藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制課件(PPT 60頁)

1、第二章 藥效學(xué)（pharmacodynamiacs, PD）第1頁，共60頁。2藥效學(xué)定義藥物對機(jī)體的作用作用機(jī)制量效關(guān)系臨床適應(yīng)證 第2頁，共60頁。3第一節(jié)、藥物作用的基本規(guī)律第3頁，共60頁。4一、概念和分類1.藥物作用 與 藥物效應(yīng)（drug action） （drug effect） 原發(fā)作用- 機(jī)體機(jī)能和形態(tài)改變血管收縮血壓升高NA-R藥物作用藥物效應(yīng)第4頁，共60頁。52. 藥物作用分類按用藥目的 對因治療對癥治療按作用部位局部作用吸收作用按作用先后順序原發(fā)作用直接作用繼發(fā)作用間接作用第5頁，共60頁。62. 藥物作用分類按作用機(jī)制調(diào)節(jié)（+、-）例：阿托品抗病原體及抗腫瘤補(bǔ)充不足

2、第6頁，共60頁。7二、 選擇性（selectivity）定義原因意義是藥物分類的基礎(chǔ)和臨床選擇用藥的依據(jù)藥物選擇性應(yīng)用針對性不良反應(yīng)應(yīng)用范圍高較強(qiáng)較少較窄低較弱較多較廣選擇性是相對的，與劑量密切相關(guān)第7頁，共60頁。8阿托品 MGlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNSBlock選 擇 性(Selectivity)(Atropine)第8頁，共60頁。9三、量效關(guān)系（dose-effect relashionship）規(guī)律 多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)劑量藥理效應(yīng)特點(diǎn) 從量的角度第9頁，共60頁。101. 劑量（dose）-一般關(guān)系定義一般指藥物每天的用量。

3、決定血藥濃度和藥理效應(yīng)的主要因素。最大有效量（極量）常用量第10頁，共60頁。11有效作用劑量與作用關(guān)系示意圖最小有效量（閾劑量）致死量 最大有效量（極量）最小致死量最小中毒量無效量常用量（治療量）劑量效應(yīng)致死作用中毒作用中毒量第11頁，共60頁。12量效曲線（1）量反應(yīng)量效曲線（2）質(zhì)反應(yīng)量效曲線第12頁，共60頁。13（1）量反應(yīng)曲線意義評價(jià)藥物的效應(yīng)強(qiáng)弱 如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四個(gè)特征性變量 強(qiáng)度（效價(jià)） 、效能量效變化速度 差異決定效應(yīng)的要素是劑量第13頁，共60頁。14強(qiáng)度效能量效變化速度個(gè)體差異第14頁，共60頁。15第15頁，共60頁。16藥物的強(qiáng)度（效價(jià)）和效能強(qiáng)度

4、表示藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需要的劑量。 藥物間比較時(shí)，是指在等效時(shí)的量效關(guān)系曲線橫坐標(biāo)上各藥的劑量。劑量越小，強(qiáng)度越大。效能 是表示藥物的最大效應(yīng)，縱坐標(biāo)上最大治療量時(shí)的效應(yīng)。強(qiáng)度：環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米效能：呋塞米最大第16頁，共60頁。17（2）質(zhì)反應(yīng)曲線意義 評價(jià)效應(yīng)或毒性的大小半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）決定效應(yīng)的因素主要是個(gè)體反應(yīng)差異性第17頁，共60頁。18第18頁，共60頁。19第19頁，共60頁。20藥物安全性指標(biāo)治療指數(shù)（T I） TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范圍 最小有效量到中毒量的距離。安全指數(shù)（SI） LD1/ED99。 TI、安

5、全范圍、SI 值越大，則藥物越安全。效應(yīng)死亡治療指數(shù)第20頁，共60頁。21第21頁，共60頁。22四、構(gòu)效關(guān)系R第22頁，共60頁。23第二節(jié) 藥物的不良反應(yīng)第23頁，共60頁。24兩重性（dualism）藥物作用副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性調(diào)節(jié)抗病原體及抗腫瘤補(bǔ)充(替代)治療作用不良反應(yīng)對機(jī)體不利、不符用藥目的第24頁，共60頁。25氯仿麻醉1935 二硝基酚減肥1959 反應(yīng)停事件歷史上的教訓(xùn)第25頁，共60頁。26氯仿(CHCL3)應(yīng)用歷史及其肝毒性注：* 證實(shí)CHCL3具有毒性后仍繼續(xù)延用了半個(gè)世紀(jì)*第26頁，共60頁。27反應(yīng)停致畸胎：反應(yīng)停于1960

6、年前后又被作為治療妊娠嘔吐藥物。推薦使用不久，即有短肢缺指、伴有心臟、胃腸道、泌尿道、生殖器官及耳異常畸形兒降生。漢堡大學(xué)醫(yī)院兒科1959年發(fā)現(xiàn)1例，1960年發(fā)現(xiàn)30例，1961年發(fā)現(xiàn)154例，西德共有60008000例。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉美及非洲各國和日本(約100例)等均發(fā)現(xiàn)過這種海豹肢畸形兒，各國畸形兒發(fā)生率與反應(yīng)停銷售量呈正比關(guān)系，成為20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難。第27頁，共60頁。281.副作用（side reaction）定義治療量、危害較輕，可恢復(fù)可預(yù)知和預(yù)防由藥物選擇性低造成、與治療作用可相互轉(zhuǎn)化 例：阿托品第28頁，共60頁。29口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解

7、除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受體阻斷藥第29頁，共60頁。302.毒性反應(yīng)（toxic reaction）定義是指藥物使機(jī)體產(chǎn)生病理變化的損害性反應(yīng)。原因 用藥過多（劑量過大，用藥時(shí)間過久）危害程度（嚴(yán)重）急毒慢毒（包括三致）第30頁，共60頁。THANK YOUSUCCESS2022/7/2131可編輯第31頁，共60頁。323.變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）（allergic reaction，anaphylaxis）免疫異常，與劑量大小無關(guān)危害程度（輕或重）第32頁，共60頁。334. 后遺效應(yīng) 殘存效應(yīng) 例：巴比妥類“宿醉”5. 繼發(fā)反應(yīng)（治療矛盾）

8、二重感染6. 特異質(zhì)反應(yīng) 特別敏感或特殊反應(yīng)，遺傳異常7. 藥物依賴性 生理（成癮性） 精神（習(xí)慣性）第33頁，共60頁。34藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第34頁，共60頁。35第三節(jié)、藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制（作用原理）何處（作用部位）如何作用分類受體機(jī)制非受體機(jī)制第35頁，共60頁。36一、受體機(jī)制（一）受體研究的起源1878 Langley 提出1909 Ehilich提出鎖與鑰匙模型1933 Clork受體學(xué)說1970 N膽堿受體第36頁，共60頁。37（二）藥物-受體作用學(xué)說 1占領(lǐng)學(xué)說 （occupation theory） 2速率學(xué)說（rate theory） 3

9、二態(tài)學(xué)說 （two state theory） 或稱變構(gòu)學(xué)說 （allostearic theory）第37頁，共60頁。38（三）受體概念受體、受點(diǎn)、配體第38頁，共60頁。39（四）分布胞膜胞漿細(xì)胞核第39頁，共60頁。40（五）受體的特點(diǎn)特異性 相對敏感性飽和性可逆性第40頁，共60頁。41（六）藥物與受體結(jié)合第41頁，共60頁。42（一）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的條件1. 特異性結(jié)合性：親和力 反應(yīng)性：內(nèi)在活性激活受體的能力 效能與受體結(jié)合的能力 作用強(qiáng)度第42頁，共60頁。43第43頁，共60頁。44藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響1圖 A、B、C三藥與受體的親和力（pD

10、2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等2圖 A、B、C、D 三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等12第44頁，共60頁。45藥物據(jù)與受體結(jié)合反應(yīng)分類拮抗藥較強(qiáng)無競爭性拮抗藥 拮抗作用可逆 激動藥Emax不變,量效曲線右移非競爭性拮抗藥 拮抗作用不可逆 激動藥Emax下降,量效曲線下移藥物親和力內(nèi)在活性表現(xiàn)激動藥較強(qiáng)較強(qiáng)受體興奮部分激動藥較強(qiáng)較弱無激動藥：受體弱興奮有激動藥：阻斷，似競爭性 Emax下降,量效曲線右移下移第45頁，共60頁。46第46頁，共60頁。47第47頁，共60頁。48第48頁，共60頁。49機(jī)制：拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，解離速率=0，相當(dāng)于

11、滅活了部分受體第49頁，共60頁。50第50頁，共60頁。51（八）受體調(diào)節(jié)衰減性調(diào)節(jié)（受體脫敏）上增性調(diào)節(jié)（受體增敏）同種調(diào)節(jié)異種調(diào)節(jié)第51頁，共60頁。52（十）跨膜信息傳遞的受體分類門控離子通道受體G-蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞內(nèi)受體第52頁，共60頁。534-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化第53頁，共60頁。54肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)第54頁，共60頁。55配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第55頁，共60頁。56Intracellular Mechanism: SteroidEffect第56頁，共60頁。57（十一）跨膜信息傳遞第57頁，共60頁。58二、藥物作用的非受體機(jī)制 影響酶影響離子通道影響轉(zhuǎn)運(yùn)影響代謝影響免疫理化反應(yīng)導(dǎo)入基因第58頁，共60頁。59【目的要求】掌握藥物作用的基本規(guī)律和藥物作用的受體學(xué)說。1.藥物作用的類型。2.藥物的基本作用。3.藥物作用的選擇性、量效關(guān)系（最小有效量、常用量、極量、最小中毒量、治療指數(shù)、