白三烯受體拮抗劑在治療咳嗽變硬性哮喘中的地位

1、白三烯受體拮抗劑在治療咳嗽變硬性哮喘中的地位咳嗽對病人的影響患者常常因為咳嗽的并發(fā)癥而就醫(yī)不舒服失眠生活方式改變聲音嘶啞肌肉骨骼疼痛多汗不自在感疲勞尿失禁98%57% 45%45%43%45%42%55%39% 咳嗽帶來的不適咳嗽的流行病學咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病最常見的臨床癥狀呼吸?？疲?5% 普通內科：50%美國，成年人咳嗽患病率：14%-23%，是就診原因的首位，每年治療費用超過10億美元1977年 發(fā)表了有關咳嗽的詳細綜述（Arch Intern Med 1977; 137: 1186-91）引入系統(tǒng)診斷程序的概念咳嗽的研究走進現(xiàn)代水平咳嗽診治研究的大事記1998年首個以循證醫(yī)學為基礎的咳嗽

2、診治指南在美公布（CHEST 1998; 114, Supplement: 133S-181S）參與該制定指南的委員會成員來自世界各地：澳大利亞, 加拿大, 英國, 美國2005年中國首個咳嗽的診斷與治療指南公布(中華結核和呼吸雜志.2005;28(11):738-44)2006美國咳嗽診治循證指南修訂版發(fā)表（CHEST 2006; 129, Supplement: 1S-292S）指南一致通過急性、亞急性和慢性咳嗽的定義新術語：以上呼吸道咳嗽綜合征（UACS）替代鼻后滴流綜合征（PNDS）使用不明原因的咳嗽（Unexplained cough）替代特發(fā)性咳嗽 咳嗽的診斷Irwin 1977：

3、慢性咳嗽解剖學診斷程序通過動物組織學及人體的臨床觀察報告前瞻性流行病學研究，制定根據咳嗽反射的解剖機制來診斷處理慢性咳嗽的方法（解剖學定位）系統(tǒng)評價慢性咳嗽，提供一個框架兼顧引起咳嗽的肺內與肺外的潛在性原因（病因學治療）咳 嗽 的 診 斷 咳嗽（特別是慢性咳嗽）的解剖學診斷程序是目前診 斷慢性咳嗽的最有效方法，可以確定 70% 95%的咳 嗽病因 病因診斷及針對病因治療有效率達到 84% 98%2005版指南2009版指南診斷程序由幾個部分組成 詳細詢問病史，仔細作體格檢查，按咳嗽反射傳入支的解剖部位， 考慮引起慢性咳嗽的常見原因； 胸部 X 線檢查，為進一步檢查提供線索； 如果患者吸煙或服用

4、ACEI，胸片正常采取戒煙或停用ACEI，觀察 4周； 根據以上信息，選擇進一步檢查： 一切正常：肺功能+支氣管激發(fā)試驗 提示PNDs：鼻竇平片和過敏評價 還未確定病因：食道鋇餐透視和/或 24 小時食道 PH 值測定 最后，可做誘導痰細胞學檢查、纖支鏡、肺CT、鼻竇CT和非侵 入性心臟檢查咳嗽的分類（按照病程）3周3-8周8周急性咳嗽亞急性咳嗽慢性咳嗽國內外通常按照咳嗽的持續(xù)時間將咳嗽分為3類：ACCP循證醫(yī)學指南：慢性咳嗽的主要病因對于非吸煙人群，慢性咳嗽的主要病因：UACS（上氣道咳嗽綜合征）哮喘NAEB（非哮喘嗜酸粒細胞性支氣管炎）GERD（胃食管返流病）其他外界刺激引起的慢性咳嗽：吸

5、煙服用ACEI（血管緊張素轉換酶抑制劑）Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S不同國家和地區(qū)的慢性咳嗽病因分布例數(shù)AsthmaPNDSGERCEB其他原因賴克方(2006)19414%17%12%22%CB(4%)Poe (1989)13935%26%5%/CB(7%)Irwin (1990)10224%41%21%/CB(5%)Smyrnios (1995)7124%40%15%/CB(11%)Marchesani (1998)8714%56%5%/CB(18%)Brightling (1999)9118%24%8%13%CB(7%)Joo JH (2002)

6、9216%33%/12%CB(15%)不同國家和地區(qū)的慢性咳嗽病因分布日本、韓國GERD少見Irwin 在1981, 1990, 1996, GERD占慢性咳嗽病因的10%, 21%, and 33%中國南方EB較為常見（22%），北京、上海CVA更為普遍13CVA在我國慢性咳嗽中約占1/31.練睿,等.咳嗽變異性哮喘的診治進展.中華結核和呼吸雜志.2008;31(3):218-20.2.Wei W, et al. Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cou

7、gh. Respiration. 2009;77:259-64.3.劉國梁,等.“不明原因慢性咳嗽的病因構成和臨床特征分析.中華結核和呼吸雜志.2009;32(6):422-5.咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘1CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我國慢性咳嗽患者中約占1/3 2,3* 數(shù)據來源于一項上海同濟醫(yī)院呼吸科為期年針對2989例患者的調查研究，其中287例患者存在慢性咳嗽持續(xù)8周并納入分析。依據年齡將患者分為2組：年齡60歲為老年組(n=104)，其余為非老年組(n=183)。慢性咳嗽病因的診斷標準來

8、自ACCP等指南，并根據診斷流程逐步評估。其目的是調查老年人慢性咳嗽的病因分布并與非老年人作比較。 數(shù)據來源于一項2005-2009年衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院針對門診或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的調查研究，目的是進一步明確慢性咳嗽病因構成及臨床特征，為經驗性診治慢性咳嗽提供依據。研究遵循我國的慢性咳嗽病因診斷流程，在詢問病史和查體的基礎上，進行常規(guī)肺通氣功能測定和支氣管激發(fā)試驗、誘導痰細胞學檢查、X線或CT等檢查，根據榆查結果和治療后反應，最后確立病因診斷。慢性咳嗽患者中CVA比例2*320%支氣管舒張試驗(+)局部影像學檢查變應原檢查痰細胞學檢查：嗜酸粒細胞比例2.5%X線胸片(-)肺通氣功

9、能(-)24h食管PH值監(jiān)測：Demeester積分12.70，和(或)SAP75%食管阻抗檢測或膽汁反流監(jiān)測肺通氣功能(-)具有下列指征之一：有過敏性疾病史或過敏物質接觸史變應原皮試(+)血清總IgE或特異性IgE增高咳嗽敏感性檢查增高其他診斷依據支氣管舒張劑治療有效針對基礎疾病治療能有效緩解咳嗽排除其他嗜酸粒細胞增多性疾病口服或吸入糖皮質激素有效抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失CVA與其他常見慢性咳嗽病因的鑒別診斷5.中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 咳嗽的診斷與治療指南(2009 版). 中華結核和呼吸雜志, 2009;32:407-13.UACS/PNDS=上氣道咳嗽綜合征/鼻后滴流綜合

10、征，EB=嗜酸粒細胞性支氣管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=變應性咳嗽26CVA的治療原則與支氣管哮喘相同5依據我國2008年支氣管哮喘防治指南推薦7，目前CVA常用控制藥物： 吸入激素(ICS)：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等 2受體激動劑：常用的SABA藥物有沙丁胺醇、特布他林吸入型LABA有沙美特羅、福莫特羅 白三烯受體拮抗劑(LTRA)：孟魯司特鈉 茶堿氨茶堿、控(緩)釋型茶堿5.中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 咳嗽的診斷與治療指南(2009 版). 中華結核和呼吸雜志, 2009;32:407-13.7.中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 支氣管哮喘防治指南(支氣管哮

11、喘的定義、診斷、治療和管理方案).中華結核和呼吸雜志.2008;31:177-185.27 目 錄慢性咳嗽的主要病因CVA的流行病學CVA的診療現(xiàn)狀CVA的診斷CVA的鑒別診斷CVA的治療白三烯受體拮抗劑(LTRA)在治療CVA中的地位各國咳嗽指南對LTRA治療CVA的推薦孟魯司特鈉治療CVA的臨床數(shù)據28各國指南均推薦LTRA作為CVA單獨或聯(lián)合治療之選我國咳嗽的診斷與治療指南(2009版)5：CVA治療原則與支氣管哮喘治療相同有報道LTRA治療CVA有效，但觀察例數(shù)較少2006美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)咳嗽指南4：推薦初始治療應給予標準平喘方案；LTRA治療CVA療效明顯，經LRTA治療

12、可更為有效地調節(jié)氣道上皮咳嗽感受器的炎癥環(huán)境；對于ICS與支氣管舒張劑療效不佳的難治性患者，排除患者依從性不佳或其它原因后，建議在使用全身激素前先考慮加用LTRA。2006美國2006英國2006英國咳嗽指南8：已有報道證實LTRA用于治療CVA可緩解咳嗽推薦在第3階段，證據支持應用LTRA的方案4. Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129:75S-79S.5.中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 咳嗽的診斷與治療

13、指南(2009 版). 中華結核和呼吸雜志, 2009;32:407-13.7.中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案).中華結核和呼吸雜志.2008;31:177-185.8. Morice AH, et al. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax. 2006;61(suppl 1):i1-24.2008中國2009中國我國2008年支氣管哮喘防治指南7：常用控制藥物包括LTRA；除ICS外，LTRA是唯一可單獨應用的長期控制藥，可作為輕度哮喘的替代治

14、療和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥29孟魯司特鈉治療CVA的臨床數(shù)據國外研究Kawai等，日本Jung等，韓國Yamaguchi等，日本國內研究Meta分析30CVA患者盡早給予孟魯司特鈉治療療效顯著日本一項針對36例CVA患者為期4周的孟魯司特鈉臨床療效評估研究顯示：數(shù)據來源于日本一項孟魯司特鈉臨床療效評估、開放標簽研究，目的是評估孟魯司特鈉對CVA治療療效及檢測氣道肥大細胞活化特性。入組36例CVA患者，所有患者入組后進行臨床特征分析及治療前VAS評分，并給予孟魯司特鈉10mg/d治療2周，2周后評估療效，根據VAS評分是否下降至1/2治療前值，將患者分為孟魯司特鈉有效組(n=22)和無效組(n

15、=14)。有效組繼續(xù)給予孟魯司特鈉10mg/d治療2周，無效組則改為丙酸氟替卡松400 g/d吸入治療2周，后再次評估療效。并在孟魯司特鈉治療前，對其中13例CVA患者進行支氣管鏡檢和支氣管黏膜活檢，11例非CVA或過敏性疾病患者作為支氣管黏膜活檢對照組?；顧z標本進行抗人類類胰蛋白酶和抗CD63抗體雙染色分析。9. Kawai S, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma. J Asthma. 2008;45:243-50.臨床特

16、征分析：孟魯司特鈉有效組與無效組患者的性別、年齡、血IgE水平、肺功能、氣道高反應性等均無顯著差異有效組咳嗽發(fā)病至初始用藥時間間隔顯著短于無效組* Mann-Whitney檢驗 P0.03孟魯司特鈉有效組孟魯司特鈉無效組(周)咳嗽發(fā)病至孟魯司特鈉初始用藥時間間隔引自Kawai S, et al. 31孟魯司特鈉治療CVA患者療效顯著而持續(xù)日本一項針對36例CVA患者為期4周的孟魯司特鈉臨床療效評估研究顯示：9. Kawai S, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with c

17、ough variant asthma. J Asthma. 2008;45:243-50.療效分析：孟魯司特鈉有效組與無效組患者的基線VAS評分(咳嗽、日間生活、睡眠)均無顯著差異孟魯司特鈉有效組，治療2周時，咳嗽程度、對日間生活及睡眠影響程度的VAS評分均有顯著改善，且在繼續(xù)治療2周后，VAS評分進一步改善* Wilcoxon signed-rank檢驗 P0.03P0.03P0.03P0.03咳嗽日間生活睡眠 治療前 2周時 4周時 治療前 2周時 4周時 治療前 2周時 4周時 VAS評分VAS評分VAS評分引自Kawai S, et al. 32白三烯參與CVA發(fā)病，孟魯司特鈉治療效

18、果佳日本一項針對36例CVA患者為期4周的孟魯司特鈉臨床療效評估研究顯示：9. Kawai S, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma. J Asthma. 2008;45:243-50. Kruskal-Wallis檢驗，* Mann-Whitney檢驗 黏膜活檢及染色分析：孟魯司特鈉有效組CD63陽性細胞的數(shù)量與類胰蛋白酶陽性肥大細胞的比例顯著高于無效組或對照組有效組患者氣道黏膜下層肥大細胞在一定程度上已被活化或已處于活化前

19、狀態(tài)半胱氨酰白三烯可能來源于活化的肥大細胞，可能與慢性咳嗽發(fā)病相關，尤其在CVA早期階段P0.05P0.05孟魯司特鈉治療CVA有效組 無效組對照組CD63陽性與類胰蛋白酶陽性的細胞數(shù)量比率引自Kawai S, et al. 3310. Jung J, et al. Treatment of inhaled corticosteroid and leukotriene receptor antagonistin Korean young cough-variant asthma children. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2, Suppl. 1): S

20、93.韓國一項針對40例5歲以下CVA患者為期4周的療效評估研究顯示：孟魯司特鈉對年幼CVA患者的咳嗽癥狀有效短效2受體激動劑間斷吸入孟魯司特鈉4mg，治療4周霧化吸入布地奈德500g bid，治療4周評估患者夜間咳嗽和睡眠障礙的改善情況3組間年齡、性別、總IgE、總嗜酸粒細胞計數(shù)、咳嗽持續(xù)時間無顯著差異N = 15N = 11Group AControlN = 1440例5歲以下CVA患者Group B治療后，布地奈德組和孟魯司特鈉組的夜間咳嗽和睡眠情況有顯著改善（P0.05）與對照組比較，布地奈德組和孟魯司特鈉組的夜間咳嗽有顯著改善（P0.05）3411. Yamaguchi M, et

21、al. Comparative Effects of Low and HighDose Budesonide and Montelukast in Patients with Cough Variant Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179: A2314.日本一項針對65例新診斷、未經抗炎治療的CVA患者為期12周的隨機、開放標簽研究：孟魯司特鈉與低、高劑量布地奈德比較的研究設計基線：治療12周第12周：高劑量布地奈德1200g/d孟魯司特鈉10mg低劑量布地奈德400g/d再次檢查以上各項指標N = 22N = 21N = 22新診斷、未經抗

22、炎治療的CVA患者（年齡5018歲，N=65）隨機分組開放標簽使用檢查振蕩脈沖值(IOS)、呼吸量測定、咳嗽VAS評分、辣椒素咳嗽敏感性、肺活量、乙酰甲膽堿氣道反應性、呼氣末NO治療結束后隨訪1年隨訪1年3511. Yamaguchi M, et al. Comparative Effects of Low and HighDose Budesonide and Montelukast in Patients with Cough Variant Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179: A2314.日本一項針對65例新診斷、未經抗炎治療的CVA

23、患者為期12周的隨機、開放標簽研究顯示：孟魯司特鈉治療CVA短期療效相當或優(yōu)于不同劑量的ICS治療12周高劑量布地奈德1200g/d孟魯司特鈉10mg低劑量布地奈德400g/dN = 22N = 21N = 22隨機分組開放標簽使用3組咳嗽VAS評分和殘氣量均有顯著改善，但僅孟魯司特鈉組小氣道功能有改善僅孟魯司特鈉組咳嗽敏感性有顯著降低，且優(yōu)于低劑量布地奈德組高劑量布地奈德組和孟魯司特鈉組呼吸末NO均顯著降低新診斷、未經抗炎治療的CVA患者（年齡5018歲，N=65）36Slide37孟魯司特鈉治療CVA的臨床數(shù)據國外研究國內研究遲春花，北京何智敏等，廣州Meta分析12. 遲春花. 白三烯受

24、體拮抗劑孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘的療效觀察.中國醫(yī)刊.2007;42(11):39-40.國內一項針對21例CVA患者為期2周的前瞻性、開放臨床研究顯示：數(shù)據來源于國內一項前瞻性研究，目的是探討孟魯司特鈉治療CVA的效果。入組21例CVA患者，所有患者均給予口服孟魯司特鈉10mg/d，療程2周。觀察患者24小時咳嗽頻率評分、夜間咳醒次數(shù)、24小時內使用短效2受體激動劑次數(shù)、最大呼氣流速(PEF)絕對值、PEF值占預計值百分比，以及病人自覺癥狀明顯緩解時間等。孟魯司特鈉對CVA患者療效迅速而持續(xù)，安全性好療效：孟魯司特鈉治療后第1天，患者咳嗽頻率評分及2受體激動劑使用次數(shù)即得到改善，治療1周及

25、2周該指標繼續(xù)得到改善安全性：1例(4.8%)患者出現(xiàn)輕度頭暈，未影響治療，停藥后癥狀消失咳嗽頻率評分夜間咳嗽次數(shù)使用2激動劑次數(shù)治療前2.38 1.362.24 3.59 3.48 4.24治療1天1.91 1.30 *1.24 2.952.57 3.47 *治療1周0.76 1.04 *0.29 0.56 *1.71 3.72 *治療2周0.48 0.81 *0.05 0.22 *1.33 3.12 *注：* 與治療前比較 ； 與治療1天比較 。 咳嗽頻率評分、夜間咳嗽次數(shù)、使用2激動劑次數(shù)的變化（s，n=21）3813.何智敏,等.白三烯受體拮抗劑對咳嗽變異性哮喘的作用.南方醫(yī)科大學學報

26、.2009;29(4):694-6.國內一項針對132例確診CVA患者為期4周的隨機對照臨床研究顯示：數(shù)據來源于國內一項隨機對照臨床研究，目的是探討白三烯受體拮抗劑對CVA的控制預防作用。入組132例確診的CVA患者，分為治療組64例（孟魯司特鈉10mg qN，聯(lián)合鹽酸丙卡特羅25g bid），對照組68例（僅予鹽酸丙卡特羅25g bid ）。兩組治療時間均為4周。患者每天填寫病情日記卡，包括咳嗽的癥狀得分、每天服藥情況以及不良反應?；颊呙恐芑卦簭驮\，兩組治療時間4周后停藥，隨訪6月，觀察復發(fā)率。孟魯司特鈉+鹽酸丙卡特羅較單用鹽酸丙卡特羅顯著降低CVA患者日間、夜間咳嗽評分日間咳嗽評分夜間咳嗽

27、評分咳嗽評分值P0.05P0.01P0.05P0.01(孟魯司特鈉+鹽酸丙卡特羅)(鹽酸丙卡特羅)3913.何智敏,等.白三烯受體拮抗劑對咳嗽變異性哮喘的作用.南方醫(yī)科大學學報.2009;29(4):694-6.國內一項針對132例確診CVA患者為期4周的隨機對照臨床研究顯示：孟魯司特鈉+鹽酸丙卡特羅較單用鹽酸丙卡特羅顯著縮短CVA急性期癥狀緩解時間，并顯著降低6個月內復發(fā)率臨床癥狀緩解時間(d)P0.05CVA患者急性發(fā)作期臨床癥狀緩解時間6個月內復發(fā)率(%)P0.05CVA患者6個月內復發(fā)率40Slide41孟魯司特鈉治療CVA的臨床數(shù)據國外研究國內研究Meta分析陳韻西等，中國Slide

28、4214.陳韻西,等.孟魯司特輔助治療咳嗽變異性哮喘的Meta 分析.中國藥房.2010;21(46):4380-2.Meta分析目的、方法及納入研究信息目的：對孟魯司特鈉輔助治療CVA進行系統(tǒng)評價。方法：檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據庫（VIP）和萬方數(shù)據庫，同時采用Google搜索引擎輔助檢索，并查閱重要文獻的參考文獻及相關書籍，所有檢索均不限起始時間，截止時間為2010年7月；納入孟魯司特鈉治療CVA的隨機對照試驗；對納入文獻進行質量評價并應用軟件對同質性結果進行Meta 分析。結果（納入研究信息）：最終納入13 篇報道，所有文

29、獻質量均為C級；共收入受試者994例，其中對照組476例，試驗組518例：對照組：其他單藥治療(支氣管擴張劑、ICS、抗變態(tài)反應藥等)試驗組：孟魯司特鈉聯(lián)合治療（孟魯司特鈉+其他單藥），劑量、療程不限Slide4314.陳韻西,等.孟魯司特輔助治療咳嗽變異性哮喘的Meta 分析.中國藥房.2010;21(46):4380-2.孟魯司特鈉聯(lián)合治療較其他單藥治療顯著縮短CVA患者咳嗽緩解、消失時間Meta分析顯示：小 結CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我國慢性咳嗽患者中約占1/3。目前臨床實際工作中，臨床醫(yī)生仍缺乏對CVA的充分認識，因此正確診斷、鑒別CVA顯得尤為重要。支氣管激發(fā)試驗是診斷CV

30、A的關鍵指標。CVA的治療基本遵從哮喘指南的治療推薦，常用藥物包括ICS、2受體激動劑、LTRA等。各國指南均推薦LTRA作為CVA的單獨或聯(lián)合治療之選。目前，多項國內外臨床研究均已證實孟魯司特鈉治療CVA的療效和安全性。但仍需指出，目前臨床醫(yī)生對LTRA/孟魯司特鈉的認識仍有待于進一步提高，未來尚需開展更多的隨機、雙盲、大規(guī)模研究，以獲取高水平的證據支持。Slide44總 結白三烯受體拮抗劑與白三烯受體結合，抑制白三烯的作用，減輕氣道炎癥慢性咳嗽患者，應用白三烯受體拮抗劑可以減輕癥狀慢性咳嗽嗜酸性粒細胞數(shù)量增加患者，給予白三烯受體拮抗劑治療可臨床獲益謝 謝！46慢性咳嗽的經驗治療基層、社區(qū)醫(yī)

31、院的技術設備有限患者經濟條件有限或不愿意檢查 病因導向的診斷流程是慢性咳嗽診斷治療的基礎，可減少冶療的盲目性，提高治療成功率。但病因診斷需要一定的設備和條件，對在基層醫(yī)院或經濟條件有限不具備的醫(yī)院患者難于實施，另外輔助檢查較多有可能增加醫(yī)療費用。因此，當客觀條件有限，或患者拒絕檢查時，經驗性治療可以作為一種替代措施。2006美國ACCP慢咳經驗一體化治療流程 慢性咳嗽患者病史、體格檢查、X 線胸片考慮 UACS并針對UACS經驗性治療，首先口服第一代抗組胺藥/減充血劑檢查哮喘的可能考慮 NAEB針對 GERD 治療咳嗽仍持續(xù)以上所有最適治療的應答均不充分進一步調查，考慮：24 h 食管 pH 監(jiān)測內鏡或螢光透視錄影的吞咽功能評估食道鋇劑攝影檢查 鼻竇影像學檢查 無應答提示某種病因檢查和治療對最適治療的應答不充分吸煙、正接受 ACEI 治療戒煙、停止使用或替換 ACEI 藥物ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑NAEB：