口服藥物吸收課件課件

1、關(guān)于口服藥物的吸收課件第一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月本章內(nèi)容第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學因素第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計第六節(jié) 口服藥物吸收的評價方法第二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（熟悉）藥物的細胞膜轉(zhuǎn)運機制（掌握）胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（熟悉）第三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月重要概念膜轉(zhuǎn)運：物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象，藥物的體內(nèi)過 程伴隨著藥物的膜轉(zhuǎn)運口服吸收：藥物經(jīng)口服給藥，通過胃腸道粘膜、 肝臟而進入體循環(huán)的過程

2、。吸收是藥物產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。第四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）細胞膜液態(tài)鑲嵌模型一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1.基本結(jié)構(gòu)：磷脂雙分子層2.蛋白質(zhì)分子：嵌入磷脂層，與藥物可逆結(jié)合，藥物載體3.糖類：與脂質(zhì)、蛋白共價結(jié)合形成糖脂、糖蛋白第五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）生物膜的重要性質(zhì) 半透性：脂溶性藥物易通 過，脂溶性小的藥物不易通過 流動性：脂質(zhì)雙分子層可流動 不對稱性：膜結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)分布不對稱第六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）膜轉(zhuǎn)運途徑1.細胞通道轉(zhuǎn)運: 多數(shù)藥物吸收的主要途徑2.細胞旁路轉(zhuǎn)運：水溶性小分子藥物第七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2

3、022年6月二、藥物的細胞膜轉(zhuǎn)運機制（掌握）被動轉(zhuǎn)運（單純擴散、膜孔轉(zhuǎn)運）載體媒介轉(zhuǎn)運（促進擴散、主動轉(zhuǎn)運）膜動轉(zhuǎn)運第八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從高濃度一側(cè)到低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運方式。 特點：高濃度到低濃度 不消耗能量 非解離型脂溶性藥物易通過此方式轉(zhuǎn)運 大多數(shù)藥物在消化道內(nèi)的吸收方式（一）被動轉(zhuǎn)運(passive transport)第九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月被動轉(zhuǎn)運分為單純擴散和膜孔轉(zhuǎn)運1.單純擴散絕大多數(shù)有機弱酸和有機弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收方式。透膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制服從Fick擴散定律 dC/dt = DAK / h

4、(CGI - C)第十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2.膜孔轉(zhuǎn)運：水溶性小分子藥物的吸收通道。0.4-1nm貫穿細胞膜的含水微孔水、乙醇、尿素、糖類第十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1.促進擴散（易化擴散） (1)概念：指一些物質(zhì)在細胞膜載體蛋白的幫助下，以物質(zhì)的濃度梯度為動力，而不需要代謝能量穿膜運輸方式。 (2)特點：高濃度到低濃度；不耗能 ；轉(zhuǎn)運快（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport) 藥物借助膜上的載體蛋白，透過生物膜被吸收的過程。帶電離子和分子量稍大的水溶性分子，采用該方式轉(zhuǎn)運。 分為促進擴散和主動轉(zhuǎn)運兩種 第十二張，PP

5、T共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月易化擴散示意圖載體是一些貫穿脂質(zhì)雙層的整合蛋白。當它在溶質(zhì)濃度高的一側(cè)與溶質(zhì)結(jié)合后，即引起膜蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，把物質(zhì)轉(zhuǎn)運到濃度低的另一側(cè)，然后與物質(zhì)分離。轉(zhuǎn)運中載體蛋白質(zhì)并不消耗，可以反復(fù)使用。許多重要的營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用該方式進行轉(zhuǎn)運。第十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 (1)概念：借助載體或酶促系統(tǒng)（如離子 泵）， 藥物從膜低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，為 主動轉(zhuǎn)運。 2 .主動轉(zhuǎn)運(active transport)(2)特點：逆濃度梯度；消耗能量；受代謝抑制劑的影響；飽和現(xiàn)象；可用米氏方程來描述轉(zhuǎn)運速率。第十四張，PPT

6、共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月吸收部位藥物濃度與主動及被動吸收速率之間關(guān)系第十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月在哺乳動物的細胞膜上普遍存在的離子泵，如鈉-鉀泵也稱Na-K-ATP酶。 其他生物泵：鈣泵(也稱Ca-ATP酶)，轉(zhuǎn)運I-的碘泵，轉(zhuǎn)運H+的質(zhì)子泵等 單糖、氨基酸、水溶性維生素、K+、Na+、有機弱酸、弱堿等離子型采用主動轉(zhuǎn)運。第十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1 概念：指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。 2 特點：有出胞和入胞兩種；需要細胞提供能量；對蛋白質(zhì)和多肽類等高分子藥物的吸收非常重要。（三）膜動轉(zhuǎn)運(pinoc

7、ytosis) 膜蛋白可以介導水溶性小分子通過細胞膜，但它卻不能轉(zhuǎn)運大分子，如蛋白質(zhì)、多聚核苷酸等。這些大分子物質(zhì)乃至物質(zhì)團塊需要借助于細胞膜的“運動”，以出胞或入胞的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運。第十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月出胞和入胞細胞外環(huán)境細胞質(zhì)第十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 入胞是指細胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團塊（如細菌、病毒、異物、大分子營養(yǎng)物質(zhì)等）借助于與細胞膜形成吞噬泡或吞飲泡的方式進入細胞的過程，并分別稱為吞噬和胞飲偽足吞噬胞飲受體介導的入胞作用第十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 出胞是指細胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細胞的過程。出胞主

8、要見于細胞分泌活動，如內(nèi)分泌細胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原顆粒、軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)分泌物調(diào)節(jié)因子刺激信號：激素、神經(jīng)遞質(zhì)第二十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)運機制 轉(zhuǎn)運載體 機體能量 濃度梯度 轉(zhuǎn)運物質(zhì)單純擴散 順 有機弱酸或弱堿主動轉(zhuǎn)運 + + 逆 營養(yǎng)物質(zhì) 促進擴散 + 順 營養(yǎng)物質(zhì)膜動轉(zhuǎn)運 + 逆 大分子物質(zhì)藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運方式第二十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能特點 第二十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)胃柱狀上皮細胞1.特點：有褶壁，但無絨毛；含有胃蛋白酶為主的酶類，鹽酸; pH為1.02.藥物吸收：藥物多被崩

9、解、分散、溶解；吸收有限；弱酸性藥物易吸收，第二十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月(二)小腸 胃十二指腸空腸回腸大腸 1.特點：含環(huán)狀褶壁,絨毛,微絨毛,表面積很大。 2.藥物吸收：藥物的主要吸收部位, pH為5.0-7.0,弱堿性藥物吸收的理想環(huán)境。第二十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月小腸絨毛示意圖絨毛微絨毛第二十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）大腸 比小腸粗而短，有皺紋，但沒絨毛，藥物吸收有限。有直腸給藥和結(jié)腸定位給藥。第二十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素（掌握）循環(huán)系統(tǒng)因素（掌握）疾病因素

10、（掌握）第二十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì).消化道各段不同的pH環(huán)境影響弱酸性和弱堿性藥 物的吸收。胃小腸大腸pH為1.0左右，弱酸性藥物pH為5.07.0左右，弱堿性藥物pH為8.38.4主動轉(zhuǎn)運的藥物的吸收不受消化道pH變化的影響。第二十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2.胃腸液中含有的其它成分影響藥物的吸收 (1)酶類：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)。 (2)膽鹽：能增加難溶性藥物的溶解度。 (3)粘多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物：與藥物結(jié)合而干擾藥物的吸收。 (4)不流動水層：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障。可在制劑中加入適量

11、表面活性劑第二十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）胃排空與胃空速率1概念：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。2. 胃排空速率決定了藥物到達腸道的速度，對藥物的起效快慢、藥效強弱、持續(xù)時間有顯著影響。如V-B2第三十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月影響胃空速率的因素 (1)胃內(nèi)容物體積、粘度和滲透壓 (2)食物的理化性質(zhì)、組成 (3)藥物的性質(zhì)第三十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）腸內(nèi)運行分節(jié)運動：是以環(huán)行肌為主的節(jié)律性收縮和舒張運動。分節(jié)運動的推進作用很小，它的作用在于使食糜與消化液充分混合，便于進行化學性消化，為吸收創(chuàng)造良好的條件。蠕動：使經(jīng)過分

12、節(jié)運動作用的食糜向前推進一步，到達一個新腸段，再開始分節(jié)運動，可發(fā)生在小腸的任何部位，近端蠕動速度大于遠端。粘膜與絨毛的運動：由粘膜肌層收縮造成，利于藥物充分吸收。 腸運動可促進固體藥物的崩解分散，使腸液與藥物充分混合，利于吸收。第三十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）食物的影響.延緩或減少藥物的吸收影響胃空速率，增加粘度，吸收水分，藥物擴散速度減慢，從而延緩或減少吸收。（如對乙酰氨基酚）.促進藥物的吸收脂肪類食物促進膽汁分泌，膽汁增加難溶性藥物的溶解。 如灰黃霉素。改變胃排空速率和內(nèi)容物pH值第三十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）胃腸道代謝作用的影響 胃腸道

13、內(nèi)的腸道菌叢產(chǎn)生的酶和消化酶使藥物發(fā)生代謝降解而失活或產(chǎn)生活性。 發(fā)生在腸道內(nèi)、腸壁、腸細胞內(nèi)等部位。第三十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、循環(huán)系統(tǒng)因素 （一）消化道周圍血流速度 藥物經(jīng)消化道上皮細胞吸收后經(jīng)肝門靜脈進入體循環(huán)，然后經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運到機體各部位。 消化道周圍血流速度越大，藥物吸收越快。第三十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）肝首過效應(yīng) .什么叫肝首過效應(yīng)？胃腸道吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈吸收入肝后，受到肝藥酶的降解而失活，稱為肝首過效應(yīng)。肝首過效應(yīng)越大，藥物進入體循環(huán)越少。第三十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月毛細淋巴管管壁很薄，僅由一層內(nèi)皮

14、構(gòu)成，內(nèi)皮細胞之間有較大的間隙，基膜很薄或不存在。毛細淋巴管通透性較毛細血管大。一些不易經(jīng)毛細血管壁透入血液的大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、細菌和癌細胞等，都較易進入毛細淋巴管。（三）淋巴循環(huán)第三十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物進入淋巴循環(huán)無肝首過效應(yīng)。左鎖骨下靜脈第三十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月三、疾病因素腹瀉甲狀腺功能亢進或低下胃酸分泌異常門脈高壓第三十九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學因素pH分配學說（掌握）藥物溶出速率（掌握）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（掌握）第四十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、pH分配學說胃

15、腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收受藥物解離狀態(tài)和脂溶性的影響。解離度油/水分配系數(shù)第四十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1、解離度 大多數(shù)藥物是有機弱酸或有機弱堿性藥物，在體液中部分解離藥物的pKa胃腸道的pH藥物的解離度藥物的吸收藥物的脂溶性第四十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月對弱酸和弱堿： 當pKapH時，解離型和非解離型藥物各占一半。對弱酸性藥物： 在胃液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。對弱堿性藥物： 在腸液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。 實際上，藥物在小腸內(nèi)的吸收比pH-分配假說所預(yù)測值要高很多。解離型藥物通過生物膜的含水小孔進行吸收是其重要吸

16、收途徑。第四十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月脂溶性（油水分配系數(shù)）大的未解離藥物才容易從生物膜吸收。脂溶性太強，藥物吸收速率下降。脂溶性相同的兩種藥物，分子量越小越容 易通過。 2.脂溶性第四十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月綜上所述對于被動擴散方式:解離度 脂溶性 分子量但是，主動轉(zhuǎn)運藥物和通過細胞旁路轉(zhuǎn)運吸收的藥物，與藥物的脂溶性不相關(guān)。第四十五張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物溶出速率對于口服藥物制劑，多數(shù)藥物只有形成分子狀態(tài)才能通過胃腸粘膜壁被吸收至血液發(fā)生治療作用。當藥物溶解至胃腸液中速度胃腸吸收速度，則藥物溶出過程即成為吸收的限制步驟。 第

17、四十六張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1.相關(guān)概念崩解：指藥物溶散成碎粒的過程。溶出：藥物的溶解。溶出速率：一定條件下，單位時間藥物溶 解的量。溶出度：指在固定的溶出介質(zhì)中，藥物從固體制劑中溶出的速度和程度。第四十七張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物固體藥物離子體液吸收部位的藥物體內(nèi)藥物崩解溶出吸收溶出一般崩解比溶出和吸收快得多。2.崩解與溶出過程第四十八張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3.影響溶出的藥物理化性質(zhì)溶出過程：溶解與擴散 P28 圖2-9溶出速率描述Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS / h (Cs - C)溶解：Cs擴散：D、h第四十

18、九張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 (1)藥物的溶解度溶解度大, 溶出速度加快。影響藥物溶解度的因素：pH值 弱酸性藥物:弱堿性藥物:弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加。弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低。第五十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物溶解度的因素：多晶型多晶形類型：無定型、亞穩(wěn)定型、穩(wěn)定型溶解度大?。悍€(wěn)定型較小，無定形較大，亞穩(wěn)定型介于兩者之間通常亞穩(wěn)定型常溫下較穩(wěn)定，藥物常制成此晶形。第五十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月案例：氯霉素棕櫚酸酯 P30A型熔點較高（9193），吸收不好，影響療效。B型熔點較低（8687），吸收較好。藥典規(guī)定

19、A型量不得大于10%第五十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物溶解度的因素：表面活性劑表面活性劑：膽汁成分（膽鹽、卵磷脂、甘油單油酸酯）表面活性劑：形成膠束，以增加難溶性成分的溶解度，最大可提高100倍難溶性成分：灰黃霉素、地高辛等第五十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月影響藥物溶解度的因素：溶劑化物溶劑化物：藥物含有溶劑（水、乙醇等）而構(gòu)成的結(jié)晶。水溶性：水合物無水物混懸劑散劑膠囊劑片劑包衣片1.溶液劑吸收最快，生物利用度最高。影響溶液劑吸收的因素：溶液粘度、溶液滲透壓、形成絡(luò)合物、藥物析出沉淀， 油溶液劑吸收速度較水溶液劑差。第六十張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于20

20、22年6月2.乳劑生物利用度較高油相中藥物首先分配到水相中，才能被吸收，分配到水相中的藥物量是影響其吸收的主要因素。3.混懸劑在吸收前藥物顆粒必須溶解，顆粒大小對其吸收影響較大為增加其穩(wěn)定性而加入的附加劑，影響顆粒中藥物的溶解第六十一張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 4.散劑不經(jīng)崩解和分散過程，固體口服劑型中，吸收最快，生物利用度高。影響吸收因素：粒子大小、溶出速度、 輔料的疏水性等。第六十二張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3.膠囊劑釋放吸收較片劑快，吸收好。影響吸收因素：顆粒大小、 晶形、輔料。4.片劑濕潤 膨脹 崩解 分散 溶出影響因素有：顆粒大小、晶形、崩解、溶出度，制備工藝等第六十三張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、固體制劑的崩解與溶出崩解與溶出的區(qū)別崩解時限檢查 中國藥典附錄溶出度試驗（溶出度與釋放度）中國藥典溶出度計算與溶出曲線溶出度參數(shù)（曲線擬合，幾種模型，不同參數(shù)）：溶出速率、特點溶出曲線比較（相似因子f2）第六十四張，PPT共七十一頁，創(chuàng)作于2022年6月三、制劑處方對藥物吸收的影響（一）輔料的影響1.粘合劑 延緩片劑的崩解，如淀粉漿。2.稀釋劑 對主藥有吸附、分散的作用。分為不溶性