多發(fā)性骨髓瘤早期診斷特點(diǎn)以及治療

1、多發(fā)性骨髓瘤早期診斷特點(diǎn)以及治療2009-2-18目 錄多發(fā)性骨髓瘤流行病學(xué)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查多發(fā)性骨髓瘤的診斷和分型多發(fā)性骨髓瘤的分期與預(yù)后多發(fā)性骨髓瘤的治療和療效評(píng)價(jià)多發(fā)性骨髓瘤的治療效果一個(gè)真實(shí)的病例-1850年M蛋白1873年MM的正式命名 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆增殖性漿 細(xì)胞病，由于治療效果差，迄今仍被視為 不可治愈的疾病。一、流行病學(xué)來(lái)自美國(guó)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告1999年美國(guó)東部血液腫瘤新發(fā)病例多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病男性患者多于女性 (23

2、:1)發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低國(guó)家地區(qū)年發(fā)病率（每10萬(wàn)）中國(guó)1美國(guó)（非裔） （白種人）男：10.2 女：6.7男：4.7 女：3.2歐盟5.72 1、發(fā)病率增多 MM 發(fā)病年齡高峰為60-80歲，15%漿細(xì)胞形態(tài)改變特別是核的異常血清蛋白電泳1Alb2 Alb 1 2 +-加樣Alb 1 2 M 蛋白峰正常蛋白電泳異常蛋白電泳血尿M蛋白檢查尿 液 檢 查尿常規(guī)：蛋白尿尿本-周（Bence-Jones）蛋白試驗(yàn)5060901005060室溫其他實(shí)驗(yàn)室檢查血清生化檢查：血清鈣：明確有無(wú)高鈣血癥白蛋白血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐 評(píng)價(jià)腎功能乳酸脫氫酶 (LDH

3、) C反應(yīng)蛋白2微球蛋白 (2M)骨骼檢查五、診斷和分型2009-2-18主要診斷依據(jù)骨髓中漿細(xì)胞明顯增多(15%)，特別有異常漿細(xì)胞出現(xiàn)或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；2. 血清或尿中出現(xiàn)M蛋白；IgG35g/L；IGA20gL；IGD；IgE；IgM15g/L或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白輕鏈，輕鏈排出lg/24小時(shí)。 3. 溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。(必須除外骨轉(zhuǎn)移癌、結(jié)締組織病、慢性感染或淋巴瘤。 )主要標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤骨髓漿細(xì)胞增多 30%過(guò)量M蛋白存在IgG 3.5 g/dL（血清）IgA 2 g/dL （血清）輕鏈 (本周氏蛋白) 1 g/24 小時(shí)次要標(biāo)準(zhǔn)骨髓漿細(xì)胞增多 10

4、29%M蛋白存在，但未達(dá)到主要標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋白減少(低丙種球蛋白血癥)IgM 50 mg/dLIgA 100 mg/dLIgG 3% 70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 10%無(wú)溶骨性病變無(wú)骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤: 與MGUS相似，除外M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白 lgG 7 g/dL lgA 5 g/dL骨病變罕見（3 溶骨病變），無(wú)壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無(wú)感染孤立性漿細(xì)胞瘤X線、核磁共振（MRI）檢查呈現(xiàn)單個(gè)溶骨性腫瘤；腫瘤組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；多部位骨髓穿刺為

5、正常骨髓象；一般不伴有單克隆免疫球蛋白增多。髓外漿細(xì)胞瘤原發(fā)于骨髓和骨骼之外的漿細(xì)胞瘤，最好發(fā)部位是上呼吸道，其次是淋巴結(jié)、甲狀腺、皮膚, 胃和腦均少見。六、分期和預(yù)后2009-2-18分期系統(tǒng)根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能正常（血肌酐小于2mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月多發(fā)性骨髓瘤Durie和Salmon分期系統(tǒng) 分期特征I期低腫瘤負(fù)荷( 10 g/dLM蛋白合成率低IgG 5 g/dLIgA 3 g/dL尿或輕鏈 1.2 1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列至少

6、任何一項(xiàng)：血紅蛋白 7 g/dLIgA 5 g/dL尿或輕鏈 12 g/24 小時(shí)血鈣 12.0 mg/dL溶骨性病變多于3處亞型 A：腎功能正常（肌酐 2.0 mg/dL） B：腎功能損害（肌酐 2.0 mg/dL） ISS分期系統(tǒng)（基于10000例病例資料）INTERNATIONAL STAGING SYSTEM(ISS) 2-微球蛋白 白蛋白 中位生存期I期 個(gè)月 II期 介于I期和 III期之間 44個(gè)月III期 5.5 mg/L 29個(gè)月FISH或G帶技術(shù)檢出13號(hào)染色體缺失或13q（del 13）、 t（4;14）移位和p53缺失都與不良預(yù)后有關(guān)診斷時(shí)分期5年生存率中位生存期I期5

7、0%60 個(gè)月II期40%41個(gè)月III期10-25%23個(gè)月患者生存期 - 依據(jù)分期預(yù)后因素檢查預(yù)后良好 2微球蛋白(2M) 3 mg/mL細(xì)胞遺傳學(xué)因素13號(hào)染色體正常C反應(yīng)蛋白(CRP) 60歲: 110-210 U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué)無(wú)骨髓微血管密度 (MVD)6 個(gè)/視野 (400 x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) 10 mg/L)R 腎功不全 (肌酐 2 mg/dL)A 貧血(Hb 10 g/dL)B 骨病變 (溶骨性改變 或 骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷多發(fā)性骨髓瘤治療的目的治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無(wú)病生存期 (DFS)延長(zhǎng)總生存

8、期 (OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正常活動(dòng)能力和生存質(zhì)量 (QOL)歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程所有MM病人100%I 期27% (0-70%)II期 和/或 III期73% (30-100%)進(jìn)展疾病進(jìn)展時(shí)間: 1-3 年一線治療92% (60-100%)觀察 (觀察 & 等待)多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療 (e.g. a-干擾素, 強(qiáng)的松)支持治療EPO 改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對(duì)骨病變生長(zhǎng)因子抗生素脊柱支架控制飲食運(yùn)動(dòng)急診處理 (e.g. 血液透析, 漿細(xì)胞去除, 手術(shù))新的治療方法新藥及研發(fā)中的藥物沙立度胺及其類似物 Revimid/Actimid萬(wàn)珂 (蛋白

9、酶體抑制劑)楷萊 (長(zhǎng)效阿霉素)Trisenox (砷劑)Holmium 骨靶向性放療Genasense (antisense-bcl2 drug)Farnesyl transferase inhibitorsR115777 , FTI-277, Zarnestra Mini異基因（非骨髓損毀性）移植對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免干細(xì)胞采集不足適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/ 地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B類）硼替佐米/地塞米松（2B類）硼替佐米

10、/阿霉素/地塞米松（2B類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B類）不適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案馬法蘭/強(qiáng)的松（MP）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（MPT）（1類）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（MPB） （2B類）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/ 地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD） （2B類）MM誘導(dǎo)方案注：適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案同樣適用于不適合移植的患者維持治療方案糖皮質(zhì)激素（2B類）干擾素（2B類） 挽救治療方案重復(fù)上次的常規(guī)方案（如果復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥6個(gè)月后）硼替佐米（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類）雷利度胺/地塞米松雷利度胺環(huán)磷酰胺-

11、VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）MM誘導(dǎo)方案干細(xì)胞移植對(duì)較年輕患者是重要和有效的治療手段 自體移植后非清髓異基因移植優(yōu)于兩次自體序貫移植。但不推薦單次非清髓異基因移植。 Bruno, et al. NEJM 356:11,2007自體HSCT通常 60 歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達(dá) 65-70歲?以馬法蘭作為預(yù)處理異體限于55 歲以下的病人移植相關(guān)死亡發(fā)生率高以CTX + TBI作為預(yù)處理HSCT 一線作為較年輕、低風(fēng)險(xiǎn)患者的選擇 更多在首次緩解后進(jìn)行

12、 二線治療后的解救治療 部分病人接受二次移植 有應(yīng)用更普遍的趨勢(shì)輔助治療骨疾病雙膦酸鹽類（1 類）放療外科會(huì)診高鈣血癥：水化/利尿，類固醇和/或降鈣素高粘血癥：血漿置換用于癥狀性高粘血癥貧血（見NCCN腫瘤和治療相關(guān)的貧血指南）：考慮EPO感染（見NCCN腫瘤相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南）危及生命時(shí)考慮靜脈注射免疫球蛋白治療考慮肺炎疫苗和流感疫苗如果采用大劑量地塞米松方案，考慮PCP和真菌的預(yù)防如果采用硼替佐米單藥，考慮帶狀皰疹的預(yù)防腎功不全保持水化，防止腎衰避免使用非甾體類抗炎藥（NSAID）血漿置換（2B類）并非移植的禁忌長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽需要監(jiān)測(cè)腎功能血栓形成：對(duì)沙利度胺、雷利度胺方案考慮預(yù)防

13、性采用抗凝措施MM 療效標(biāo)準(zhǔn)療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細(xì)胞百分比漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWOG (西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Blad標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。國(guó)際骨髓瘤工作組療效標(biāo)準(zhǔn) MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 改良SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類定義完全緩解（CR)符合以下兩種情況： 血和尿中單克隆蛋白消失持續(xù)至少6周 骨髓內(nèi)漿細(xì)胞不超過(guò) 3%緩解(remission）符合以下兩種情況：?jiǎn)慰寺〉鞍姿交蚝铣伤俣认陆?5%，至少經(jīng)過(guò)間隔6周的2次測(cè)定如果存在本周氏蛋白，需減少到初始水平的10%

14、以下部分緩解(PR) 單克隆蛋白水平或生成速度減少50%疾病穩(wěn)定(SD) 單克隆蛋白水平或生成速度減少25%49%疾病進(jìn)展 （PD） 血清或尿中M蛋白水平增加，新出現(xiàn)高鈣血癥，或進(jìn)展性骨骼病變表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Blad 標(biāo)準(zhǔn) (1)療效分類定義完全緩解 (CR)符合以下全部：免疫固定法檢測(cè)血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周。骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞5%, 如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無(wú)需重復(fù)骨髓活檢。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。軟組織漿細(xì)胞瘤消失。部分緩解 (PR)符合以下全部：血清M蛋白減少 50%，持續(xù)6周。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少 90

15、%或 25%，且絕對(duì)值增加 5 g/L，至少經(jīng)一次重復(fù)試驗(yàn)證實(shí)。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌增加25%，且絕對(duì)值增加200mg/24小時(shí)，至少經(jīng)一次重復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞增加 25%，且絕對(duì)值增加10%。已有的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤大小明確增加。出現(xiàn)新的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤。無(wú)其他原因引起的高鈣血癥。表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)：緩解分類及其標(biāo)準(zhǔn) 分類 標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)格完全緩解 完全緩解，并符合游離輕鏈比率正常 免疫組化或免疫熒光證實(shí)骨髓中無(wú)單克隆漿細(xì)胞 完全緩解 血清和尿中免疫固定電泳檢測(cè)陰性 軟組織漿細(xì)胞瘤消失 骨髓漿細(xì)胞 5% 良好部分緩解 血清和尿

16、免疫固定電泳M蛋白陽(yáng)性 常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白 血清M蛋白降低 9O%，加上24小時(shí)尿M蛋白 100mg 部分緩解 血清M蛋白減少50% 24小時(shí)尿M蛋白分泌減少90% 或200mg/24h 如果M蛋白無(wú)法檢出，可以游離輕鏈比率下降50%代替 如果M蛋白和游離輕鏈都無(wú)法檢出，可以漿細(xì)胞減少 50%代替 同時(shí)骨髓漿細(xì)胞基礎(chǔ)值30%且組織漿細(xì)胞瘤大小減少5O% 疾病穩(wěn)定SD 不符合CR，VGPR，PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn) 注：至少需要2次連續(xù)評(píng)估以確定分類 如果進(jìn)行了影像學(xué)檢查，必須沒有任何影像學(xué)疾病進(jìn)展或新生病變（影像學(xué)檢查非必須） 復(fù)發(fā)指標(biāo)符合下列條件之一（1）免疫固定或者常規(guī)電泳檢查血，尿M

17、蛋白再次出現(xiàn)，至少重復(fù)檢查一次以 確定診斷，但需排除寡克隆免疫重建（2）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細(xì)胞比例5（3）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞 瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大（4）排除其他原因引起的高鈣血癥加重 （糾正后血鈣dl，或者 ） 疾病進(jìn)展指標(biāo)符合下列條件之一（1）血清M蛋白水平升高25，升高的絕對(duì)值必須達(dá)到5gL以上，至少重復(fù)檢查一次以確定診斷（2）24小時(shí)尿輕鏈增長(zhǎng)25，增長(zhǎng)的絕對(duì)值必須200mg/24h,至少重復(fù)檢查一次以確定診斷（3）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細(xì)胞比例增長(zhǎng)25，增長(zhǎng)的絕對(duì)值至少達(dá)到10（4）現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大（5）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大（

18、6）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（糾正后血鈣dl，或者）ISS國(guó)際分期系統(tǒng)與OS亞洲歐洲北美I 期5 年II 期3-4 年III 期2 年亞洲首次化療后(月)首次化療后(月)首次化療后(月)不同分期標(biāo)準(zhǔn)的比較Original Durie/Salmon myeloma staging systemDurie/Salmon plusInternational staging system(ISS)Median survival(months)Median survival(months)Median survival(months)STAGEA697262B2220STAGEA586144B34

19、28STAGEA454029B2419八、臨床治療效果2009-2-18治療現(xiàn)狀 復(fù)發(fā)療效短暫生存期 1-3年診斷生存期 3-5 年生存期 .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:38326 年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn); 6633名患者常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療（cct） vs MP方案一線治療的緩解率 (N=200) Attal, et al., NEJM 1996

20、 療效 高劑量化療聯(lián)合骨髓移植(%有緩解)常規(guī)治療 (%有緩解)完全緩解 (CR)22%5%Very Good PR (VGPR)16%9%部分緩解 (PR)43%43%輕度緩解 (MR)7%18%疾病進(jìn)展 (PD)12%25%A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:新型藥物聯(lián)合方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Facon124MPT16%81%NoASCO 2006Palumbo129MPT16%76%NoLanc