套細胞淋巴瘤診療指南(2015 最新版)(共6頁)

1、套細胞淋巴瘤診療(zhnlio)指南（2015 最新版）套細胞(xbo)淋巴瘤（MCL）過去曾命名為中心細胞(xbo)性淋巴瘤，由非典型小淋巴細胞組成，廣泛圍繞正常生發(fā)中心，套區(qū)增寬，故稱為套細胞淋巴瘤，常累及淋巴結、脾臟、骨髓、外周血。預后差，標準治療方案化療后緩解時間短，中位總生存期 4-5 年。最近美國內布拉斯加大學醫(yī)學中心 Vose JM 根據(jù)最新的診斷、危險分層和治療更新了套細胞淋巴瘤治療指南，并發(fā)表在 Am J Hematol 雜志上。修正的歐美淋巴瘤分類（REAL）和 WTO 將 MCL 歸類為特殊類型的淋巴瘤，具有高度侵襲性。MCL 占美國所有淋巴瘤的 4%，占歐洲地區(qū)所有淋巴

2、瘤的 7-9%。MCL 中位發(fā)病年齡 60 歲，男女發(fā)病比例 2:1。多數(shù)患者確診時一般已處于疾病的 II/III 期，臨床可見瘤細胞已累及外周血、骨髓、淋巴結及脾臟。80% 患者瘤細胞甚至已累及脾臟外套層，形成腫塊。MCL 患者可出現(xiàn)全血細胞減少或類似白血病細胞廣泛浸潤的表現(xiàn)。累及外周血時，大多數(shù)可通過流式細胞學檢測。其它結外累及部位包括胃腸道、肝臟、咽淋巴環(huán)。另外，還包括皮膚、淚腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MCL 診斷MCL 診斷多依靠淋巴結、組織活檢，及骨髓或外周血免疫表型。大多數(shù)腫瘤細胞有典型的形態(tài)改變小到中等體積的淋巴細胞，細胞核不規(guī)則，染色質密集，核仁不明顯。MCL 四個典型細胞形態(tài)學異常，

3、包括小細胞型、套細胞區(qū)增寬、彌漫性浸潤、母細胞型。典型的免疫表型 CD20+,CD5+，98%MCL 中細胞周期蛋白 D1 陽性表達，而 CD10、Bcl6 通常為陰性，大多數(shù) MCL 患者中還可見染色體易位 t（11；14），導致 CyclinD1 過度表達。伴細胞周期蛋白 D1 陰性表達的 MCL 罕見病例中，已證實過表達細胞周期蛋白 D2 或 D3。轉錄因子 SOX11 已作為不表達或低表達 SOX11 惰性 MCL 疾病進展的診斷標志。另外，Ki-67 增殖指標或 P53 突變、染色體 P16 缺失，這些生物學特點與侵襲性 MCL 密切相關，例如母細胞型 MCL。最近更新了早期 MCL

4、 分子學發(fā)病與進展的模型，額外增加了一些突變染色體并強調了 SOX11 在 MCL 中的意義。MCL 分期應根據(jù)全血細胞計數(shù)、免疫組化、乳酸脫氫酶（LDH）、骨髓象瘤細胞比例、骨髓細胞與外周血細胞流式細胞表達情況，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表現(xiàn)。MCL 患者中，PET-CT 所見受累部位標準吸收值(SUVs) 通常較低或中等。如果出現(xiàn)臨床癥狀或給予劑量密集方案時，內鏡評估胃腸道情況是必要的手段。腦脊液一般不監(jiān)測，除非出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或母細胞型或高 Ki-67 表達。根據(jù)以上標準分期后，大多數(shù)患者處于晚期（III 期或 IV 期）。MCL 預后(yhu)危險分層最新的套細

5、胞淋巴瘤預后(yhu)指數(shù)（MIPI），年齡(ninlng)、ECOG 評分、LDH、初診時白細胞計數(shù)（表一），這些獨立的預后因素可影響總生存期。MIPI 將這些因素作為連續(xù)的參數(shù)，每個危險因素劃分為 0-3 分，最高 11 分。低危組 0-3 分，中位總生存期（OS）不超過 5 年。中危組 4-5 分，中位 OS 為 51 個月。高危組 6-11 分，中位 OS 為 29 個月。該分組方式已被其它實驗組驗證。但對于 Ki-67 增殖指數(shù)的對預后的影響還存在著一些爭議。表 1. 改進的套細胞淋巴瘤預后指數(shù)（MIPI）得分年齡（歲）ECOG 體能狀態(tài)LDH/ULN LDH白細胞（109/L）0

6、500-1 0.67 6.700150-590.67 0.996.700 9.999260-692-41.00 1.491.0 14.9993 70 1.50 15.00通過甲醛固定石蠟包埋組織方法，提取最小量的 DNA 基因進行研究。采取定量逆轉錄 - 聚合酶鏈反應（qRT-PCR）為基礎的測試的方法檢測 73 名 MCL 患者，確定了 5 個可預測生存期的基因，包括RAN，MYC，TNFRSF10B，POLE2，SLC29A2，但還需進一步證實。根據(jù)危險分層治療MCL 對各種初始治療方案均有響應，但常規(guī)化療方案誘導緩解間期短。標準化療方案的中位緩解時間為 1.5-3 年，中位 OS 為 3

7、-6 年，但也要依據(jù)患者疾病進展情況而定。由于 MCL 較為罕見，尚無大量的隨機試驗及足夠數(shù)據(jù)，治療方案的選擇僅能依靠較小的 II 期回顧性對照研究。無癥狀的 MIPI 分期低?；蚶夏?MCL 患者初始治療方案選擇鑒于 MCL 不良預后及最佳治療方案的欠缺，無癥狀、MIPI 分期低危組及老年 MCL 患者考慮采取觀察等待策略。威爾康奈爾醫(yī)學中心納入 97 名 MCL 患者，其中 31 名（32%）患者初診時采取觀察策略。觀察等待組中 46%MIPI 分期低?；颊呦啾扔诔跏冀邮苤委熤?32%MIPI 分期低?；颊?，觀察等待組的中位觀察時間為 12 個月（范圍 4-128 個月）。當觀察等待組患者

8、需要治療時，主要接受環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強的松（CHOP）聯(lián)合化療，約占 55%。接受單藥利妥昔單抗治療占 13%。另外，有 5 名患者在本文公布前，未接受過任何治療。當無癥狀的老年(lonin) MCL 患者(hunzh)出現(xiàn)臨床癥狀需要接受治療時，大量的試驗方案可供選擇。過去，最普遍應用的主要是以蒽環(huán)類為基礎的方案，如 CHOP。過去(guq)的十年中，利妥昔單抗也加入 CHOP 方案中（R-CHOP），并應用于 MCL 患者中。第一個將 R-CHOP 方案用于 40 名未接受過治療的 MCL 患者中，R-CHOP 總響應率（ORR）為 96%，包括完全緩解（CR）率為 48%。盡

9、管 36% 的患者達分子學上 CR，但達到分子學 CR（16.5 個月）與未達分子學 CR（18.8 個月）患者的中位無病進展生存期（PFS）無差異。德國高度惡性淋巴瘤研究組通過隨機試驗比較 CHOP 與 R-CHOP 的療效，得到了相似的結果。該試驗結果顯示 R-CHOP 組 ORR 高于 CHOP 組(94%vs.75%)，同樣 CR 率高于 CHOP 組 (34%vs.7%)。但并沒有將這些數(shù)據(jù)轉換為 PFS 或 OS。一些臨床試驗嘗試一線治療方案中加入新藥治療復發(fā) MCL，如 R-CHOP+ 硼替佐米。R-CHOP 方案與硼替佐米、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、強的松（VR-CAP）聯(lián)

10、合方案臨床 III 期試驗結果顯示，R-CHOP 的 PFS 較 VR-CAP 明顯提高 59%（24.7 個月vs14.4 個月），R-CHOP 組中位 OS 為 56.3%。VR-CAP 方案用于不適宜移植和早期存在外周神經(jīng)病變患者。嘌呤類似物可應用于老年 MCL 患者。單用氟達拉濱 ORR40%，聯(lián)合環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗后，總響應率接近 60%。最近，一項來自德國的大型隨機試驗結果顯示，老年 MCL 患者應用 R-CHOP 方案療效優(yōu)于 R-FC 方案，P-CHOP 方案 4 年 OS 為 65%，而 P-FC 僅為 50%。另外，該試驗中心又進行了一項關于 MCL 經(jīng) R-CHOP 治

11、療后，對比利妥昔單抗與干擾素維持治療療效，結果顯示利妥昔單抗組療效明顯提高，4 年 OS 為 87%，證實利妥昔單抗有助于延長 MCL 患者 PFS 時間。另外，苯達莫司汀也在 MCL 患者中顯示了較好的活性作用。歐洲進行了一項關于 R-CHOP 與 R- 苯達莫司?。˙R）應用于不同淋巴瘤療效的隨機對照試驗，結果顯示 MCL 患者中兩者療效相似（BR：89%，R-CHOP：95%）。但 BR 組有更低的疾病進展率（BR：42%，R-CHOP：63%）。另外，BR 組血液學不良事件、脫發(fā)發(fā)生率更低。利妥昔單抗維持（MR）治療已被證實可延長緩解期的 PFS。3 個臨床隨機對照試驗的薈萃分析結果顯

12、示，434 名 MCL 患者接受 MR 后，PFS 明顯提高，感染發(fā)生率與未接受 MR 患者無統(tǒng)計學差異。推薦(tujin)：無癥狀老年或 MIPI 分期低?；颊呖蛇x擇觀察等待策略。當患者出現(xiàn)臨床(ln chun)癥狀，一線治療方案包括 R-CHOP(+/- 利妥昔單抗維持(wich)治療)、BR，或接受臨床試驗的治療方案。有癥狀的年輕 MCL 患者初始治療方案一些研究顯示，年輕的 MCL 患者應接受高強度化療方案，可能有利于提高預后。其中來自歐洲 MCL 工作組的人員，評估了年齡 65 歲 MCL 患者自體干細胞移植（ASCT）與干擾素維持治療療效，患者誘導化療后隨機接受清髓性 ASCT 或

13、干擾素，結果顯示 ASCT 組患者 PFS 明顯高于干擾素組。同樣，其它單臂試驗和回顧性研究均證實年輕患者誘導方案中包含大劑量阿糖胞苷可提高生存率，如超分割環(huán)磷酰胺、長春新堿，阿霉素聯(lián)合地塞米松（HyperCVAD+/- 利妥昔單抗）與大劑量阿糖胞苷 / 甲氨喋呤交替應用。利妥昔單抗 -HyperCVAD（R-HyperCVAD）與大劑量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤交替應用 6-8 個周期，不僅使 CR 率達到 87%，而且 7 年生存率可達 52%、OS 達 68%。多中心試驗研究該誘導方案發(fā)現(xiàn)有類似的 ORR（88%）和 CR 率（58%），但有 87% 的患者易并發(fā) IV 級血液學毒性反應。回

14、顧性研究結果顯示 R-HyperCVAD 誘導化療方案，達 CR1 后接受 ASCT 的效果優(yōu)于 R-CHOP 誘治療。然而，進一步的單獨隊列研究結果顯示，糾正 MIPI 后，兩種方案療效相似。由于 R-HyperCVAD 與大劑量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤交替療法的嚴重不良毒性反應，一些研究已嘗試著減少甲氨蝶呤比例或同時減少甲氨蝶呤和阿糖胞苷比例。來自 Geisler 等人員納入 160 名年輕 MCL 患者，接受利妥昔單抗 +maxi-CHOP 與利妥昔單抗 + 阿糖胞苷交替使用。響應的患者接受大劑量化療藥物預處理后行 ASCT，結果顯示 6 年 PFS 為 66%、OS 為 70%。與以往未

15、接受阿糖胞苷治療的患者比較發(fā)現(xiàn)，Geisler 的方案更有優(yōu)勢。一項小型關于老年 MCL 誘導方案的研究中，僅應用 RHyperCVAD 方案誘導治療，未接受阿糖胞苷或甲氨蝶呤，但接受利妥昔單抗維持治療，ORR 達 77%，中位 PFS 為 37 個月。另外一種研究方案是有癥狀患者接受 R-CHOP 連續(xù)三個周期，隨后接受利妥昔單抗，順鉑，阿糖胞苷，地塞米松（R-DHAP）三個周期。緩解后接受自體干細胞移植。此項研究結果顯示 5 年總生存率高達 75%。CR 患者接受自體干細胞移植的價值已被幾項隨機試驗證實。但 167 名 MCL 患者（65 歲）回顧性分析結果顯示，接受 R-HyperCVA

16、D 或 R-CHOP 誘導緩解達 CR1 后接受自體 ASCT 患者，PFS 明顯高于僅接受 R-CHOP 患者。移植前最佳誘導方案尚未定義，但認為 CR 是最主要的決定因素。移植后應用利妥昔單抗維持治療能否提高生存率尚未清楚。推薦：年輕有癥狀(zhngzhung)的 MCL 患者誘導化療考慮接受包括 R-HyperCVAD 與高劑量阿糖胞苷（+/- 甲氨蝶呤）交替應用或是改良方案，CR1 中符合移植標準的接受 ASCT。對于不適于接受 R-HyperCVAD 的患者，改用大劑量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤，可能的選擇方案包括R-CHOP、R-CHOP 與 RDHAP 交替、R- 苯達莫司汀。如果情

17、況允許，達 CR1 后年輕患者同樣應優(yōu)先考慮移植。復發(fā)(f f) / 難治性 MCL 的治療對于復發(fā)無癥狀的 MCL 患者，觀察等待可能成為一部分惰性 MCL 復發(fā)患者的首選。一旦出現(xiàn)臨床癥狀有多種方案可供選擇，苯達莫司汀 + 利妥昔單抗（BR）已在 MCL 復發(fā)患者中進行了研究，II 階段的研究結果顯示 63 名復發(fā) / 難治性 MCL 接受(jishu) BR 方案后，其中 ORR 為 90%、CR 為 60%，以及中位 PFS 達 30 個月。另外，BR 聯(lián)合阿糖胞苷（R-BAC）用于復發(fā) / 難治性 MCL，ORR 高達 80%，CR 達 70%，但該方案易并發(fā)血細胞明顯減少的副作用。

18、由于 MCL 對很多淋巴瘤標準挽救性治療方案療效都很差，新穎的治療方案轉向針對已知信號通路的靶向藥物。第一個研究的藥物是蛋白酶體抑制劑硼替佐米，硼替佐米作為單藥治療 MCL，其 ORR 為 30-40%。一項大型 II 期試驗研究結果顯示，接受硼替佐米的 141 名復發(fā) / 難治性 MCL 患者，ORR 為 33%，CR 為 8%。進一步的隨訪顯示，中位疾病進展時間為 6.7 個月，中位 OS 為 23.5 個月?，F(xiàn)硼替佐米已嘗試聯(lián)合其它制劑，如苯達莫司汀和利妥昔單抗組成 BVR 方案，該方案 ORR 達 71%。P13K/Akt/m TOR 信號通路參與 MCL 發(fā)病過程，因此選擇 mTOR

19、 抑制劑替西羅莫司用于復發(fā) / 難治性 MCL 患者，II 期的研究結果證實替西羅莫司在復發(fā) / 難治性 MCL 患者中顯示了中等的活性，ORR 達 44%。III 期研究中，162 名復發(fā) / 難治性 MCL 患者，接受大劑量替西羅莫司（175mg/75m2）的 ORR 為 22%，PFS 為 4.8 個月。其它的 TOR 抑制劑，如依維莫司，在 MCL 患者中也顯示了一定的活性作用。免疫抑制劑來那度胺在 MCL 患者中同樣顯示了一定的療效，Zinzani 等 II 期試驗研究結果顯示，接受來那度胺的 39 名 MCL 患者，ORR 為 41%。更大型的試驗研究單藥來那度胺用于 134 名復

20、發(fā) MCL 患者中，ORR 為 28%，CR 率為 7.5%。此項研究結果促使 FDA 批準來那度胺可用于硼替佐米治療失敗的復發(fā) MCL 患者。來那度胺同樣可聯(lián)合利妥昔單抗。Wang 等對此聯(lián)合方案進行了研究，52 名復發(fā) MCL 患者接受該方案，ORR 為 58%，CR 為 33%，且耐受性良好。最近，F(xiàn)DA 批準布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑Ibruitinib 可用于復發(fā) MCL 患者。一項關于 Ibruitinib 療效的研究中，納入的 111 名復發(fā) MCL 患者 ORR 為 68%，CR 率為 21%，這些結果與復發(fā)后是否接受(jishu)過硼替佐米治療無關。B 細胞受體信號通路靶向 PI3K 抑制劑（GS-1101,Idelalisib）在 38 名復發(fā) MCL 患者中以顯示一定的療效，其 ORR 為 48%。由于數(shù)據(jù)不足，MCL 缺少(qusho)放射治療的標準。但通過放射免疫治療（RIT）復發(fā) MCL 后，其 ORR 可達 31%。當免疫化學療法后，接受 RIT