUFraxiparine(那屈肝素)0.1ml=100IU(抗Xa活性) 0.1ml/kg/次 Q12h建 議LMWH的應(yīng)用劑量應(yīng)統(tǒng)一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次 Q12h介入治療中應(yīng)用LMWH替代UFH 2006 ACC/AH

13、A 網(wǎng)上指南 ACS患者入院后即給予依諾肝素皮下注射治療2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治療時(shí)（在最后1次皮下注射的 8h 內(nèi)）可不用給予UFH。（IIa， 證據(jù)水平B)冠心病PCI應(yīng)用依諾肝素替代UFH的隨機(jī)對(duì)照研究LMWH(n484）UFH(n=482)P值CAG257(53.1)254(52.7)0.90PCI227(46.9)228(47.3)0.90股A途徑261(53.9)174(56.8)0.36股A血腫8(3.1)20(7.3)0.03In-hos. MACE1(1.4)0(0)30d MACE0(0)1(0.4)CMJ 2006: 119(5):355-359

14、 ACC 亮點(diǎn)ACUITY Trial（中、高危非STACS患者）UFH/enox+GPb/a抑制劑Bivalirudin+GPb/a抑制劑Bivalirudin+provisional GPb/a抑制劑P值死亡心梗血管重建主要出血11.711.810.10.93，0.015死亡心梗血管重建7.37.77.80.39，0.32主要出血5.75.33.00.38，0.0001結(jié) 論1. Bivalirudin + GPb/a抑制劑治療NSTEACS不優(yōu)于UFH/enox + GPb/a抑制劑的治療療效2. 與傳統(tǒng)UFH/enox + GPb/a抑制劑治療相比較，單一Bivalirudin + 必

15、要時(shí)給予GPb/a抑制劑治療NSTEACS出血并發(fā)癥明顯減低，但臨床療效相似 因此，Bivalirudin可作為UFH的替代治療（當(dāng)UFH誘發(fā)血小板減少癥時(shí)）。20,000例患有非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者2/3：年齡大于60歲，ST ，心肌標(biāo)志物陽(yáng)性磺達(dá)肝癸鈉組2.5 mg OD米開朗基羅: OASIS-5阿司匹林，氯吡格雷，靜脈注射GP IIb/IIIa隨機(jī)分組依諾肝素組1 mg/kg BID主要終點(diǎn): 療效：9天時(shí)死亡、心梗、難治性缺血 安全性：嚴(yán)重出血 危險(xiǎn)收益：死亡、心梗、難治性缺血、嚴(yán)重出血次要終點(diǎn)：30天及180天時(shí)上述各項(xiàng)指標(biāo)（特別是死亡）預(yù)期：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢

16、驗(yàn)其優(yōu)效性結(jié)果研究治療以及開放肝素治療時(shí)間至少接受一次藥物治療的患者百分比（%） 99.2%治療天數(shù)依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉平均值（SD） 5.2（2.3） 5.4（2.4）*PCI的部分第30天時(shí)的療效終點(diǎn)依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉死亡/心梗/難治性缺血8.8%8.1%死亡/心梗6.9%6.2%死亡3.5%2.9%心梗4.2%3.9%難治性缺血2.3%2.2%卒中死亡/心梗/卒中P=0.022P=0.0770.811.2P=0.0316個(gè)月時(shí)的療效結(jié)果0.811.2依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉死亡/心梗/難治性缺血13.1%12.1%死亡/心梗11.2%10.3%死亡6.3%5.6%心梗6.3%6.0%卒中1.6%1.3%死亡/心梗/卒中12.3%11.1%P=0.055P=0.036P=0.037P=0.33P=0.029P=0.005嚴(yán)重出血：6個(gè)月天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040.050.06020406080100120140160180風(fēng)險(xiǎn)比 0.7295% CI 0.63-0.82p0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS-5 結(jié) 論1. 與依諾肝素相比，第9天時(shí)磺達(dá)肝素不劣于依諾肝素，而且嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_(dá)肝癸鈉的獲益-危險(xiǎn)凈效益優(yōu)于依諾肝素 2. 出血事件增加可顯著增加