立體化學(xué)基礎(chǔ)藥學(xué)

1、立體化學(xué)基礎(chǔ)藥學(xué)構(gòu)造異構(gòu)：分子組成相同而原子（團(tuán)）相互連接方式和順序不同立體異構(gòu)：分子中原子（團(tuán)）在空間排列方式不同3、不對(duì)稱合成(手性催化合成藥物)，2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)（美）諾爾斯、（日）野依良治。學(xué)習(xí)立體化學(xué)的意義1、生命物質(zhì)多具有立體結(jié)構(gòu)上的專一性；2、藥物的構(gòu)效關(guān)系十分重要，如（+）-葡萄糖具有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，而（-）-葡萄糖無(wú)營(yíng)養(yǎng)； 左旋氯霉素有抗菌作用，而右旋體幾乎無(wú)效。第一節(jié) 平面偏振光及旋光性光是一種電磁波，光波的振動(dòng)方向與光的前進(jìn)方向垂直。如果讓光通過(guò)一個(gè)象柵欄一樣的 Nicol 棱鏡 (起偏鏡)就不是所有方向的光都能通過(guò)，而只有與棱鏡晶軸方向平行的光才能通過(guò)。透過(guò)棱晶的光就只

2、能在一個(gè)方向上振動(dòng)，只在一個(gè)平面振動(dòng)的光，稱為平面偏振光，簡(jiǎn)稱偏振光或偏光。Nicol棱鏡(偏振片)偏振光與棱鏡晶軸平行的振動(dòng)平面晶軸abcd只有一個(gè)振動(dòng)平面的光旋光度無(wú)旋光物質(zhì)旋光性物質(zhì)光活性物質(zhì)乳酸、葡萄糖、果糖、蛋白質(zhì)等結(jié)論： 物質(zhì)有兩類：（1）旋光性物質(zhì)能使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，叫做旋光性物質(zhì)。乳酸、葡萄糖等（2）非旋光性物質(zhì)不具有旋光性的物質(zhì)，叫做非旋光性物質(zhì)。水、乙醇、乙酸等旋光性物質(zhì)使偏振光旋轉(zhuǎn)的角度，稱為旋光度，以“”表示。注意： 旋光度“” 受溫度、光源、濃度、管長(zhǎng)等許多因素的影響，為了便于比較，就要使其成為一個(gè)常量，故用比旋光度來(lái)表示：?jiǎn)栴}？為什么物質(zhì)有旋光性？什么樣的物

3、質(zhì)有旋光性？旋光性與那分子結(jié)構(gòu)有什么關(guān)系嗎？蘭色為COOH紅色為OH粉紅為CH3淺綠為H（-）左旋乳酸（+）右旋乳酸2-羥基-丙酸(乳酸)分子鏡像2-羥基-丙酸(乳酸)分子鏡像第二節(jié) 對(duì)映異構(gòu)和手性 *19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)了許多天然有機(jī)化合物具有旋光性， *Pasteur 1848年研究酒石酸鈉銨的不對(duì)稱性，進(jìn)而提出了分子結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性。*1874年范特霍夫和勒貝爾分別提出了碳的四面體學(xué)說(shuō)，指出當(dāng)有機(jī)化合物具有有C*結(jié)構(gòu)時(shí)，具有對(duì)映異構(gòu)體，即物質(zhì)具有旋光性 對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象（旋光異構(gòu)現(xiàn)象）手性（chirality ） ：實(shí)物與鏡像不重合，像左右手，稱為手性分子，具有手性。手性分子：分子有對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。對(duì)映

4、體分子具有相同的構(gòu)造，即他們?cè)谠踊蚧鶊F(tuán)連接方式上完全相同，只是原子或 基團(tuán)在空間的排列方式不同。異構(gòu)體之間互變，必須斷裂分子中的兩個(gè)鍵。對(duì)映異構(gòu)體（enantiomers）：一個(gè)化合物的分子與其鏡像不能相互重合，稱這兩個(gè)分子為對(duì)映異構(gòu)體(對(duì)映體)。對(duì)映異構(gòu)體的旋光性不同，也稱旋光異構(gòu)體。什么樣的分子有手性呢？一、對(duì)稱因素1、對(duì)稱面(symmetry plane,)： 假如有一個(gè)平面可以把分子分割成兩部分，而一部分正好是另一部分的鏡像，這個(gè)平面就是分子的對(duì)稱面。第三節(jié) 分子的對(duì)稱性和手性凡具有對(duì)稱面的分子，實(shí)物和鏡象可重疊，因此，該分子無(wú)手性，無(wú)旋光性，無(wú)對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。(2). 對(duì)稱中心(sy

5、mmetric center, i ) 若分子中有一點(diǎn)，通過(guò)該點(diǎn)畫任何直線，如果在離此點(diǎn)等距離的兩端有相同的原子，則該點(diǎn)稱為分子的對(duì)稱中心。i具有對(duì)稱中心的分子和它的鏡像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性(3). 對(duì)稱軸(symmetry axis ,C )：以設(shè)想直線為軸旋轉(zhuǎn)360。/ n，得到與原分子相同的分子，該直線稱為n重對(duì)稱軸(又稱n階對(duì)稱軸)。具有二重對(duì)稱軸，有對(duì)稱面，沒有旋光性結(jié)論： n階對(duì)稱軸有無(wú)不能決定分子有無(wú)旋光性具有二重對(duì)稱軸，有旋光性對(duì)稱軸與分子旋光性判定分子的對(duì)稱性和手性小結(jié)具有對(duì)稱面的分子，實(shí)物和鏡象可重疊，因此，該分子無(wú)手性，無(wú)旋光性，無(wú)對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。具有對(duì)稱

6、中心的分子和它的鏡像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性N 階對(duì)稱軸有無(wú)不能決定分子有無(wú)旋光性既沒有對(duì)稱面，也沒有對(duì)稱中心的分子具有手性練習(xí)：下列化合物有無(wú)手性？有對(duì)稱中心有對(duì)稱中心、有對(duì)稱平面兩者都有對(duì)稱平面、中心有手性有對(duì)稱平面二、手性因素 分子的手性常與處于手性部分的一個(gè)或以上特定因素有關(guān)。使分子具有手性的幾何因素稱為手性因素。手性中心特點(diǎn)：手性原子各連有不同的原子或基團(tuán)。（1）手性中心（chiral center）：能引起分子具有手性的一個(gè)特定原子或分子骨架。常見的手性中心有C*，P*， N*等。（手性原子。一般是碳原子）孤對(duì)電子也可看成一個(gè)原子或基團(tuán)（2）手性面（chiral pl

7、ane）： 分子的手性由于某些基團(tuán)對(duì)分子中某一平面的不同分布而引起，此平面稱為手性面。具有鏡像與實(shí)物關(guān)系的一對(duì)旋光異構(gòu)體。 (S)-(+)-乳酸 (R)-(-)-乳酸 ()-乳酸 mp 53oC mp 53oC mp 18oC D=+3.82 D=-3.82 D=0 pKa=3.79(25oC) pKa=3.83(25oC) pKa=3.86(25oC)外消旋乳酸第四節(jié) 含一個(gè)手性碳的化合物的旋光異構(gòu)（一）對(duì)映異構(gòu)體的性質(zhì) 結(jié)構(gòu)：鏡影與實(shí)物關(guān)系。物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)在非手性環(huán)境中相同，在手性環(huán)境中有區(qū)別。旋光能力相同，旋光方向相反。（二）外消旋體( dl, )一對(duì)對(duì)映體等量混合，得到外消旋體。外

8、消旋體與純對(duì)映體的物理性質(zhì)不同，旋光為零。立體結(jié)構(gòu)鍥形式投影式Fischer投影式（三）對(duì)映異構(gòu)體的表示方法費(fèi)歇爾（Fischer)投影式的投影規(guī)則如下：（1）將碳鏈豎起來(lái)，把氧化態(tài)較高的碳原子或命名時(shí)編號(hào)最小的碳原子放在最上端。（2）與手性碳原子相連的兩個(gè)橫鍵伸向前方，兩個(gè)豎鍵伸向后方。（橫前豎后）（3）橫線與豎線的交點(diǎn)代表手性碳原子。使用Fischer 投影式的注意事項(xiàng)： （1）可以沿紙面旋轉(zhuǎn)，但不能離開紙面翻轉(zhuǎn)。 (2).基團(tuán)互換偶數(shù)次構(gòu)型保持,互換奇數(shù)次構(gòu)型改變.（3）可以旋轉(zhuǎn)180。，但不能旋轉(zhuǎn)90?；?70。練習(xí)3-2：將 2-丁醇轉(zhuǎn)換成Fischer投影式答案：(1)3個(gè)；(2)

9、3個(gè)；(3)1個(gè)。練習(xí)3-1：下列化合物，各有幾個(gè)手性碳原子？ 練習(xí)3-3 寫出下列3個(gè)透視式的Fischer投影式（四）對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)型的標(biāo)示D/L 標(biāo)示法 和 R/S 標(biāo)示法D-(+)-甘油醛 L-(-)-甘油醛相對(duì)構(gòu)型標(biāo)示法（D / L標(biāo)示法）主鏈豎向排列，高氧化態(tài)碳在上方，得甘油醛Fisher投影式，人為規(guī)定OH在右為右旋,記為型； OH在左為左旋，記為型D、L與 “+、-” 沒有必然的聯(lián)系1906年，提議:其它的化合物與甘油醛相聯(lián)系或相比較來(lái)確定2、絕對(duì)構(gòu)型標(biāo)示法（R/S標(biāo)示法）當(dāng)利用Cahn-Ingold-Prelog提出的次序規(guī)則(1956年提出，1970年IUPAC接受),給C*

10、標(biāo)定構(gòu)型,因?yàn)樗磻?yīng)的是分子中的原子或基團(tuán)在空間的真實(shí)排列狀況,所以叫絕對(duì)構(gòu)型. 按照次序規(guī)則，將手性碳原子上的四個(gè)原子或基團(tuán)按先后次序排列，較優(yōu)的原子或基團(tuán)排在前面。將排在最后的原子或基團(tuán)放在離眼睛最遠(yuǎn)的位置，其余三個(gè)原子或基團(tuán)放在離眼睛最近的平面上。按先后次序觀察其余三個(gè)原子或基團(tuán)的排列走向，若為順時(shí)針排列，叫做R-構(gòu)型，若為逆時(shí)針排列，叫做S-構(gòu)型C* a , b , c , d . 如優(yōu)先次序?yàn)閍bcd排在最后的原子或基團(tuán)放在離眼睛最遠(yuǎn)的位置（1）將與手性碳原子直接相連的原子按原子序數(shù)大小排列，原子序數(shù)大者為“較優(yōu)”基團(tuán)；若為同位素，則質(zhì)量高者為“較優(yōu)”基團(tuán)。例如：I Br Cl S

11、P F O N C D H（2）與手性碳原子直接相連的原子的原子序數(shù)相同，則用外推法看與該原子相連的其它原子的原子序數(shù)，比較時(shí)，按原子序數(shù)由大到小排列，先比較最大的，如相同，再順序比較居中的、最小的。如仍相同，再依次外推，直至比較出較優(yōu)基團(tuán)為止。“次序規(guī)則”常見烷基次序：（3）當(dāng)基團(tuán)含有重鍵時(shí)，可以把與雙鍵或叁鍵相連的原子看作是以單鍵與兩個(gè)或三個(gè)原子相連（）取代基互為對(duì)映體時(shí)，型優(yōu)先型，取代基互為幾何異構(gòu)體時(shí)，型段于型最小基在豎鍵上時(shí): 大中小 順時(shí)針排列為R構(gòu)型對(duì)Fischer投影式的觀察：最小基在橫鍵上時(shí) 大中小 順時(shí)針排列為 S 構(gòu)型 逆時(shí)針排列為 R 構(gòu)型1、 如果固定某一個(gè)基團(tuán)，而依

12、次改變另三個(gè)基團(tuán)的位置，則分子 構(gòu)型不變。SSSSFischer投影式具有下列幾個(gè)性質(zhì)：2、 將投影式在紙平面上旋轉(zhuǎn)90o,則成它的對(duì)映體。RS3、將投影式中與手性碳相連的任意兩個(gè)基團(tuán)對(duì)調(diào),對(duì)調(diào)一（或奇數(shù)次）則轉(zhuǎn)變成它的對(duì)映體；對(duì)調(diào)二次則為原化合物。 答案： (1)與(2)、(3)與(4)互為相同構(gòu)型。 答案：(1)S；(2)S；(3)R。練習(xí)3-4 下面是乳酸的4個(gè)Fischer投影式，指出互為相同的構(gòu)型。練習(xí)3-4 用R/S構(gòu)型命名法標(biāo)記下列分子構(gòu)型第五節(jié) 含兩個(gè)手性碳原子的化合物（1）旋光異構(gòu)體的數(shù)目 （2）非對(duì)映體 （3）赤式和蘇式 （4）差向異構(gòu)體1、含兩個(gè)不同手性碳原子的化合物指兩

13、個(gè)手性碳上所連接的基團(tuán)不具有一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系對(duì)映體對(duì)映體對(duì)映關(guān)系： 與； 與非對(duì)映關(guān)系： 與、與、與、與 .1-.1非對(duì)映體：不呈鏡影關(guān)系的旋光異構(gòu)體為非對(duì)映體。非對(duì)映體具有不同的旋光能力，不同的物理性質(zhì)和不同的化學(xué)性質(zhì)。旋光異構(gòu)體的數(shù)目 2n差向異構(gòu)體：兩個(gè)含多個(gè)不對(duì)稱碳原子的異構(gòu)體，如果，只有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型不同，則這兩個(gè)旋光異構(gòu)體稱為差向異構(gòu)體。如果構(gòu)型不同的不對(duì)稱碳原子在鏈端，稱為端基差向異構(gòu)體。其它情況，分別根據(jù)C原子的位置編號(hào)稱為Cn差向異構(gòu)體。赤式和蘇式：(i)與(ii)對(duì)映體 (iii)與 (iv)對(duì)映體。2、含兩個(gè)相同手性碳原子的化合物（1）內(nèi)消旋體（2）假手性碳原子相同

14、是指兩個(gè)手性碳原子上所連接的基團(tuán)具有一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系內(nèi)消旋體(meso)：分子內(nèi)部形成對(duì)映兩半的化合物。(有平面 對(duì)稱因素)。 純凈物；比旋光度為零。 灑石酸 mp D(水) 溶解度 (g/100ml) pKa1 pKa2(+)-酒石酸 170o(-)-酒石酸 170o()-酒石酸 (dl) 206omeso-酒石酸 140o內(nèi)消旋體和外消旋體的差別旋轉(zhuǎn)180oC3右旋60oC2左旋60o交叉式(I)有對(duì)稱中心交叉式(II)交叉式(III)內(nèi)消旋灑石酸構(gòu)象分析交叉式(II)與(III)是一對(duì)對(duì)映體，其內(nèi)能相等，在構(gòu)象平衡中所占的百分含量相等含n個(gè)手性中心的分子最多可能有2n個(gè)立體異構(gòu)體假手性碳原

15、子：一個(gè)碳原子（A）若和兩個(gè)相同取代的手性碳原子相連而且當(dāng)這兩個(gè)取代基構(gòu)型相同時(shí)。該碳原子為對(duì)稱碳原子(非手性碳);而若這兩個(gè)取代基構(gòu)型不同時(shí)，則該碳原子為手性碳原子(假手性碳原子)。假不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型用小r, 小s表示。在順序規(guī)則中，R 優(yōu)先于S，順優(yōu)先于反。含多個(gè)手性碳的分子3-C 非手性碳 3-C 假手性碳三羥基戊二酸 1848年 Pasteur（巴斯德 ,法國(guó)化學(xué)家）在顯微鏡下用鑷子將外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。 1、手工法 2、化學(xué)法:第六節(jié) 外消旋體的拆分（簡(jiǎn)介）（1）拆分劑與外消旋體之間易反應(yīng)合成, 又易被分解。（2）兩個(gè)非對(duì)映立體異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。（3）拆

16、分劑 應(yīng)當(dāng)盡可能地達(dá)到旋光純度。（4）拆分劑必須是廉價(jià)的，易制備的，或易定量回收的。拆分試劑的條件3、生物法: 在酶的作用下進(jìn)行的拆分 4.色譜法: 手性的固定相或手性流動(dòng)相含手性碳原子的單環(huán)化合物 判別單環(huán)化合物旋光性的方法實(shí)驗(yàn)證明：?jiǎn)苇h(huán)化合物有否旋光性可以通過(guò)其平面式的對(duì)稱性來(lái)判別，凡是有對(duì)稱中心和對(duì)稱平面的單環(huán)化合物無(wú)旋光性，反之則有旋光性。無(wú)旋光（對(duì)稱面）有旋光第七節(jié) 取代環(huán)烷烴的立體異構(gòu)一、順反異構(gòu)和對(duì)映異構(gòu)無(wú)旋光（對(duì)稱中心）有旋光無(wú)旋光(對(duì)稱面)無(wú)旋光（對(duì)稱面）無(wú)旋光（對(duì)稱面）有旋光無(wú)旋光（對(duì)稱面）有旋光二、 取代環(huán)己烷的穩(wěn)定構(gòu)象5%95%大基團(tuán)在a鍵上不穩(wěn)定100%14.56 k

17、J/molcis-1,4-Dimethylcyclohexanetrans-1,4-Dimethylcyclohexane二取代環(huán)已烷的構(gòu)象順-1-甲基-4-叔丁基環(huán)已烷反-1-甲基-4-叔丁基環(huán)已烷優(yōu)勢(shì)構(gòu)象反式順式例1：順-1,2-二甲基環(huán)己烷旋轉(zhuǎn)120o(1)(2)(1)的構(gòu)象轉(zhuǎn)換體(1)和(2)既是構(gòu)象轉(zhuǎn)換體，又是對(duì)映體。能量相等，所以構(gòu)象分布為(1):(2)=1:1。結(jié)論：用平面式分析，化合物是內(nèi)消旋體。 用構(gòu)象式分析，化合物是外消旋體。三、取代環(huán)己烷旋光性的情況分析SS結(jié)論：用平面式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基環(huán)己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基 環(huán)己烷是一種有旋光的化合物。 用構(gòu)象式分析， (1R,2R)-1,2-二甲基環(huán)己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基 環(huán)己烷是無(wú)數(shù)種有旋光的構(gòu)象式 組合而成的混 合物。例3: （1S，2S）-1,2-二甲基環(huán)己烷例2：（1R，2R）-1,2-二甲基環(huán)己烷RR反-1,2-二甲基環(huán)己烷例4: 順-1,3-二甲基環(huán)己烷分子中有一對(duì)稱面,因此沒有手性。其椅式構(gòu)象有兩種情況a，ae，e在兩種構(gòu)象中，兩取代基都取平伏鍵的e，e構(gòu)象為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。例5：反-1,3-二甲基環(huán)己烷分子中沒有對(duì)稱面或?qū)ΨQ中心,因此具有手性。1R,3R1S,3S一對(duì)對(duì)映體中,兩個(gè)手性碳的構(gòu)型分