心臟手術(shù)后的急性腎功能不全

1、心臟手術(shù)后的急性腎功能不全首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院麻醉科100029肖文靜卿恩明任發(fā)成王義軍最近一份大樣本統(tǒng)計(jì)顯示 CABG術(shù)后30天內(nèi)并發(fā)癥和病死數(shù)超過(guò) 500,000例，總體死亡率為3.05%，嚴(yán)重并發(fā)癥約占病人總數(shù)的13.4%，而出 現(xiàn)急性腎功能不全（ARF）需要透析的病人約占3.05%，即17,772例1。心臟手術(shù)后一旦發(fā)生了需要透析的ARF病人，院內(nèi)死亡率不同程度地大于 50%,雖然在過(guò)去的幾十年透析技術(shù)有了不小的進(jìn)步，但術(shù)后新發(fā)腎衰后的死 亡率仍沒(méi)有下降的趨勢(shì)。大多數(shù)醫(yī)師都知曉術(shù)后腎衰透析病人的結(jié)局：院內(nèi)死亡率高，出院后生存 時(shí)間縮短，生活質(zhì)量下降。Chertow等2報(bào)道，心臟

2、術(shù)后如果發(fā)生了需透析的 ARF，與無(wú)腎衰患者比較，術(shù)后心梗發(fā)生率增加（17.8% vs 3.0%），開(kāi)胸止血 （18.3% vs 3.5%）,縱隔炎（11.1% vs 1.7%），心內(nèi)膜炎（2.0% vs 0.15%）。 腎衰患者中，有更多的患者出現(xiàn)低心排需正性肌力藥，機(jī)控呼吸時(shí)間增加，心 臟驟停、中風(fēng)或昏迷增加，這些都是圍術(shù)期死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。而且發(fā)生腎 衰后，發(fā)生其它器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，非腎衰引起的死亡率也增加。對(duì)于無(wú)需透析的腎功能不全患者，中度以上腎功能不全，生存期及生活質(zhì) 量也受到影響。Mora等3統(tǒng)計(jì)了 2000例CABG患者，不需要透析的腎功能不全 患者約占7.7% （血漿肌

3、酐大于2.0 mg/dL，比基礎(chǔ)值大0.7mg/dL），住院死亡 率約為20%，而無(wú)腎功能受損患者的住院死亡率為1%，并發(fā)癥中ICU和總住 院天數(shù)也增加。最近一份觀察性分析4發(fā)現(xiàn)心臟術(shù)后腎功能不全的患者中，無(wú)需透析的腎 功能不全（肌酐增加大于1 mg/dL）的死亡率為14%，而無(wú)腎功能不全的患者 死亡率為1%。心臟手術(shù)后腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素：Mora等3通過(guò)分析總結(jié)術(shù)前有五個(gè)危險(xiǎn)因素：高齡；NYHAIII W級(jí)；冠脈 搭橋史；術(shù)前肌酐1.4mg/dL；糖尿?。↖型，血糖300mg/dL）；另外術(shù)中的 危險(xiǎn)因素有：CABG +心內(nèi)手術(shù)；CPB3小時(shí)；術(shù)后低心排（大于常規(guī)的正性 肌力藥，IABP,

4、 CI1.5L/min/m2）。Chertoo等2通過(guò)分析1987年一1994年間43,000例心臟手術(shù)術(shù)前腎臟危 險(xiǎn)因素的分級(jí)，術(shù)前有10個(gè)獨(dú)立的需腎透析的危險(xiǎn)因素：1）術(shù)前腎功能不全； 2）心臟手術(shù)史；3） NYHA分級(jí)W； 4）瓣膜手術(shù)；5） IABP； 6）合并外周血管 病；7） LVEF35%； 8）肺部羅音；9） COPD； 10） SBP160mmHg。如果知道了術(shù)前易導(dǎo)致ARF的危險(xiǎn)因素，對(duì)一些合并危險(xiǎn)因素的心臟手術(shù) 時(shí)，可以在圍術(shù)期采取一些針對(duì)性的預(yù)防措施，如術(shù)前做好充分準(zhǔn)備，控制血 糖，提高心臟功能。但要全面預(yù)防和處理圍術(shù)期ARF，首先要了解心臟術(shù)后ARF 的病理生理過(guò)程。

5、心臟術(shù)后ARF的病理生理過(guò)程心臟術(shù)后ARF的病因和病理過(guò)程多比較復(fù)雜，總體上而言，1）在體外循 環(huán)期間，腎臟可能出現(xiàn)缺血一再灌注，局部血流發(fā)生改變；2）血栓，如空氣、 血小板集合物甚至主動(dòng)脈的粥樣斑塊脫落，導(dǎo)致腎缺血；3）圍術(shù)期腎毒性藥 物的應(yīng)用；4） CPB管道引起的一系列瀑布式的炎癥反應(yīng)，加重腎臟損傷，其 中主要有氧自由基的形成，補(bǔ)體的激活，炎性細(xì)胞毒素等。以上這些因素都可 以導(dǎo)致腎小管的損傷，引起腎小管壞死或ARF。腎血流和CPBAnderson等5通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，腎血流（RBF）主要由血泵流量決定，其次 是血壓，而尿量則主要由血壓決定。他們建議提高血泵流量比提高血壓能更好 地增加RBF和

6、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）。有研究提示搏動(dòng)血流灌注可維持腎臟代謝在較正常水平，保護(hù)了腎臟外部 皮質(zhì)區(qū)域的血流和腎血管的血流，減少腎素釋放，較好地保護(hù)了腎功能。但最 近也有一些臨床和試驗(yàn)研究不能發(fā)現(xiàn)搏動(dòng)性血流對(duì)腎臟的有益保護(hù)。藥物由于通過(guò)改變CPB技術(shù)，維持或提高腎血流并不能顯示對(duì)腎臟有明顯的保 護(hù)作用，有學(xué)者則更強(qiáng)調(diào)通過(guò)應(yīng)用藥物來(lái)提高腎臟血流量，改善腎功能，其中 多巴胺類藥物受到了較多的關(guān)注。多巴胺早期離體動(dòng)物腎單位的試驗(yàn)顯示，當(dāng)興奮腎多巴胺(DA)受體時(shí)，可以增加 腎血流，腎濾過(guò)率和鹽、水的排除。之后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腎臟損傷之前給 予DA，可以防止ARF。在健康志愿者中，0.5-3ug/kg/

7、min DA可提高腎臟有效 血流，隨后，小劑量或“腎劑量”的DA在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，希望能 起到預(yù)防心臟手術(shù)后ARF的效果。但現(xiàn)在的一些前瞻性對(duì)照臨床研究并不能證 明“腎劑量”的DA能夠預(yù)防和改變?nèi)毖院湍I毒性ARF的病程，而且DA在危 重患者中還有潛在的毒性，如可以誘發(fā)心律失常，心肌缺血和其它并發(fā)癥，因 此現(xiàn)不主張DA常規(guī)應(yīng)用于ARF的預(yù)防和治療。近年來(lái)，人們正在致力于高選 擇性DA受體一1興奮劑的開(kāi)發(fā)與研究，DA受體一1興奮劑(如Fenoldopam) 6 基本具備了 DA預(yù)防和治療ARF的效果：降低腎血管阻力，增加RBF，減少腎臟 鈉重吸收和增加尿量，但不刺激DA-2和腎上腺素能受

8、體，因此不會(huì)發(fā)生如心 律失常等副作用，是較理想的治療ARF的DA類藥物，但其確切臨床效果有待 觀察和研究。利尿劑從CPB開(kāi)始應(yīng)用至今，尿量就成為一個(gè)判斷腎灌注非常重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)， 利尿劑的應(yīng)用，特別是速尿現(xiàn)在幾乎成為常規(guī)。但研究發(fā)現(xiàn)，尿量并不是預(yù)測(cè) 腎功能的可靠指標(biāo)。而且如果常規(guī)大劑量速尿的應(yīng)用還有腎損害作用，導(dǎo)致腎 功能不可逆的損害。鈣通道拮抗劑鈣通道拮抗劑可導(dǎo)致腎小球前的小動(dòng)脈擴(kuò)張及無(wú)依賴性的尿鈉排泄。急性 給藥后通?？墒筊BF和GFR同時(shí)上升，長(zhǎng)期給藥后這些作用消失。其他作用包括 使受損細(xì)胞內(nèi)的鈣離子流出減少，阻斷血管緊張肽引起的細(xì)胞分裂形成，以及 清除氧自由基。鈣通道拮抗劑的作用能否預(yù)

9、防或延緩急性或慢性腎衰的進(jìn)程， 目前還不清楚。對(duì)腎功能衰竭新的認(rèn)識(shí)在早期，大量用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)腎臟有保護(hù)作用的藥物在臨床實(shí)踐中并未得 到驗(yàn)證，如上述的腎缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭卸喟桶返哪I臟保護(hù)作用在臨床上不能顯 現(xiàn)。Burne-Tuney等7懷疑其原因可能在于動(dòng)物模型和真正臨床上出現(xiàn)的腎缺 血損傷有區(qū)別。大多動(dòng)物腎缺血模型應(yīng)用的腎血管鉗夾缺血方法，僅造成腎臟 的缺血，而其它器官灌注良好，而臨床上大多腎缺血同時(shí)伴有全身組織缺血， 如低心排、大出血或過(guò)度血管收縮等。因而其腎臟還受到其它器官損傷后釋放 的介質(zhì)的傷害。最近有研究者考慮到上述區(qū)別后，制作了全身缺血的動(dòng)物模型7。在大鼠 麻醉、肌松和氣管插管后，應(yīng)用高

10、鉀讓大鼠心跳驟停，并且脫離呼吸機(jī)，停止 供氧，缺血一段時(shí)間后，給予腎上腺素，并行心臟按摩，恢復(fù)呼吸，隨后發(fā)現(xiàn) 血肌酐上升，炎癥前期基因開(kāi)始表達(dá)。這樣的動(dòng)物模型于臨床上的腎損害非常 相似，如出現(xiàn)片狀壞死，腎小管受損。這與通過(guò)腎血管鉗夾閉后引起的腎受損 模型不同。腎損傷后延展期變化以往術(shù)后ARF的病理生理變化過(guò)程常強(qiáng)調(diào)缺血或損傷導(dǎo)致的腎小管上皮 受損及功能不全，其病理生理過(guò)程常描述為早期受損期，持續(xù)受損期以及恢復(fù) 期。而最近發(fā)現(xiàn)，另外還有一種機(jī)制，即腎血管內(nèi)皮受損即血管活動(dòng)功能不全， 延長(zhǎng)了腎小管受損期，并導(dǎo)致進(jìn)一步受損，因而現(xiàn)在又增加了一個(gè)延展期 (extension phase)。在延展期，皮

11、質(zhì)血流恢復(fù)正常，而在皮質(zhì)髓質(zhì)交界處仍 處于低氧環(huán)境，而且血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)。在延展期，雖然腎皮質(zhì)血流恢復(fù)，腎皮質(zhì)外帶的近端腎小管細(xì)胞開(kāi)始修復(fù)、 再生，但腎小球?yàn)V過(guò)率下降，炎癥細(xì)胞侵入到髓質(zhì)外帶，釋放細(xì)胞、化學(xué)趨化 因子，引起炎癥反應(yīng)，隨后血小板激活，導(dǎo)致微血管栓塞。已有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng) 物模型中，中斷髓質(zhì)外帶的炎癥瀑布反應(yīng)，可以改善缺血腎損傷的強(qiáng)度。Selectins是黏附分子家族中的一員，由激活的內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的跨膜受 體，Selectins介導(dǎo)白細(xì)胞的滾動(dòng)，之后黏附到內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞間黏附分子1 (ICAM-1)促進(jìn)白細(xì)胞的滾動(dòng)，并且可以游走到細(xì)胞基質(zhì)中，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管 上皮

12、細(xì)胞的受損8。在這一系列炎癥瀑布反應(yīng)中，配體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可以用 特異性的抗體阻斷。Nemota等9在缺血性ARF兔子模型中發(fā)現(xiàn)，在缺血前應(yīng)用 特異抗體處理的兔子中，其血漿肌酐低，而且在缺血后1周內(nèi)，腎組織的鏡下 形態(tài)改善，顯示缺血一再灌注損傷減輕。另外，如果阻斷白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞同樣可以中斷腎損傷后的炎癥 反應(yīng)。在大鼠腎缺血再灌注期，ICAM-1 mRNA大量表達(dá)，全身細(xì)胞素(cytokines)水平也上升，可增強(qiáng)ICAM-1的表達(dá)。如果應(yīng)用轉(zhuǎn)基因大鼠(缺乏ICAM-1)制作腎缺血一再灌注模型，腎臟組 織的白細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，腎小管細(xì)胞鏡下形態(tài)受損輕，血肌酐水平低。在對(duì) 照組中，72小

13、時(shí)的大鼠死亡率為50%，而ICAM-1缺乏大鼠無(wú)一例死亡。在正 常大鼠中應(yīng)用抗ICAM-1的抗體，也得到了類似的結(jié)果。而在中性粒細(xì)胞缺乏 的大鼠中，ICAM-1抗體不能起到腎保護(hù)作用。因此可見(jiàn)，ICAM-1是缺血性ARF 的一個(gè)關(guān)鍵介質(zhì)，可能是具有增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用效果。對(duì)腎損傷延展期炎癥瀑布反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，有助于開(kāi)展新的急性腎功能衰竭的 臨床防治，上述動(dòng)物模型中有關(guān)炎癥反應(yīng)對(duì)腎損傷作用機(jī)制中的分子靶點(diǎn)可能 成為以后臨床的應(yīng)用方向，其中中斷細(xì)胞因子的釋放和作用上調(diào)可能是最重要 的作用靶點(diǎn)1。目前開(kāi)展的有關(guān)圍術(shù)期腎臟保護(hù)有關(guān)腎損傷延展期的治療僅剛剛開(kāi)始上路，在早期腎受損及持續(xù)腎受損期

14、 也有不少的研究。早期受損期ARF早期受損期的病因比較復(fù)雜，但較常見(jiàn)的原因和最后的過(guò)程是急性腎 小管壞死(ATN)，導(dǎo)致ATN的危險(xiǎn)因素主要是血容量減少或腎前性功能障礙， 調(diào)節(jié)液體流量可減少這種危險(xiǎn)，如保持充足RBF ,減少對(duì)腎血管收縮的刺激， 加快尿液排出以減少腎毒素的產(chǎn)生。充足的血容量是減少腎毒素和ATN缺血狀 態(tài)的先決條件。持續(xù)受損期利鈉肽具有擴(kuò)血管、利尿效果，具有抗增生、抗纖維化和抗炎作用。雖然 早期研究結(jié)果顯示心房利鈉肽對(duì)腎的保護(hù)作用并未獲得完全贊同，但最近腦鈉 肽(BNP)的出現(xiàn)，引起臨床上不小的興趣。在急性失代償充血性心力衰竭的應(yīng)用中，BNP 已顯示出良好的利尿、利鈉 及提高腎小

15、球?yàn)V過(guò)率的作用，而最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)BNP可以降低組織的炎癥細(xì) 胞浸潤(rùn)，減少氧自由基的產(chǎn)生，另外血管的再生和修復(fù)增強(qiáng)，暗示BNP具有多 種血管保護(hù)作用機(jī)制，在缺血性腎損傷的防治中可能具有應(yīng)用前景。目前有關(guān) BNP在高危心臟病患者手術(shù)中的應(yīng)用正在研究中，是否具有腎臟保護(hù)作用，我 們拭目以待。腎替代治療關(guān)于腎替代治療的效果很難評(píng)估，由于不同的研究所采用的急性腎衰的標(biāo) 準(zhǔn)不一樣，什么時(shí)候開(kāi)始血液透析，也沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)定Bent等在ICU開(kāi)展 了一項(xiàng)前瞻性的研究，收集了 65例心臟手術(shù)后需血液透析的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 早期積極的血液透析可以的昂的死亡率。Mehta等的研究結(jié)果顯示，如果持續(xù) 使用大劑量的利尿劑

16、維持尿量，可能出現(xiàn)對(duì)腎功能受損的低估，從而延緩血液 透析，最終導(dǎo)致導(dǎo)致大劑量利尿藥治療的腎衰患者較高的死亡率。小結(jié)雖然心臟手術(shù)后需要透析的急性腎功能不全患者發(fā)生率不是很高，但心臟 手術(shù)后急性腎功能衰竭患者的死亡率依然居高不下。心臟手術(shù)后輕度的腎功能 受損則較常見(jiàn)，如果僅僅認(rèn)為這是術(shù)后肌酐的升高，無(wú)疑是對(duì)心臟手術(shù)后的認(rèn) 識(shí)不足，而且患者術(shù)后生存質(zhì)量和預(yù)后也受到明顯的影響，但大多數(shù)醫(yī)生并未 意識(shí)到。迄今，通過(guò)增加腎血供來(lái)加強(qiáng)腎功能的保護(hù)與治療并未得到理想的效果， 而隨著對(duì)腎功能衰竭的病理生理的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，我們發(fā)現(xiàn)，腎缺血受損后， 在腎皮質(zhì)恢復(fù)血供和修復(fù)的過(guò)程中，腎髓質(zhì)的外帶依然遭受持續(xù)的炎癥反

17、應(yīng)的 損傷。在這個(gè)延續(xù)受損期間，血管內(nèi)皮可能起著決定性的影響作用。這正好為 我們開(kāi)展心臟圍術(shù)期腎功能的保護(hù)與治療打開(kāi)了一扇門。參考文獻(xiàn)Shroyer ALW, Coombs LP,Peterson ED,et al: The Society of Thoracic Surgeons:30-day operative mortality and morbidity risk models. Ann Thorac Surg 75;1856-65,2003.Chertow GW,Levy FM,Hammermeister KE, et al: Independent association betw

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