藥物性肝損傷指南ppt課件(PPT 76頁)

1、藥物性肝損傷重癥醫(yī)學(xué)科2018年8月2019.1第1頁，共76頁。背景2019.2第2頁，共76頁。content2019.3第3頁，共76頁。定義2014 ACG針對特異質(zhì)型DILI2015中國DILI指南Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥TCM、天然藥NM、保健品HP、膳食補充劑DS及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。TCM：我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民

2、族醫(yī)藥學(xué)理論NM：現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)2019.4第4頁，共76頁。病因涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：2002年法國13.9/10萬，2013年冰島19.1/10萬2015中國急性DILI約占ALI住院20%，TCM 46.9%占ADR比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上AHF病因：10%-25%（美國50%）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見5肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一ACG Clinical Guideline 2014Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:7

3、31-739Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 1418, 2018, New Delhi, India. O-DILI-06.2019.第5頁，共76頁。阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃妥因米諾環(huán)素抗癲癇藥苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸鈉鎮(zhèn)痛藥病因60%以上ACG Clinical Guideline 20142019.6第6頁，共76頁。免疫調(diào)節(jié)劑草藥和膳食補充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤別嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉藥柳氮磺胺吡啶質(zhì)子泵抑制劑硫唑嘌呤病因ACG Clinical Gui

4、deline 20142019.7第7頁，共76頁。病因藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥 14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.68TCM所致DILI以中成藥常見單用藥以雷公藤及土三七多見抗腫瘤藥物以化療聯(lián)用藥多見兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20左右單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。2019.第8頁，共76頁。危因耐受性、適應(yīng)性、易感性2019.9第9頁，共76頁。機制消化系統(tǒng)：門靜脈高壓、HE、肝腎綜合征神經(jīng)系統(tǒng)：ICP升高/腦水腫、HE心血管/腎臟：AKI呼吸系統(tǒng)：ARF駱玲,張瓊方,張大志.急性

5、肝衰竭的治療進(jìn)展J.臨床肝膽病雜志,2018,34(2):438-443.2019.10第10頁，共76頁。分類病理臨床分型：R（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）肝細(xì)胞損傷型： R5膽汁淤積型： R2混合型： 2R5特殊類型：肝竇阻塞綜合征eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L臨床類型：？R = （600/40）/(150/100) = 10 肝細(xì)胞損傷型R 600/150 = 4 混合型ACG Clinical Guidelin

6、e 2014.2019.11第11頁，共76頁。分類病理2019.12第12頁，共76頁。分類病程急性：病程6月慢性：病程6月肝酶、膽紅素水平和/或進(jìn)展性肝病的相關(guān)癥狀和體征（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異常）未恢復(fù)至發(fā)病前水平演變：15%20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細(xì)胞損傷型更易慢性化ACG Clinical Guideline 2014.2019.13第13頁，共76頁。content2019.14第14頁，共76頁。診斷：因果判定Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.2019.15第15頁，共76頁。DILI診斷：因果判定Hepatol

7、ogy. 2010. 51(6): 2117-26.2019.16第16頁，共76頁。17因果關(guān)系評估方案2019.第17頁，共76頁。診斷流程2019.18第18頁，共76頁。診斷流程ACG Clinical Guideline 20142019.19第19頁，共76頁。DILI嚴(yán)重程度分級2008美國FDA Senior MD提出的急性DILI嚴(yán)重程度分級2019.20第20頁，共76頁。DILI嚴(yán)重程度分級2009美國藥物性肝損傷網(wǎng)(DILI Network)2019.21第21頁，共76頁。DILI嚴(yán)重程度分級2015中國DILI 分級GILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可

8、能），嚴(yán)重程度3級2019.22第22頁，共76頁。最少組成部分評價年齡尤其是與年齡相關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其是與性別相關(guān)疾病（如PBC）種族尤其是與之相關(guān)的疾?。ńY(jié)節(jié)病，鐮狀細(xì)胞相關(guān)的膽道結(jié)石癥，東方硬化性膽管炎）藥物或HDS的相關(guān) 伴隨疾病特別相關(guān)的異常：膿毒病，心臟衰竭，發(fā)作性低血壓，近期全身麻醉，腸外營養(yǎng)及癌癥 再激發(fā)是否出現(xiàn)如果再激發(fā)，再激發(fā)的時間 其他藥物使用史可能存在某些交叉反應(yīng)（例如，抗癲癇藥物） 其他肝臟疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 飲酒史過去vs.現(xiàn)在；每天估計飲酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 暴露時間（潛伏期）藥物

9、使用開始、停用時間；使用的天數(shù)、周數(shù)、月數(shù) 癥狀/體征是否存在、起始時間、類型（疲勞，乏力，腹痛，惡心，尿黃，黃疸，黃疸，皮膚瘙癢，發(fā)熱，皮疹） 體格檢查發(fā)熱，皮疹，肝大，肝觸痛，慢性肝病體征 藥物和HDS產(chǎn)品尤其注意在DILI出現(xiàn)的前六個月中使用的所有藥物的列表 實驗室檢查結(jié)果首次出現(xiàn)肝生化異常的時間，肝生化，噬紅細(xì)胞計數(shù) 病毒性肝炎血清學(xué)檢查Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA 自身免疫性肝炎血清學(xué)檢查ANA, 抗平滑肌抗體，IgG 影像學(xué)檢查超聲多普勒，CT，or MRIMRCP 病理（若有）活檢時間與轉(zhuǎn)氨酶升高以及出現(xiàn)時間之間

10、的關(guān)系 洗脫（去激活）時間肝生化隨訪 臨床預(yù)后痊愈、移植、死亡及其時間DILI診斷要素23ACG Clinical Guideline 20142019.第23頁，共76頁。DILI診斷相關(guān)建議建議1：對疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)方法，并檢測HCV RNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強/很低）不建議常規(guī)檢測抗-HEV-IgM，因為目前的商業(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床線索時，應(yīng)考慮檢測（強/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細(xì)胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染（強/很低）若有相關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除

11、Wilsons病和Budd-Chiari綜合征（強/低）ACG Clinical Guideline 20142019.24第24頁，共76頁。DILI診斷相關(guān)建議建議2：對疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進(jìn)行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?低）腹部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學(xué)檢測（強/低）內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強/很低）ACG Clinical Guideline 20142019.25第25頁，共76頁。DILI診斷相關(guān)建議建議3：關(guān)于肝活

12、檢的時機懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時（強/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強/很低）停用可疑肝損傷藥物后，肝細(xì)胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過峰值的50%（強/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)使用或再暴露（強/很低）持續(xù)生化異常超過180天、需要評估是否存在CLD及慢性DILI時（條件性/很低）ACG Clinical Guideline 20142019.26第26頁，共76頁。content2019.27第27頁，共76頁。DILI治療Newso

13、me PN, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. Published Online First. November 9, 2017.2019.28第28頁，共76頁。DILI治療：針對病因停用可疑藥物國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）2011ALT5 ULN；ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT3 ULN且TBil2 ULN。停用可疑藥物FDA2013年藥物臨床試驗中DILI的停藥原則ALT或AST8 ULNALT或AST5 ULN，持續(xù)

14、2周ALT或AST3 ULN，且總膽紅素2 ULN或INR1.5ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞5%ACG Clinical Guideline 20142019.29第29頁，共76頁。DILI治療：針對機制固有型：促排出：洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素ACG Clinical Guideline 2014;AASLD Clinical Guideline 2011.2019.30第30頁，共76頁。DIL

15、I治療：針對機制31多烯磷脂酰膽堿NAC、還原型谷胱甘肽（GSH）、硫普羅寧、水飛薊素、五味子甘草甜素類、糖皮質(zhì)激素茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)苯雙指及衍生物2019.第31頁，共76頁。DILI治療：其他肝衰竭人工肝：解毒/合成/平衡肝移植防治并發(fā)癥對癥支持治療保持水電解質(zhì)酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營養(yǎng)維護(hù)重要器官功能322019.第32頁，共76頁。DILI治療相關(guān)建議建議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適替代藥物，應(yīng)禁止避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時轉(zhuǎn)移酶顯著升高者（如5 ULN，符合Hys法則或有黃疸）（強/低） 建議5：對疑似DILI患者，尤其是肝臟

16、生化指標(biāo)上升迅速或有肝功能異常的證據(jù)時，應(yīng)立即停用可疑肝損傷藥物（強/低） 建議6：對IDILI，無論是否伴ALF，尚無確定的治療藥物。但對伴有早期ALF的成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其安全性良好，一些證據(jù)顯示對伴有早期肝昏迷的患者有效（條件性/低）建議7：不建議NAC用于兒童嚴(yán)重DILI患者（強/低）ACG Clinical Guideline 20142019.33第33頁，共76頁。NO！ACG Clinical Guideline 2014DILI與草藥和膳食補充劑（herbal and dietary supplements, HDS）HDS所致DILI：所占比例：國外16%-20%

17、；國內(nèi)20%-50%（住院患者）涉及藥品：健美保健品（常含有促蛋白合成類固醇成分） 減肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草藥及自然植物（吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等）特別問題：組成復(fù)雜，有害成分難確定非處方藥，上市前無嚴(yán)格安全評估，濫用明顯健康教育：中草藥無毒、無害？2019.34第34頁，共76頁。與HDS相關(guān)的建議建議8：應(yīng)鼓勵患者告知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同時提醒患者膳食補充劑并不像處方藥那樣經(jīng)過嚴(yán)格的安全性和有效性檢驗（強/低） 建議9：對疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進(jìn)行診斷，即必須通過詳細(xì)的病史采集及合適的實驗室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引起的肝

18、損傷。如果排除了其他病因，且近期有應(yīng)用HDS史，則有助于做出HDS引起肝損傷的診斷（強/低） 建議10：疑似HDS肝損傷時，應(yīng)停用所有HDS，并監(jiān)測肝損恢復(fù)情況（強/低）ACG Clinical Guideline 20142019.35第35頁，共76頁。ACG Clinical Guideline 2014DILI與慢性肝?。–LD）鑒別困難：CLD急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經(jīng)HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥物肝損傷鑒別方法：綜合分析藥物暴露史、潛伏期、臨床特征、生化及組織學(xué)、停藥后恢復(fù)情況CLD伴DILI，病情可能比單純DILI或單純CLD更

19、重?慢性HBV感染者抗結(jié)核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應(yīng)用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應(yīng)用他汀類藥物：NO2019.36第36頁，共76頁。與CLD相關(guān)的建議建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見引起急性肝損傷的病因，包括基礎(chǔ)肝病的發(fā)作（強/低） 建議12：CLD患者若需應(yīng)用具有潛在肝損傷藥物，應(yīng)對每例患者充分權(quán)衡風(fēng)險和收益（強/低） 建議13：CLD患者接受具有潛在肝損傷藥物時，尚無特別肝臟生化試驗監(jiān)測方案可推薦。應(yīng)建議患者及時報告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應(yīng)每4-6周監(jiān)測肝臟生化檢測，特別是在應(yīng)用潛在肝損傷

20、藥物的最初6個月內(nèi)（強/很低）37ACG Clinical Guideline 20142019.第37頁，共76頁。DILI的預(yù)防對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。上市后嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測和評價過程中充分引入藥物警戒理念。遵循臨床指南合理用藥?？刂扑幬锾幏搅浚苊鉃E用藥物。用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測。加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯誤認(rèn)識。2019.38第38頁，共76頁。DILI預(yù)后一般預(yù)后良好約10%發(fā)展至ALF/SALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hys

21、 Law（10%規(guī)則）DILI為肝細(xì)胞損傷型ALT或AST3 ULN且TB2 ULN病死率達(dá)10%以上（10%-50%）Hyman Zimmerman1917-1999ACG Clinical Guideline 2014Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.2019.39第39頁，共76頁。了解更多http:/www.livertox.//402019.第40頁，共76頁。展望DILI 大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、

22、前瞻性、隨機對照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對 DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評估 DILI 發(fā)病前后及個體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計處理，探討 DILI 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動對DILI 發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特異性 BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對 DILI 進(jìn)行預(yù)測、預(yù)警、預(yù)防和診

23、斷、評估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。不同病因所致肝損傷的共性和個性問題。基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。研發(fā)更適合中國人群的 DILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生 DILI 后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。研發(fā)更為有效的 DILI 治療藥物和治療模式。2019.41第41頁，共76頁。contentFDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warningsFDA.2011.01.132019.42第42頁，共76頁。case119歲，男性，5h

24、前，家人發(fā)現(xiàn)患者意識不清，呼之不應(yīng)，無抽搐，無口吐白沫，無二便失禁。隨即發(fā)現(xiàn)患者吃了 10 盒白加黑及地芬尼，送至急診。 BP90/46mmHg，P140bpm，T36.5，多巴胺升壓，清水洗胃血毒物鑒定acetyl-p-aminophenol 1935 mg/L（中毒量大于 120 mg/L）麻黃堿 221 mg/L（中毒量50mg/L）地芬尼 27 mg/L（中毒15 mg/L）苯海拉明陽性無論什么時候來醫(yī)院都要洗胃； 大量補液，利尿，盡早血液凈化（包括血漿置換）； 常規(guī)護(hù)肝，護(hù)胃和營養(yǎng)支持； 特效解毒劑：NAC； 預(yù)防性使用抗生素；評估神志和ICU，對癥處理； 動態(tài)監(jiān)測血的相關(guān)指標(biāo)。20

25、19.43第43頁，共76頁。流行病學(xué)從3種不同觀測系統(tǒng)中得到的綜合數(shù)據(jù)顯示在1991-1998年間， APAP過量引起的醫(yī)療事故約有56000急診、26000例住院以及458例死亡。1998至2003年，48%(131/275)的APAP相關(guān)的ALF都是因為意外用藥過量而引發(fā)。一項綜合了美國22家專業(yè)醫(yī)療中心的研究顯示，1998年到2003年期間由APAP引起的急性肝衰竭是該病的首要原因。研究還發(fā)現(xiàn)非有意的用藥過量的比例很高患者大多是誤用了過多的藥物。2007年CDC報告的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國約有1600例ALF病例，APAP是最常見的病理原因：一旦發(fā)生ALF，死亡率約28%，1/3患者需肝移

26、植。在7個歐洲國家中，APAP服藥過量所致的需要進(jìn)行肝移植的ALF占所有病例的20%。APAP是導(dǎo)致急性藥物過量相關(guān)性肝移植的獨有原因。Acetaminophen-Linked Liver Failure Varies Widely in Europe,Medscape,2015.2019.44第44頁，共76頁。APAP PK/PD，吃多少會中毒？美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見 J. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.異源性肝功能增強不佳，肝臟區(qū)域由于急性脂肪替代導(dǎo)致的衰減較低，走形通過韌帶撕裂（箭頭）重新通過骶管靜脈。2019.45第4

27、5頁，共76頁。APAP PK/PD，吃多少會中毒？APAP肝損傷，具有劑量依賴性。APAP肝壞死劑量閾值約 250 mg/kg，12g/24h，80%嚴(yán)重ALI甚至死亡 。FDA2011:感冒藥APAP325mg/單劑。危險因素：長期飲酒（18標(biāo)準(zhǔn)杯，250mg/dL會使CYP2E1的生成和活性增加至2倍）、營養(yǎng)不良、失代償性肝硬化、企圖自殺苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平或異煙肼、利福平、SMZ、阿片、齊多夫、圣約翰草、大蒜和石蠶屬植物、煙草等影響肝臟CYP2E1酶系，吸煙是APAP中毒死亡的獨立危險因素磷酸鹽水平較低似乎與APAP過量后臨床結(jié)局更好有關(guān)。基因多態(tài)性，高齡，女性美國胃腸病協(xié)會臨

28、床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見 J. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.Its Flu Season: When You Have Hepatitis B, Too Much Tylenol Can Damage Your Liver. Hep B Blog. 2017.Acetaminophen-induced acute liver injury, acute liver failure occurs more in women.Healio.2016.May 23.2019.46第46頁，共76頁。APAP生化毒性，還能救嗎？70%90%90%5%5

29、%+Pr2019.47第47頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？與大多數(shù)其他病因所致肝炎不同，APAP引起的肝炎起病急、進(jìn)展迅速，特征為血漿ALT3000U/L，且PT/INR升高。但很少血清TBIL顯著升高10g/mLAPAP中毒的初始臨床表現(xiàn)通常較輕且沒有特異性，不能可靠地預(yù)測隨后的肝毒性。一旦懷疑藥物過量，測定血清濃度。血清治療濃度范圍為10-20g/mL（65-130mol/L）。根據(jù)改良版Rumack-Matthew列線圖來評估測定的濃度，以決定是否需要NAC治療。酗酒者慢性APAP中毒AST3000U/L，AST/ALT比值2，且伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，50%患者AK

30、F。美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見 J. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.2019.48第48頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？APAP中毒解救的關(guān)鍵在于：早期應(yīng)確定服用劑量和測定血清濃度，晚期應(yīng)進(jìn)行肝損傷相關(guān)的實驗室檢查美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見 J. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.2019.49第49頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？Rumack-Matthews列線圖ALI/死亡：60%/5%；90%/24%修訂： 4h濃度150mg/L(990mol/L)單劑急

31、性APAP ：25%的安全范圍美國胃腸病協(xié)會臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見 J. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.NAC25%2019.50第50頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320.2019.51第51頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD, ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用

32、法用量：非變態(tài)反應(yīng)性全身性過敏反應(yīng)（non-allergic anaphylactic reaction, NAAR）10%20%：皮疹、低血壓、氣管痙攣，死亡IV20h：首劑200 mg/kg D5W500ml 4h（50mg/kg/hr） 最后100 mg/kg D5W500ml 8h*2（6.25mg/kg/hr ）PO72h：首劑140 mg/kg，維持70 mg/kg q4h17次ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011;2019.52第52頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？已知給藥時間重復(fù)給藥中毒Med

33、ical Journal of Australia, 2015, 203(8):320.2019.53第53頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？作用機制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細(xì)胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸合成GSH的必需氨基酸54輸注GSH難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外抗氧化！2019.第54頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？唯一被權(quán)威學(xué)術(shù)機構(gòu)ATS,ERS,CRA,NHLBI等共同推薦的常規(guī)抗氧化藥物2019.55第55頁，共76頁。APAP中毒，還能救嗎？NAC 必須在中毒早期谷丙轉(zhuǎn)氨酶大量產(chǎn)生之前使用，12 小時內(nèi)給藥療效滿意，超過 24 小時則療效較差。APA

34、P說明書推薦：一旦發(fā)生中毒應(yīng)及時洗胃或催吐開始140 mg/kg NAC 口服，然后給予 70 mg/kg，Q4 h* 17 次病情嚴(yán)重時可將藥物溶于 200 ml 5% 葡萄糖溶液中靜滴。不得同時給予活性炭，因其可影響 NAC 的吸收，同時應(yīng)給予血液透析等。 澳大利亞對乙酰氨基酚中毒管理指南推薦當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶 1.5的臨床綜合征(證據(jù)-2級，推薦1級)。慢性自身免疫性肝炎、Wilson病和Budd-Chiari綜合征急性發(fā)作的患者即便存在原有肝病的異常血象及凝血征象，若發(fā)展為肝性腦病，仍可能被認(rèn)為屬于ALF(證據(jù)-2級，推薦1級)。對于ALF的診斷，肝性腦病的臨床表現(xiàn)極為重要，但起初腦病表現(xiàn)不

35、明顯，有必要在首次出現(xiàn)肝性腦病征象后密切監(jiān)測(證據(jù)-2級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.58第58頁，共76頁。ALF病因評估排除肝硬化、酒精性肝損傷亞急性肝衰竭的臨床表現(xiàn)和放射學(xué)特征類似于肝硬化(證據(jù)-3級，推薦1級)。ALF肝活檢的適應(yīng)證是有限定的，應(yīng)采用經(jīng)頸靜脈途徑進(jìn)行，且由具有經(jīng)驗的組織病理學(xué)家在專業(yè)的醫(yī)療中心進(jìn)行操作。如有可能，應(yīng)排除潛在的慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但活檢并不適用于預(yù)后判斷(證據(jù)-3級，推薦1級)。明確病因?qū)τ谝酝邪┌Y病史或

36、存在明顯肝腫大的患者應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)和肝穿刺活檢以排除惡性浸潤(證據(jù)-3級，推薦1級)。改善血液動力學(xué)狀態(tài)可解決急性缺血性損傷，但并非緊急肝移植的指征，它可能發(fā)生在低血壓證據(jù)缺如的情況(證據(jù)-3級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.59第59頁，共76頁。ALF病因評估DILI 對每例患者進(jìn)行毒理學(xué)篩查和APAP水平測定(盡管通常為陰性)。如果患者已經(jīng)有凝血障礙及血清轉(zhuǎn)氨酶升高，NAC治療(證據(jù)-2級，推薦1級)。與單次服用APAP過量患者相比，反復(fù)服用過量患者預(yù)后

37、更差，且更可能發(fā)生MOF(證據(jù)-3級，推薦1級)。由非APAP引起的肝毒性所致ALF系一種排除診斷(證據(jù)級，推薦2級)。應(yīng)常規(guī)篩查病毒的病因?qū)W及其相關(guān)共同因素的影響(證據(jù)-2級，推薦1級)。如果懷疑自身免疫性肝炎為ALF病因，但免疫球蛋白和自身抗體檢測為陰性時，應(yīng)行肝活檢明確診斷；早期使用腎上腺皮質(zhì)激素(GC)治療可能有效，但7 d內(nèi)缺乏改善應(yīng)立即行肝移植，因為GC可致膿毒癥并增加病死率(證據(jù)-2級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.60第60頁，共76頁。AL

38、F病因評估其他病因評估臨床情況對于確定不常見的ALF病因至關(guān)重要(證據(jù)級，推薦1級)。對于大量腹水的ALF，應(yīng)排除急性Budd-Chiari綜合征，其診斷基于成像技術(shù)(證據(jù)-3級，推薦1級)。Coombs試驗陰性的溶血性貧血、Tbil和ALP的比值增高亦是Wilson病所致ALF的臨床特征(證據(jù)-3級，推薦1級)。妊娠急性脂肪肝和HELLP綜合征所致ALF(特別是在乳酸水平升高和肝性腦病的情況下)建議盡快中止妊娠，其篩選應(yīng)包含脂肪酸缺陷(證據(jù)-3級，推薦1級)。應(yīng)對ALF患者進(jìn)行系統(tǒng)性疾病的篩查(證據(jù)級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J

39、. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.61第61頁，共76頁。ALF病因評估密切監(jiān)測ALF的診斷應(yīng)始終結(jié)合全面的臨床情況，同時與專科中心開展適當(dāng)?shù)恼{(diào)查和討論，這在亞急性臨床病程的情況下特別重要(證據(jù)級，推薦1級)。應(yīng)進(jìn)行密切全面的臨床評估(2次/d)、生理參數(shù)評估，密切監(jiān)測血液及代謝狀態(tài)(證據(jù)級，推薦1級)。應(yīng)將每小時尿量和肌酐作為評估腎功能的標(biāo)志物(證據(jù)級，推薦1級)。對于肝外器官受累所致臨床惡化者應(yīng)向ICU和三級醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)移(證據(jù)級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,20

40、17,10( 4 ): 241-249.2019.62第62頁，共76頁。特殊器官管理心血管系統(tǒng)管理大多數(shù)ALF患者出現(xiàn)血容量減少時需要進(jìn)行晶體復(fù)蘇(證據(jù)-1級，推薦1級)。持續(xù)性低血壓需要重癥監(jiān)護(hù)管理，采用恰當(dāng)監(jiān)測技術(shù)并掌握血管擴張劑的使用(證據(jù)-3級，推薦1級)。去甲腎上腺素是選擇性血管擴張劑(證據(jù)級，推薦1級)。容量負(fù)荷過多與不足同樣有害(證據(jù)-2級，推薦1級)。缺氧性肝炎可考慮正性肌力劑(證據(jù)-3級，推薦1級)。迄今尚無文獻(xiàn)明確定義血壓控制指標(biāo)(證據(jù)級，推薦2級)。建議MAP 80mmHg，維持CPP60 80mmHg采用氫化可的松治療不能降低病死率，但能減少對血管加壓藥的需求(證據(jù)-

41、1級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.63第63頁，共76頁。特殊器官管理呼吸系統(tǒng)管理ALF患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜和肺保護(hù)性通氣(證據(jù)-3級，推薦1級)。避免過度興奮或高碳酸血癥(證據(jù)級，推薦1級)；輕度過度通氣，使PCO2低于正常水平，恢復(fù)腦血流量的自動調(diào)節(jié)能力；應(yīng)定期進(jìn)行胸部物理治療，同時避免VAP的發(fā)生(證據(jù)級，推薦1級)。低白蛋白血癥時更容易發(fā)生或加劇肺水腫和胸腔積液，需避免并積極糾正；王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理

42、解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.64第64頁，共76頁。特殊器官管理胃腸道系統(tǒng)管理ALF患者可增加靜息能量的消耗，因此可采用腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)(證據(jù)-3級，推薦1級)。對進(jìn)展性腦病患者應(yīng)避免鼻胃喂養(yǎng)(證據(jù)級，推薦1級)。腸內(nèi)營養(yǎng)時應(yīng)注意監(jiān)測氨的水平(證據(jù)級，推薦1級)。PPIs管理應(yīng)平衡呼吸機相關(guān)性肺炎和艱難梭菌感染的風(fēng)險(證據(jù)-3級，推薦1級)。建立腸道喂養(yǎng)時可考慮停止PPIs(證據(jù)級，推薦1級)。常規(guī)使用維生素K（510 mg）。如果Fib100 mg/dl，給予冷沉淀。通常，ALF患者BPC安全水平為 20109/L ，若進(jìn)行有創(chuàng)操作或手

43、術(shù)，應(yīng)輸注血小板使其至（5070）109/L。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.65第65頁，共76頁。特殊器官管理代謝管理ALF患者應(yīng)密切關(guān)注ALF患者的生化異常和恢復(fù)過程(證據(jù)級，推薦1級)。低血糖癥在ALF患者中很常見，且與病死率增加有關(guān)，故需予以糾正，并同時避免高血糖癥的發(fā)生(證據(jù)-3級，推薦1級)。低鈉血癥患者預(yù)后較差，應(yīng)糾正血鈉水平，使其維持在140150 mmol/L(證據(jù)-2級，推薦1級)。血清乳酸水平升高是預(yù)后不良的標(biāo)志物，腎臟替代治療(RRT)可以糾正酸

44、中毒和代謝紊亂(證據(jù)-3級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.66第66頁，共76頁。特殊器官管理AKI和RRT早期體外支持(如RRT)應(yīng)考慮用于持續(xù)性高氨血癥、控制低鈉血癥及其他相關(guān)代謝異常、流體平衡及體溫控制(證據(jù)級，推薦1級)。RRT循環(huán)的抗凝作用仍然是一個爭議問題，如果使用檸檬酸鹽，應(yīng)該密切監(jiān)測代謝狀態(tài)(證據(jù)-2級，推薦1級)。在ALF危重患者中應(yīng)進(jìn)行連續(xù)性RRT，而不是間歇性血液透析(證據(jù)級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴

45、發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.67第67頁，共76頁。特殊器官管理凝血的監(jiān)測和管理對于ALF患者，不支持常規(guī)使用FFP和其他凝血因子，但在特殊情況下(如侵入性ICP監(jiān)測儀或活動性出血)可使用(證據(jù)-3級，推薦1級)。輸血時Hb目標(biāo)為70g/L(證據(jù)-2級，推薦1級)。每日檢查應(yīng)預(yù)防靜脈血栓的形成(證據(jù)級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.68第68頁，共76頁。特殊器官管理感染預(yù)防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌藥物尚未顯示可以改善ALF的轉(zhuǎn)歸(證據(jù)-2級，推薦1級)。所有ALF患者應(yīng)定期監(jiān)測(證據(jù)級，推薦1級)在出現(xiàn)肝性腦病、臨床感染癥狀或SIRS時，應(yīng)盡早抗感染治療(證據(jù)-3級，推薦1級)。對那些MOF需要長期監(jiān)護(hù)的患者，可根據(jù)生物標(biāo)志物水平的變化指導(dǎo)抗真菌治療(證據(jù)-3級，推薦1級)。王宇明. 2017年EASL臨床實踐指南急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理解讀 J. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.2019.69第69頁，共76頁。特殊器官管理顱內(nèi)高壓的管理對于低度腦病的ALF患者，應(yīng)經(jīng)常評估患者惡化的跡象(證