一、阿爾茨海默氏病(共9頁)

1、PAGE PAGE 10一、阿爾茨海默氏?。ㄒ唬└攀?i sh)阿爾茨海默氏病（Alzheimers disease, AD）由德國學(xué)者(xuzh)Alois Alzheimer于1907年首先報道。 臨床上以近記憶障礙為突出表現(xiàn)和早期進(jìn)行性全面性智能(zh nn)衰退為特征，病理學(xué)上以細(xì)胞外神經(jīng)炎斑（neuritic plaque，NP）或稱老年斑和神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）為主要特點(diǎn)。AD是最常見和最重要的腦變性疾病，也是癡呆的最常見的病因。在老年人群中年平均發(fā)病率為0.2%-0.5%，患病率達(dá)2%-6%。AD在發(fā)生上有散發(fā)性和

2、家族性，又分為早發(fā)型（65歲）和晚發(fā)型（65歲），絕大多數(shù)病例為散發(fā)性晚發(fā)型。散發(fā)性AD于4090歲起病，以65歲以后多見。家族性AD(FAD)約占1%-5%,家族性AD于3270歲起病，以50歲以前多見。女性患病高于男性23倍（DA.Evans, 1990）。（二）病因和發(fā)病機(jī)制AD的病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未闡明，目前認(rèn)為AD是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。1. 遺傳（1）AD家族史 已發(fā)現(xiàn)在某些家族中有遺傳傾向。迄今有近200個家族系明確為常染色體顯性遺傳。AD的一級親屬活到80-90歲時，發(fā)生AD的累計危險性約為50%，是非AD家族的2-4倍。先證者同胞發(fā)生AD的危險性為45%，但僅10%

3、在70歲時出現(xiàn)癥狀（）。單卵雙生子患病的一致性可達(dá)90%，而雙卵雙生子患病的一致性為45%-50%。但也有單卵雙生子不同患AD的報道，提示有環(huán)境因素參與。（2）基因缺陷 已發(fā)現(xiàn)3種基因突變（APP、PS1和PS2）與家族性早發(fā)型AD有關(guān)，至少有5個易感基因與家族性晚發(fā)型AD和散發(fā)性AD有關(guān)（見表1），其中有關(guān)ApoE基因與AD的研究最多。ApoE基因有三個等位基因，即2、3、4，人群中相對頻率分別為5%-10%，75%-85%和10%-15%。兩個或一個4等位基因的攜帶者發(fā)生AD比起無4等位基因攜帶者發(fā)生AD的可能性較大，平均發(fā)病年齡也較早。表1 AD的突變基因和易感基因染色體基因細(xì)胞效應(yīng)21

4、淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變使APP代謝改變和A生成增多14早老蛋白1（PS1）基因突變使A生成增多1早老蛋白2（PS2）基因突變A生成增多19載脂蛋白E（apoE）4等位基因A聚集、沉淀12低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）基因促進(jìn)脂蛋白受體介導(dǎo)apoE-4的生物學(xué)效應(yīng)6人類白細(xì)胞抗原A2（HLA-A2）基因參與HLA組織相容性等位基因調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)17Bleomycin水解蛋白酶基因Bleomycin 水解酶參與APP代謝141-抗糜蛋白酶（1-ACT）基因促進(jìn)A聚合成神經(jīng)絲而沉積在老年斑中（3） 年齡年齡是AD重要的危險因素。60歲以后AD的發(fā)病率和患病率每5年約遞增1倍。如患病率在6

5、0-64歲約為1%，65-69歲為2%，70-74歲為4%，75-79歲為8%，80-85歲為16%，85歲以后約為35-40%。65歲以后總患病率約為10%。這可能是由于隨著年齡的增長、神經(jīng)元喪失增多、樹突和軸突變性、突觸密度降低(jingd)和遞質(zhì)減少、基因突變或易損性增高、SP和NFT增多有關(guān)。2. 神經(jīng)遞質(zhì)目前AD腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)障礙是AD的原因還是后果，尚無定論，但大多(ddu)傾向于疾病的后果。（1） 膽堿能系統(tǒng)(xtng) 乙酰膽堿含量減少； 膽堿乙?；福–AT）活性降低； 乙酰膽堿脂酶（AchE）活性下降； 煙堿樣（N）和毒覃堿樣（M2）受體減少。（2） 單胺系統(tǒng) 去甲腎上腺

6、素含量減少； 5-羥色胺含量及受體減少； 多巴胺受體減少。3. 感染和中毒關(guān)于瘋牛病感染因子脘病毒（prion）與本病的關(guān)系目前尚無定論。鋁、鐵和鈣的含量增加對神經(jīng)元NFT的形成和作用也有待進(jìn)一步確定。（三）臨床表現(xiàn) 大多隱襲起病，家屬和患者常不能說出起病的確切時間。臨床表現(xiàn)以記憶障礙為主的進(jìn)行性多種認(rèn)知功能障礙1. 認(rèn)知功能障礙（1）記憶障礙：進(jìn)行性記憶障礙是AD的主要癥狀或核心癥狀，絕大多數(shù)患者以近事回憶、記憶保存和聯(lián)想學(xué)習(xí)障礙為突出的首發(fā)癥狀，通常也是患者家屬發(fā)現(xiàn)的第一個癥狀。早期不能記住一些日常小事，經(jīng)常遺失東西；忘了物品放在何處、忘記赴約、少用的名字特別容易搞混，有時剛剛反復(fù)討論完的

7、事情也記不起來；因無法回憶片刻前與別人談話的內(nèi)容而不斷地重復(fù)一些問題，常被描述為“丟三拉四”、“說忘就忘”、“羅嗦而重復(fù)”等。但患者早期的近記憶障礙也常被認(rèn)為是健康老人常有的健忘而易被忽略。早期遠(yuǎn)記憶相對保留，能回憶個人經(jīng)歷和重要的歷史事件。隨病情進(jìn)展，遠(yuǎn)記憶也逐漸受累，記不住自己的家庭地址和生活經(jīng)歷，使日常生活受到明顯影響。（2）視空間技能障礙：患者早期即有視空間技能損害，有時是其首發(fā)癥狀。早期不能準(zhǔn)確地判斷物品的位置，如穿衣時手找不到衣袖，伸手取物時或未達(dá)該物而抓空、或伸手過遠(yuǎn)而將物品碰倒。放置物品時不能準(zhǔn)確判斷應(yīng)放的位置，如鋪臺布時不能把臺布的角與桌子的角對齊。不能描述一個地方與另一個地

8、方的方位關(guān)系，如回家時走錯方向或迷路，在家中找不到自己的房間，不知哪個床是自己的。中期連最簡單的幾何圖形也不能臨摹，如不能正確地畫出一個鐘面。后期常不會使用最常用的物品或工具，如不會梳頭、穿衣、打電話，但仍然保留運(yùn)動所需的力量和協(xié)調(diào)。（3）語言障礙：語言障礙是大腦高級功能障礙的一個敏感指標(biāo)?；颊咴缙诩从姓Z言障礙，并且呈現(xiàn)特定的模式，約10患者的語言障礙較記憶障礙先出現(xiàn)。由于記不起要用的詞匯，在自發(fā)言語中，明顯的找詞困難使言語中斷或運(yùn)用過多的解釋來表達(dá)想不起的詞義而出現(xiàn)病理性贅述。詞匯流暢性和列名受損可作為AD早期的敏感指標(biāo)。早期可保留對語言的理解力，隨病情發(fā)展，逐漸不能理解復(fù)雜的語句，甚至答非

9、所問。隨后出現(xiàn)言語減少或不可理解的聲音（構(gòu)音障礙），最后表現(xiàn)為緘默不語。語言障礙早期與命名性失語相似，中期與Wenicke氏失語或經(jīng)皮質(zhì)感覺性失語相似，后期與全面性失語相似。失語癥是AD常見的特征性癥狀，在其他原因的癡呆中不常見，應(yīng)作為診斷的依據(jù)之一。失用癥和失認(rèn)癥(如結(jié)構(gòu)性失用癥、視覺失認(rèn)和身體失認(rèn)癥等)也較常見。 （4）計算障礙：失算可能在早期就表現(xiàn)出來，如購物時不會算帳或算錯帳。逐漸地最簡單的計算也不能做、不能管理帳目、不能購物，甚至不認(rèn)識數(shù)字和算術(shù)(sunsh)符號，也不能計數(shù)。（5）其他認(rèn)知功能障礙 注意力、判斷力、分析和綜合能力、抽象推理(tul)能力等受損。其中抽象推理障礙偶而是

10、患者首發(fā)癥狀，可以作為AD的獨(dú)立預(yù)測因素。由于多方面的認(rèn)知功能障礙而逐漸喪失工作能力和社交能力，最后生活不能自理(zl)、四肢強(qiáng)直、屈曲性四肢癱瘓、大小便失禁。常死于肺部、尿路或褥瘡感染。 2. 精神障礙1996年,國際老年精神學(xué)會（IPA）把癡呆的精神障礙統(tǒng)一稱為癡呆的行為和精神癥狀（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD）。由于研究方法和樣本的不同，有關(guān)BPSD發(fā)生率的報道差異較大。Trabuechi & Bianchett（1996）用 AD 行為病理量表調(diào)查 102 例 AD 的精神癥狀發(fā)生率，見表。 表1. AD

11、的精神癥狀發(fā)生率（%）癥狀輕度中度重度幻覺18.727.853.1妄想37.542.643.8抑郁56.370.446.9焦慮25.046.353.1欣快43.713.09.4淡漠87.585.290.6激越56.351.375.9漫游56.353.781.8流行病學(xué)資料顯示，AD患者中抑郁情緒達(dá)到重性抑郁癥的占10%-20%，而癡呆伴有的抑郁癥狀臨床識別率不足60%。其原因是一方面抑郁本身可帶來認(rèn)知功能的損害，與癡呆的癥狀相互混淆，有時甚至難以鑒別。另一方面，癡呆所伴有的抑郁綜合征的組合與成人有所不同。主要臨床相往往表現(xiàn)為軀體主訴、運(yùn)動減少、激越、焦慮綜合征等。大多數(shù)的研究結(jié)果認(rèn)為，抑郁是癡

12、呆發(fā)病的一項(xiàng)重要危險因素，并且常伴隨著癡呆疾病的各個階段。Janzing 等人（1999）對73例死亡AD患者的分析結(jié)果顯示，抑郁癥狀和重性抑郁對于AD的死亡相對危險度分別為3.94和4.31。3. 神經(jīng)系統(tǒng)體征大多數(shù)AD患者有錐體外系的癥狀和體征，部分可見于疾病的早期。以運(yùn)動徐緩 （80%）、肌強(qiáng)直（67%）和異常的屈曲姿勢（56%）多見，10%一20%有震顫；晚期可有步態(tài)不穩(wěn)、失調(diào)或不能站立行走，四肢強(qiáng)直痙攣，約10的患者晚期有癲癇發(fā)作。 病情的發(fā)展時間由診斷證實(shí)至死亡可由三至二十年不等，平均為十年左右?；颊叩牟∏榘l(fā)展亦可在短時間內(nèi)急轉(zhuǎn)直下或在一段長時期內(nèi)逐漸衰退。一般病情發(fā)展會有以下三個

13、階段：（1）初期（1 - 3年）：近事遺忘， 迷路， 不能學(xué)習(xí)新的事物， 忘記人物的名稱， 性格改變（如變得孤僻）， 缺乏做事的主動性。 （2）中期(zhngq)（2-10年）： 遠(yuǎn)和近記憶力減退并日趨嚴(yán)重(ynzhng)， 判斷(pndun)力差， 察覺事物和完成工作的能力差， 慢慢失去閱讀及語言能力， 激動的行為或出現(xiàn)幻覺或其他精神病癥狀， 不能獨(dú)立應(yīng)付日常生活上的需要。 （3）后期（2-12年）： 完全失去認(rèn)知能力，完全喪失自我照顧能力如吃飯、洗澡，忽視個人生活、甚至大小便失禁，日漸消瘦、走路不穩(wěn)、甚至臥床不起。4. 神經(jīng)心理學(xué)檢查常用量表有如下幾種：（1）簡易智力狀態(tài)試驗(yàn)(MMSE)總

14、分30分，評分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲17，小學(xué)20，中學(xué)及以上文化24 診斷為癡呆。國外以25分為異常。MMSE為國際推薦的癡呆篩查量表，其操作簡單易行，常用于AD的篩查和流行病學(xué)調(diào)查，對癡呆診斷的敏感性達(dá)92.5，特異性為79.1。類似的量表還有長谷川癡呆量表（HDS）、Blessd 常識記憶注意測驗(yàn)（BIMCT）、認(rèn)知能力篩選試驗(yàn)（CCSE）等。（2）日常生活活動 (ADL) 量表 ，總分64分，評分標(biāo)準(zhǔn)為：16分為正常，16分總分19分為輕度異常，19分22分為重度異常。該量表主要用于評定患者的日常生活活動，（3）功能活動調(diào)查表(FAQ)總分20分，評分標(biāo)準(zhǔn)為：總分5分或2個單項(xiàng)及以上功能喪失(2

15、分)或1個單項(xiàng)功能喪失同時有2個單項(xiàng)以上功能缺損(1分)為異常。FAQ用于評定患者的社會功能活動能力，常在門診或社區(qū)中應(yīng)用。（4）臨床癡呆評定量表(CDR)是目前國外使用最多的對癡呆嚴(yán)重程度進(jìn)行評定的量表。根據(jù)記憶力、定向力、判斷及解決問題能力、社會活動能力、家庭生活及業(yè)余愛好、個人自理能力等六個方面進(jìn)行綜合評定。評定標(biāo)準(zhǔn)為：CDR= 0為無癡呆，CDR=0.5為可疑癡呆，CDR=1為輕度癡呆，CDR=2為中度癡呆，CDR=3為重度癡呆。（5）常用的BPSD量表1）Cornell 癡呆抑郁評定量表（簡稱 Cornell 量表）：由Alexopoulos設(shè)計，共有19個條目。5個分量表，分別為情

16、緒相關(guān)的癥狀、行為紊亂、軀體癥狀、節(jié)律功能和觀念紊亂。為0-2分的3級評分，主要用于評定癡呆患者的抑郁癥狀。 2）癡呆心境評定量表（DMAS）： 由T. Sunderland編制，專為評定癡呆抑郁癥狀而設(shè)計的量表。共24項(xiàng)，1-17項(xiàng)評定抑郁癥狀，18-24項(xiàng)評定癡呆癥狀。 3）AD病理行為量表（簡稱BEHAVE-AD）：B. Reisberg 編制，主要用于評定癡呆的行為和精神癥狀，共有25個條目。7個分量表，內(nèi)容包括幻覺、妄想、行為紊亂、攻擊行為、日夜節(jié)律紊亂等。為0-3分的4級評分。 4）加里福尼亞癡呆行為問卷（CDBQ）：由F. Victorof 編制，是全面評定BPSD的工具，共81

17、項(xiàng)。分為抑郁、精神病癥狀和激越三個分量表。 5）AD評定量表（ADAS）：由C. Richard 編制，用于評價藥物療效。分為認(rèn)知和非認(rèn)知功能二部分。認(rèn)知部分包括心境、記憶、激越和精神病性癥狀的評定（7項(xiàng)），非認(rèn)知部分可單獨(dú)作為藥物對BPSD療效的評估（12項(xiàng)）。5. 影像學(xué)檢查(jinch)（1）CTMRI目前(mqin)認(rèn)為 CTMRI 在AD診斷方面意義不大，其作用僅限于發(fā)現(xiàn)有無(yu w)癡呆的其他病因。早期AD可見顳葉和海馬萎縮，顳角擴(kuò)大（3mm），海馬脈絡(luò)裂擴(kuò)大，鉤間距增大，這些征象可能具有早期診斷和鑒別診斷意義。定量測量腦萎縮（線性、面積或體積測量法）診斷AD的特異性約為90，但

18、敏感性為20100不等。（2）SPECTPET研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的典型表現(xiàn)是顳頂葉腦血流降低及代謝下降。此征象對AD診斷的敏感性和特異性優(yōu)于CTMRI，可達(dá)85以上，結(jié)合CTMRI時可達(dá)90以上。但正常老年人、血管性癡呆（VD）和帕金森病（PD）也可有此征象，故不具特異性。6. 診斷與鑒別診斷（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)目前常用于AD診斷的標(biāo)準(zhǔn)主要有三種：1990年世界衛(wèi)生組織提出的疾病的國際分類第十版（ICD10），美國精神病學(xué)會的精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊（DSMIV，1994），美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會工作小組標(biāo)準(zhǔn)（NINCDSADRDA，1984）。國內(nèi)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD3

19、）和ICD10、 DSM內(nèi)容相似。NINCDSADRDA被認(rèn)為是臨床診斷AD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。其診斷的敏感性為 8188，特異性為90；但與神經(jīng)病理組織學(xué)診斷比較，其正確率僅75，誤診率達(dá)11一50。近年來診斷水平已有較大提高，但臨床診斷正確率亦僅85，早期診斷仍很困難。AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDSADRDA，1984)1）可能（probable）AD 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查確認(rèn)癡呆，且以MMSE、Blessed 癡呆量表或某些類似檢查，和神經(jīng)心理測驗(yàn)確定；兩種或兩種以上認(rèn)知功能障礙；進(jìn)行性加重的記憶力和其他認(rèn)知功能障礙；無意識障礙；發(fā)病于4090歲之間，大部分在65歲以后起病；進(jìn)行性記憶力和

20、其他認(rèn)知功能障礙不能用系統(tǒng)性疾病或其他腦部疾病來解釋。2）支持可能 AD 臨床診斷的情況 特殊的認(rèn)知功能障礙進(jìn)行性加重，如語言(失語)、運(yùn)動技能(失用)、認(rèn)識（失認(rèn)）；日常生活能力受損和行為方式改變；類似疾病的家族史，特別是已經(jīng)神經(jīng)病理證實(shí)；實(shí)驗(yàn)室檢查 腰穿常規(guī)檢查正常；EEG正?；蚍翘禺愋愿淖?nèi)缏ɑ顒釉黾?，有腦萎縮證據(jù)，復(fù)查時有加重表現(xiàn)。3）排除其他原因的癡呆后，可能 AD 的其他臨床特征. 疾病進(jìn)行性加重的過程出現(xiàn)穩(wěn)定時期（平臺期）. 可伴有抑郁、失眠(sh min)、（尿、便）失禁、妄想、錯覺、幻覺、戲劇性言語、情感或行為失控、性功能障礙和體重減輕等癥狀；. 某些患者可有神經(jīng)系統(tǒng)體征，

21、尤其(yuq)在疾病后期，運(yùn)動方面如肌張力增高，肌陣攣或步態(tài)障礙；.晚期(wnq)可有癲癇發(fā)作；.CT正常。4）不支持可能AD臨床診斷的臨床特征 突然的卒中樣起病； 早期出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，如偏癱、感覺喪失、視野缺損、共濟(jì)失調(diào)； 早期或起病時出現(xiàn)癲癇發(fā)作或步態(tài)障礙。5）可疑（possible）AD 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)有三種情況有癡呆綜合征表現(xiàn)，但缺乏足以引起癡呆的疾病證據(jù)，包括不同的起病方式、臨床表現(xiàn)或臨床過程的神經(jīng)、精神或系統(tǒng)疾??；有癡呆綜合征表現(xiàn)伴可以引起癡呆的系統(tǒng)性或腦部疾病，但這些疾病不足以解釋為造成癡呆的原因； 無明顯病因的單一認(rèn)知功能進(jìn)行性損害*。6）確診（definite）AD

22、的診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合可能AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)； 尸檢或活檢符合AD的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。7）為研究方便，可分為下列幾型 家族性AD（FAD）； 65歲以前發(fā)?。ㄔ绨l(fā)型）；21號染色體呈三聯(lián)體；合并其他疾病，如帕金森病。2. 鑒別診斷問題（1）早期AD與正常衰老：2530老年人有輕度的記憶等認(rèn)知功能障礙，又稱為良性老年性遺忘癥（benign senile forgetfulness）。電生理和影像學(xué)等檢查可有非特異性異常。記憶障礙可呈進(jìn)行性加重。隨訪可能是唯一的辦法。隨訪研究發(fā)現(xiàn)每年約1215的患者發(fā)展成AD。確立輕度認(rèn)知障礙（MCl）應(yīng)滿足如下要求：主訴記憶障礙；檢查時證明有輕度記憶損害；滿足CDR=0

23、.5的標(biāo)準(zhǔn)；日常生活活動 (ADL) 能力正常；沒有或很少有其他認(rèn)知領(lǐng)域的損害；不夠癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期癡呆篩查量表（如延遲回憶等）、ERP和 影像學(xué)(CT/MRI，SPECT/PET)可能有鑒別診斷意義。（2）AD與伴發(fā)癡呆的其他常見疾病鑒別：包括血管性癡呆（CT/MRI HIS量表）、藥物和酒精中毒(病史)、甲狀腺功能障礙（血漿T3、T4、TSH）、惡性貧血（血漿B1、B1：、葉酸及血象）、麻痹性癡呆（血清RPR，VDRL，F(xiàn)TAABS）；慢性硬膜下血腫（CT/MRI）、正常顱壓腦積水（腰穿、CT/MRI）、克雅氏病（EEG）、腦腫瘤（CT/MRI）、其他變性疾?。ㄈ缗两鹕?、局灶性皮質(zhì)變

24、性病）和假性癡呆（如抑郁癥和精神分裂癥）。（3）AD的常見合并癥：1）血管性癡呆(chdi)（VD）包括多發(fā)梗塞性癡呆、Binswanger 氏病。VD是僅次于AD的常見(chn jin)癡呆綜合征(占10一25)，AD和VD并存(bn cn)即所謂的混合性癡呆約占癡呆的10-15%。2）帕金森氏?。≒D）。約15%-30%伴有癡呆，60% PD 患者的腦組織病理學(xué)檢查有 AD樣病理改變。Lewy小體癡呆。28% AD患者的腦組織病理學(xué)檢查有Lewy小體。7. 治療 上個世紀(jì)80年代以前，對癡呆的治療還祗憑臨床經(jīng)驗(yàn)。較早期的治療常給予神經(jīng)興奮劑以提高注意，使用血管舒張藥物增加腦血流。上世紀(jì)80

25、年代前后，喜得鎮(zhèn)（Hedergine）以及后來的腦復(fù)康開始進(jìn)入臨床應(yīng)用。這類藥物可促進(jìn)腦細(xì)胞對能量的利用、增加能量的儲存、增進(jìn)磷脂的周轉(zhuǎn)，從而達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用，被稱為促智藥物。70年代起，有關(guān) AD 的“膽堿假說”的確立，開始了膽堿能的補(bǔ)償治療，成為 AD 的基本治療藥物。（1）乙酰膽堿脂酶抑制劑(ChEI)ChEI可能通過下列途徑起作用： 抑制突觸處AchE，使Ach升高，改善認(rèn)知功能； 刺激N、M膽堿受體，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用； 調(diào)節(jié)APP的代謝和分泌，減少A的生成。 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和對酶抑制的形式可分為三類： 可逆性叔胺類，如他克林（tacrine）,多奈哌齊（donepezil），和加

26、蘭他敏（galantamine）； 假不可逆性氨甲酸酯類，如緩釋性毒扁豆堿和rivastigmine； 不可逆性有機(jī)磷化合物，如美曲磷酯（metrifonate）。1）他克林（Tactine, 四氫氨基吖啶）：為第一個臨床有效的ChEI，1993年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥對中樞的 AchE 產(chǎn)生強(qiáng)烈而可逆的抑制作用，還可促進(jìn)單胺類遞質(zhì)合成、更新和釋放，并抑制重攝取、抑制單胺氧化酶、激動M或N受體等。半衰期為 45h。常用劑量為80160mgd，起始劑量多為10mgd，一日3次或一日4次。逐漸加量，6周后可增至40rogd，最大劑量為160mgd。副作用有惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、灶性肝細(xì)胞壞死

27、。服藥后2850患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，25升高3倍以上，16出現(xiàn)胃腸道癥狀；服用160mgd的患者，約70出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，停藥或減量后?？苫謴?fù)。用藥期間必需持續(xù)監(jiān)測肝功能，每周1次。2）多奈哌齊（Donepezil）：商品名安理申（Aricept），本品由輝瑞/Pfizer公司研制，于1997年1月和4月分別在美國和英國上市。它能選擇性地抑制分解腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的酶活性，使腦內(nèi)乙酰膽堿量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞功能。與目前唯一特許用于AD的藥物他克林相比，本品效果更強(qiáng)、選擇性更高，且無肝毒性?？诜o藥后腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高較快，是AchE的一種可逆性抑制劑（8）。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細(xì)胞中 Ach

28、E 的抑制率大于60%。兩項(xiàng)關(guān)鍵性期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果顯示本品的耐受性良好，對大多數(shù)輕、中度AD患者是首選藥物（9）。不良反應(yīng)主要發(fā)生于消化系統(tǒng)，常見的有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些作用極輕、短暫并在繼續(xù)治療中消失。3）美曲磷酯（metrifonate）：又稱敵百蟲，是第一個 AchE 抑制劑。最早（1952年）由美國的Bayer公司開發(fā)(用作殺蟲藥)，直到80年代才被用于治療AD。它是目前用于AD治療的唯一以無活性前藥形式存在的 AchE 抑制劑，服用數(shù)小時后轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮長久的療效。與毒扁豆堿和他克林相比，本品能顯著提高大鼠腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素的濃度（但卻不提高5-羥

29、色胺的濃度），能易化記憶過程；既有益于改善早老性癡呆患者的行為障礙，又可提高患者的認(rèn)知功能。采用雙盲法和安慰劑臨床試驗(yàn)表明，服用本品后，人體血紅細(xì)胞中AchE活性平均下降52.3%，高劑量服用本品能顯著提高患者的認(rèn)知能力，患者的幻覺、抑郁/焦慮、情感淡漠癥狀有明顯改善。不良反應(yīng)較少且輕微短暫，偶爾會出現(xiàn)腹瀉、腿痙攣、鼻炎等癥狀，繼續(xù)治療會自行消失。4）石杉堿甲（Huperzine A，HupA）：商品(shngpn)名有哈伯因、雙益平兩種。為石杉科植物千層塔提取的生物堿。50mg，一日(y r)2次。有效率為58，副作用小，無肝毒性(d xn)。5）加蘭他敏（Galanthamine）：本品是

30、 Shire 公司研制的第二代 AchE 抑制劑，用于治療輕、中度 AD，臨床有效率為50%60%。初步研究顯示療效與他克林相似，但沒有肝毒性。對神經(jīng)原中的 AchE 有高度選擇性，在神經(jīng)原及紅細(xì)胞中抑制 AchE 的能力要比在血液中抑制丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是 AchE 的競爭性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域（如突觸后區(qū)域）活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時服藥的影響。在治療開始的23周，患者有惡心、嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)，以后即消失，在治療后68周臨床效果明顯。推薦劑量為3060 mg/d，一個療程至少810周。30-60mgd，810周為一個療程，有效率50-60，有輕度胃腸

31、道反應(yīng)。（2）促智藥物1）吡咯烷酮衍生物：拉西坦（Racetam）類的作用機(jī)制可能是：增強(qiáng)神經(jīng)傳遞；調(diào)節(jié)離子流、增加鈣、鈉內(nèi)流、減少鉀外流；影響載體介導(dǎo)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)。常用的是吡拉西坦(Piracetam) 即腦復(fù)康，奧拉西坦(Oxiracetam)、阿尼西坦(Aniracetam)、萘非西坦(Nefiracetam) 等也開始應(yīng)用于臨床。2）麥角堿類 海得琴（Hydergin，二氫麥角堿，喜得鎮(zhèn)）： 直接作用于多巴胺(DA)和5羥色胺(5HT)受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量及腦對氧的利用率；并有增強(qiáng)突觸前神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)與突觸后膜受體的刺激作用，改善突觸傳遞功能。有報道對改善AD 患者的精神

32、癥狀的總有效率為73.3。尼麥角林（Nimergolin，麥角溴煙酯，腦通）：可增強(qiáng)腦細(xì)胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，促進(jìn)多巴胺(DA)的轉(zhuǎn)換；刺激神經(jīng)傳導(dǎo)，增加蛋白質(zhì)的合成，恢復(fù)神經(jīng)元的正常功能。3）鈣離子拮抗劑：尼莫地平可作用于神經(jīng)元電壓依賴性 L 型鈣通道上的雙氫吡啶受體，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生。此外，可選擇性擴(kuò)張腦血管，對抗腦血管痙攣，增加腦血流量；并能抑制和解除由血管活性物質(zhì)如去甲腎上腺素(NE)、5羥色胺(5HT)、前列腺素（PG）等引起的血管收縮，對改善患者的認(rèn)知功能有一定的作用。（3）延緩癡呆病程的藥物1）非甾體抗炎藥（NSAID）：有報道阿司匹

33、林、布洛芬、消炎痛等非甾體類抗炎藥能抑制 SP 中小膠質(zhì)細(xì)胞激活，使自由基、IL1和兒6生成減少，減輕AD的炎癥反應(yīng)，對延緩AD的發(fā)展有一定的作用。但抗炎藥有一定的副作用，不可濫用。2）雌激素：有報道老年(lonin)絕經(jīng)后婦女使用雌激素替代療法（ERT）可明顯(mngxin)延緩AD的發(fā)生，其作用機(jī)制未明?？赡芘c下列(xili)因素有關(guān)：刺激膽堿能標(biāo)志物，防止海馬神經(jīng)元萎縮和丟失； 逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素?fù)p傷；增加腦血流量，提高神經(jīng)元對神經(jīng)生長因子的敏感性。3）抗氧化劑：包括單胺氧化酶抑制劑（如司來吉林）、維生素E、維生素C、輔酶Q等，有報道可延緩AD患者病情的發(fā)展。4）神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)劑AIT

34、-082（neotrofin）：本品是Neo Therapeutics公司研制的認(rèn)知增強(qiáng)劑，已完成期臨床，目前正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn)，用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能。用本品培養(yǎng)的細(xì)胞，其神經(jīng)生長因子（NGF）mRNA和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF-2）mRNA的含量在 4h 后分別提高了3倍和5倍。因此，本品能刺激軸突生長，豐富神經(jīng)營養(yǎng)的合成，改善記憶能力?？诜Ч茫芸焖偻高^血腦屏障，口服劑量范圍很寬（0.560 mg/kg，大鼠），單獨(dú)一次高劑量給藥能持續(xù)7 d有效，且沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。鹽酸乙酰 L-肉堿（ALCAR）：本品是Sigma Tau公司的膽堿激動劑，左旋肉堿的酯化型，能主動透過血腦屏障、還能轉(zhuǎn)化為乙酰膽堿，是膜穩(wěn)定劑。動物試驗(yàn)表明它在神經(jīng)退行性及衰老的模型中可保護(hù)中樞及周圍的神經(jīng)突觸，提高神經(jīng)生長因子水平，改善老年大鼠的認(rèn)知缺陷。本品正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。丙戊茶堿（propentofylline）：本品是 Hoechst 公司的血管和神經(jīng)保護(hù)藥，期臨床試驗(yàn)中顯示了它具有確切的癡呆癥狀改善作用且有良好的安全性。它能抑制神經(jīng)元腺苷重攝取以及抑制 camp 分解酶（磷酸二酯酶），對神經(jīng)起保護(hù)作用。此外，它還通過抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度活躍和降低氧自由基水平產(chǎn)生神經(jīng)保