改鹽改劑型品種基本考慮

1、改鹽改劑型品種的基本考慮1主要內(nèi)容 一、前言 二、基本技術(shù)要求 三、案例分析 四、結(jié)語2一、前言 （一）藥品的特殊性（二）存在問題（三）立題考慮3（一）藥品的特殊性 1.意義重大 治病救人 各方高度關(guān)注，對其質(zhì)量與安全性零容忍 2.對處方藥的知情權(quán)、選擇權(quán)與付費(fèi)的權(quán)力是分離的，患者難以控制用藥成本。 3.國家對上市與價格等進(jìn)行審評審批 4各類藥品的特點(diǎn)一類：創(chuàng)新性高，風(fēng)險度大，研發(fā)投入高，性價比不確定二類：創(chuàng)新性較高，風(fēng)險度較大，研發(fā)投入較高，性價比不確定三類：性價比最高四類：性價比較低五類：性價比一般六類：性價比較高 5藥品注冊管理辦法第四章第四十七條：對已上市藥品改變劑型，但不改變給藥途徑

2、的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有顯著的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。 嚴(yán)格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也應(yīng)高度關(guān)注改鹽藥品的立題6二、存在問題數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時間：2007.10.12012.4.87不批準(zhǔn)的主要原因 1.改鹽改劑型的產(chǎn)品未顯示臨床應(yīng)用優(yōu)勢，未能解決目前臨床治療中的問題（立題存在問題） 2.引入新的安全、有效或質(zhì)量問題 3.質(zhì)量控制存在較大缺陷，不符合指導(dǎo)原則要求 4. 化合物本身的安全有效性存在問題（立體存在問題）8（三）立題考慮為什么要進(jìn)行改鹽？原料藥成鹽后會影響： 理化性質(zhì)（溶解性、熔點(diǎn)、流動性、吸濕性、晶型） 如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛

3、爾 奧美拉唑-奧美拉唑鈉 穩(wěn)定性 影響制劑研究開發(fā)的重要因素，原研發(fā)廠非常重視鹽基的選擇9為什么要改鹽？鹽基選擇的一般考慮： 安全有效性 理化性質(zhì)和穩(wěn)定性 批量生產(chǎn)的可行性改鹽的立題合理性 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品）10為什么要改鹽？現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 通過對現(xiàn)有產(chǎn)品理化性質(zhì)或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產(chǎn)需求，進(jìn)而更好滿足臨床治療需求11為什么要改鹽？可獲得性 臨床急需的產(chǎn)品 符合鹽基選擇的一般 要求 嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系 -生產(chǎn)過程的控制 -種產(chǎn)品質(zhì)量的控制 質(zhì)量不低于原產(chǎn)品 12為什么要進(jìn)行改劑型藥物制劑：藥物

4、必須制成適宜的劑型才能用于臨床，合適的劑型應(yīng)能更好的保證藥物的安全、有效、質(zhì)量可控、使用方便。13為什么要改劑型 劑型選擇的一般考慮：臨床治療的需要 速釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑臨床使用順應(yīng)性的需要 適應(yīng)癥的特點(diǎn)，患者人群的特點(diǎn)原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì) 溶解性、流動性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期14為什么要改劑型 改劑型的兩種考慮：在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵普通劑型的互改 如：片劑-膠囊劑 臨床上無意義，對患者監(jiān)管均無益處15為什么要改劑型？ 現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化： 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的以臨床治療需求為導(dǎo)向，改劑型后具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢采用新技術(shù)以提高藥品的

5、質(zhì)量和安全性16為什么要改劑型？ 普通劑型的互改上市基礎(chǔ)牢靠 -安全有效性明確具有生物等效性 -應(yīng)與原研廠原劑型生物等效嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系 - 生產(chǎn)過程的控制 -終產(chǎn)品質(zhì)量的控制質(zhì)量不低于原研廠原劑型產(chǎn)品17二、基本技術(shù)要求對現(xiàn)有產(chǎn)品的全面分析提出改鹽改劑型產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)圍繞設(shè)計(jì)目標(biāo)開展研究工作對研究結(jié)果的解析建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系 完整的研發(fā)鏈條，任何環(huán)節(jié)上出現(xiàn)問題， 都會導(dǎo)致研究的失敗明確現(xiàn)有產(chǎn)品存在的缺陷和擬解決的臨床實(shí)際問題臨床研究臨床前研究藥學(xué)研究能否支持設(shè)計(jì)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)18基本技術(shù)要求產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)：與安全有效性和質(zhì)量可控性密切相關(guān)1.安全性提高降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床應(yīng)用順應(yīng)性2.

6、有效性提高提高生物利用度，改善成藥性3.質(zhì)量可控性加強(qiáng)雜質(zhì)水平降低、穩(wěn)定性提高，如改鹽產(chǎn)品19基本技術(shù)要求申請臨床研究階段重點(diǎn)關(guān)注的研究工作1.立題應(yīng)合理有據(jù)：充分分析原產(chǎn)品的優(yōu)劣，闡述改鹽改劑型的必要性，并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)依據(jù)與試驗(yàn)依據(jù)。2.圍繞產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)，擬定臨床研究方案，說明將如何驗(yàn)證改鹽改劑型產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢。3.與原產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量比較，證明改鹽改劑型產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性等其它方面不劣于原產(chǎn)品4.中試放大研究20基本技術(shù)要求5.圍繞產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)，針對所要解決的臨床問題，根據(jù)臨床研究結(jié)果判斷新產(chǎn)品是否具有臨床優(yōu)勢，滿足臨床需求。6.結(jié)合臨床批次樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量建立新產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)量控制

7、體系，質(zhì)量控制水平不低于原上市產(chǎn)品，并符合現(xiàn)行各項(xiàng)指導(dǎo)原則的要求。21案例一：改鹽產(chǎn)品1*鈣 *鈉 現(xiàn)有產(chǎn)品情況：*鈣注射液為該適應(yīng)證領(lǐng)域的一線治療藥物，臨床使用時需與另一種注射液合并用藥，但兩者何勇時易發(fā)生沉淀，故臨床使用時需分別靜脈滴注，給臨床應(yīng)用帶來極大不便。 設(shè)計(jì)目標(biāo)：將該產(chǎn)品改為鈉鹽，解決臨床使用的配伍問題22案例分析研究證據(jù)改鹽產(chǎn)品的配伍穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示兩者配伍穩(wěn)定性符合臨床用藥要求，未見沉淀現(xiàn)象臨床試驗(yàn)證實(shí)改鹽前后產(chǎn)品的臨床療效和安全性基本相當(dāng)質(zhì)量對比研究證明改鹽后的產(chǎn)品質(zhì)量特性和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品，質(zhì)量控制的各個方面符合各項(xiàng)指導(dǎo)原則要求點(diǎn)評：立題結(jié)合臨床需求，對比研

8、究也充分證明改鹽的優(yōu)勢，且質(zhì)量和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品232.鹽酸* 硝酸*申請人立題依據(jù)：鹽酸鹽具有強(qiáng)烈的刺激性苦味，即使處方中加入大量的矯味劑也未能明顯改善，影響用藥順應(yīng)性，改為硝酸鹽后，無苦味，可用于口腔崩解片等產(chǎn)品的制備24存在問題：鹽酸鹽的普通片和口腔崩解片均已上市，并已收載于USP鹽酸鹽的普通片和口腔崩解片處方中未使用特殊輔料，也未使用特殊制備工藝鹽酸鹽口服制劑臨床文獻(xiàn)較多，未見因其苦味而影響臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報道點(diǎn)評：對現(xiàn)有產(chǎn)品的信息調(diào)研不全面、準(zhǔn)確，導(dǎo)致改鹽產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)基礎(chǔ)不牢靠，改鹽設(shè)計(jì)不合理25案例二：改劑型產(chǎn)品 1.水針乳劑 丙泊酚（水）注射液丙泊酚（脂肪乳）注射液立題

9、依據(jù)：注射疼痛 丙泊酚（水）注射液已被淘汰過敏反應(yīng)26 研究證據(jù)丙泊酚療效確切通過處方設(shè)計(jì)，使丙泊酚分布在內(nèi)相（油相）中，解決其溶解性問題臨床研究結(jié)果顯示注射后15-30s即可發(fā)揮藥效，起效迅速，停止用藥后5-10min后患者蘇醒完全，有效性確切，順應(yīng)性較好。臨床應(yīng)用時的注射疼痛程度可被患者接受針對乳劑型注射液的特點(diǎn)，強(qiáng)化生產(chǎn)過程控制和滅菌工藝的控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加與劑型相關(guān)的質(zhì)控項(xiàng)目，如游離脂肪酸、過氧化值、粒徑、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、有關(guān)物質(zhì)等27點(diǎn)評：針對擬解決的問題，結(jié)合主成分特性進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)臨床研究結(jié)果支持劑型設(shè)計(jì)的合理性圍繞產(chǎn)品特點(diǎn)，加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量控制水平

10、不降低，避免產(chǎn)生新的臨床應(yīng)用安全隱患282.*片*緩釋片申請人立題依據(jù)：目前國內(nèi)外均無口服緩釋制劑上市，改為緩釋片后：減少給藥次數(shù)，增加臨床用藥順應(yīng)性；降低血藥濃度的波動，將減少不良反應(yīng)的發(fā)生29化合物生物學(xué)特點(diǎn)普通片臨床實(shí)踐情況每日給藥1次從低劑量開始逐漸加量廣泛的臨床使用經(jīng)驗(yàn)顯示本品耐受性良好（摘自說明書）30普通片改為緩釋片：擬定每天給藥1次，給藥次數(shù)方面并無優(yōu)勢血藥濃度波動與不良反應(yīng)的關(guān)系？如何對所預(yù)期的體內(nèi)緩釋行為進(jìn)行設(shè)計(jì)？如何進(jìn)行臨床研究方案的設(shè)計(jì)？處方工藝篩選的依據(jù)如何確定？ 點(diǎn)評：以上的存疑使改劑型產(chǎn)品的設(shè)計(jì)目標(biāo)模糊不清，導(dǎo)致整個研究工作方向產(chǎn)生偏離313.*片*口腔崩解片 某

11、精神分裂癥治療藥物A立題依據(jù)：A藥是精神分裂癥的一線治療藥物該適應(yīng)癥人群在配合治療方面較差，易發(fā)生拒絕治療、藏藥、吐藥等情況口腔崩解片服用后，在口腔快速崩解，并隨吞咽進(jìn)入胃腸道，避免藏藥、吐藥等情況的發(fā)生32 研究證據(jù)：針對口腔崩解片的設(shè)計(jì)目標(biāo)，采用凍干的植被工藝生物等效性研究結(jié)果顯示與已上市產(chǎn)品生物等效，同時顯示口服后在口腔內(nèi)迅速崩解，無其他不適感質(zhì)量控制時重點(diǎn)關(guān)注崩解時限、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵項(xiàng)目，符合口腔崩解片的質(zhì)控要求33 點(diǎn)評 申請人根據(jù)適應(yīng)癥特點(diǎn)和臨床治療時易發(fā)生的問題，設(shè)計(jì)了口腔崩解片，處方工藝研究和質(zhì)量控制研究結(jié)果符合口腔崩解片的劑型要求，保證了設(shè)計(jì)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)344.*片軟膠

12、囊申請臨床研究申請人立題依據(jù)： 普通片（包括原研產(chǎn)品）生物利用度較低，申請人擬采用了新的制劑技術(shù)，改劑型提高生物利用度 提供的研究資料：-申請人僅進(jìn)行了新劑型的處方工藝篩選研究、質(zhì)量與穩(wěn)定性考察-臨床試驗(yàn)方案僅為以原劑型為參比制劑的生物等效性研究35點(diǎn)評：-所做的研究未針對其立題開展：未與原劑型（包括原研產(chǎn)品）全面比較溶出度，證明其溶出度方面的優(yōu)勢；也未進(jìn)行其他質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定性的比較，以證明其他方面不劣于原劑型產(chǎn)品-臨床方案僅進(jìn)行以原劑型為參比制劑的生物等效性研究，不論結(jié)果如何，均不支持該立題365.注射用*注射液立題：減少臨床應(yīng)用時的溶解步驟，方便臨床應(yīng)用。存在問題：主成分的熱穩(wěn)定性較差，注射液和注射用粉針均采用無菌生產(chǎn)工藝；注射液在無菌保證水平方面無優(yōu)勢對比研究結(jié)果顯示，注射液中的已知雜質(zhì)、總雜質(zhì)的結(jié)果均明顯增加37案例小結(jié) 成功案例：對現(xiàn)有產(chǎn)品分析準(zhǔn)確全面，擬解決的臨床應(yīng)用問題分析準(zhǔn)確，改鹽改劑