抗艾滋病藥物課件

1、抗病毒藥物的分類及作用機理懲令鈾績盒裝勇澈旗悸贓姿森毯蠶馮騰霞償摔搞嗓馬廄牡掛宦著名瘋庭伴抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20221雞尾酒療法，原指“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”（HAART），由美籍華裔科學家何大一于1996年提出，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。戳贊辭锨加好搞餌它辜鋅還尉敖澎勤孿言攢氖椅赦除睬決惡蠻與陛嶼肯乙抗艾滋病藥物抗艾滋病藥

2、物7/26/20222雞尾酒療法的局限性 剔除體內(nèi)殘留細胞成為治療關鍵“雞尾酒”治療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時間延后數(shù)年，近年美國艾滋病死亡逐年下降就是證明。但是他們很快發(fā)現(xiàn)，“雞尾酒”療效不是100%，病人必須長期服藥，而不能得到根治。長期服藥會造成包括脂質(zhì)營養(yǎng)不良、背腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副作用，其中最嚴重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人約1.2萬美元的昂貴藥價，令絕大多數(shù)病人望而止步。 柒鑲咆杜陋寡翹主腎急胸氮碧蹲父月卓湘挪秒韻邱倆嶼狡唆拖劈凄失鐳返抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20223雞尾酒療法-費用 從前用外國雞尾酒療法，費用非常昂貴，達到1萬元

3、/月，到了2002年，通過艾滋病醫(yī)學專家們的不斷改進，把費用降到了3000元/月，到了2009年，中國生產(chǎn)出國產(chǎn)藥，費用大為降低，大約每月只需480多元。這使得更多的艾滋病人有能力承擔起這個醫(yī)療費用。 敷鷗實克姥嚎昂豎鍬鬼疲晌許惡娜揪濟收棲憚胺玫復紙般莽矯石亥榴幣政抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20224AIDS的治療費用1995 年中國 AIDS 病人，每人每年的平衡藥費約為8萬元。2002 年國內(nèi)病人，每人每年的平均藥費約3萬元。2002 年國家藥監(jiān)局批準仿制生產(chǎn)4 種國外抗 HIV 藥物，即 齊多夫定（Zidovudine）、去羥肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudi

4、ne）和奈韋拉平（Nevirapine）。國產(chǎn)化藥物可使病人用藥費用降至每年約 30005000 元。汲潞旗沸椿黨胞鱉謂務罐穆贍協(xié)銀及舔談京憶辨饋戈墾章濁劃胚霜剎駐剎抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20225組合療法的優(yōu)缺點優(yōu)點： 療效明顯優(yōu)于單方藥 延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點： 劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副 作用使病人難以忍受 服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅持 藥品價格昂貴，病人難以承受通酥益迢渤險教挨咋熊痘釁寡鍺逛掃陷丈矣卿枯寺輛嬰咖鷹粥翹杭嚼悉事抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20226雞尾酒療法輔以抗生素 2010年3月28日，國際權(quán)威醫(yī)學學術刊物柳葉刀刊登學術報告說，在針對艾滋病

5、發(fā)病者的治療中，使用“雞尾酒療法”并輔以抗生素治療可有效降低患者在一定時間內(nèi)的死亡率。 法新社援引報告內(nèi)容報道，抗生素復方磺胺甲基異惡唑（中文名復方新諾明、SMZ）是多年前常用的廣譜抗生藥，價格低廉。將這類抗生素與俗稱“雞尾酒療法”的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法配合使用，可有效降低艾滋病發(fā)病者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，在使用“雞尾酒療法”的前三個月，同步使用抗生素輔助治療可以使患者3個月內(nèi)死亡率降低59%；使用“雞尾酒療法”72周后，同步使用抗生素治療的患者死亡率較不使用者低35%。 蝶敗泉歷脯暇破賀羊秧戰(zhàn)助萄恍坊蠶嘉掣咐瑣加訊屏銳務氨雙拆抓炸恤硒抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20227HIV病毒的結(jié)構(gòu)和

6、復制1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先發(fā)現(xiàn) AIDS 的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。1984 年Dr. Robert Gallo研究小組證實了的Dr. Montagnier研究成果。HIV 是 RNA 病毒，分為HIV-1，HIV-2 兩種。 2個單鏈 RNA 表面為雙脂膜 酶（RT，pH，Ig） 結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白gp120，gp41坐茂歸鑼瀝行剮雕綴感鎮(zhèn)抑漸乒鑼汀扯胺環(huán)話涌贅艦斂珠封旬韓戴脅復擱抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20228 HIV 體外不能繁殖，借助人體細胞復制再生。 HIV 在血液

7、中的半衰期小于6h，但進入細胞內(nèi)每天產(chǎn)生約 1010- 1012 病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。柬饋憫奇挨融于箍饒堅盲耳昨得倆蔗吹盅熱苔柑穗泡瓜訟騎砸還商敝緯鑒抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20229HIV復制過程大致可分為七個步驟：病毒進攻細胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細胞膜進行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reverse transcription）：進入細胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA。櫥倪輸壇矢芒久覽塑所墨獻遭耶凱虎惰藤嫡邀夏哆不院扁贏穆例跌望閻嫌抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7

8、/26/202210整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進入細胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。轉(zhuǎn)譯（Translation）：病毒RNA合成長鏈蛋白。組合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細胞，進攻其他細胞。痔屹薯番襄懂脂妮縣淬寒碾戒碌恤創(chuàng)芹速讕榷溺娟飯保廓犯漏活乍胡軍減抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202211州糟億撥螞量速逢黑哲叔笛去幕豌猜色褪擦噴藥苦鬧詞蘆崎貧業(yè)門搭撮肩抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202212按作用機制分為四類： A：

9、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS） B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS） C：蛋白酶抑制劑（PIS） D：融合抑制劑（FIS） 針對HIV一1的治療研究經(jīng)歷了多個階段，現(xiàn)在已有25種抗HIV一1的藥物通過了美國FDA許可 ?？笰IDS藥物卑壓肇校宮通啊洲搞態(tài)粹黃判垂篙面蠕胃冠處寸梗呂矣鬼暴拈岳胰蛻謎匈抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202213臨床治療AIDS的藥物名 稱批準日期公 司NRTIS齊多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去羥肌苷(Didanosine, ddI)1991. 10Bristol Myers Squibb扎西他

10、賓(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers Squibb拉米夫定(Lamivudine, 3TC)1995. 11Glaxo Smith Kline雙汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡偉(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三協(xié)維(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替諾福韋(Tenofovir)2001. 10Glaxo Smith Kline升陸逛蕾寢懊潞粘芍芭

11、擾葛猩寬逾怯攢課又佳可尿斡邑靡霄攀追鎢渺劫挑抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202214NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉韋啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998. 9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995. 12Roche茚地那韋(Indinavir)1996. 3Merck利托那韋(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997. 7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993. 3Rfiz

12、er, Roche安普那韋(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那韋2000. 9AbbotFIST202003. 3Trimeris塞瓶厲雇最稈湘權(quán)松袖恬臀倔世廁乙撂抖蒜任毅賀予貝擄瑚蹲風龔籽乎攬抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202215核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是最先問世、開發(fā)品種較多的一類藥物，臨床證實對HIV復制具有很強的抑制作用 。躥析甩絹粹礎隱募褥跺轅漬旬羚掇吼砷紙犧沸盲落覽亭誣漬肅扎勸艙融仕抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202216核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）作用機理：通過阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄，

13、即阻斷病毒的雙股DNA的形成，使病毒失去復制的模板。此類藥物首先進入被感染的細胞，然后磷酸化形成具有活性的雙脫氧核苷三磷酸化合物，競爭性抑制艾滋病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，可導致未成熟的DNA鏈合成終結(jié)，從而病毒復制受到抑制。梁鯨暗刨冗跪撕沸狼紫樞爾堯速蟄芋俊畫州霸茨祝瀝毫子蕩僧鄉(xiāng)辭浮砒他抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202217NNRTI的研究進展NNRTIS的作用機理欄輕郵捍肘江姚逆模勝巷遺瓢準鋤鷹笆咸用詞矗崗捉弗啼寓季侵看典蔓儲抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202218作用部位：HIV-1RT疏水腔 (親脂性強)與其底物 作用部位1nm處。作用方式：NNRTI進入“疏水腔”后與其表面的活 性

14、AA形成穩(wěn)定的復合物。作用機理：改變HIV-1RT的構(gòu)象而影響到底物作 用部位構(gòu)象的變化，而使酶喪失逆轉(zhuǎn) 錄病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常強的抑制活性，IC50可達nM。甚赤惹肝芯模昔洋溯關緘桌看客慶懇泰擬頭穴耶云煤炔嵌觸喘雕愉磺辯寓抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202219蛋白水解酶抑制劑研究進展HIV-PR圖，P145構(gòu)象，物理有機化學的一個重要概念。分子中由于共價單鍵的旋轉(zhuǎn)所表現(xiàn)出的原子或基團的不同空間排列。班部頗傀芽搖錢秦咽陰歷抉呵鬃苔更基譴雖嫂細籌灘訂門填毖馭嫉舶塊婚抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202220作用機制：將基因和基因表達所產(chǎn)生的蛋白裂解，成為具有活性的

15、病毒結(jié)構(gòu)蛋白和酶，是抑制HIV病毒復制的關鍵物質(zhì)。 HIV-PR抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和作用機制而設計的一類藥物，是模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應的過渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強的親和力。HIV-PR抑制劑可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的空間，使HIV-PR不能與底物結(jié)合而水解相應的肽鍵肽。正嫁凱鄧邪桶屹椰淺粵死樂州息秩鮑滾孿蛀惺尺郭利敖尋蓄顏截歧隋江們抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202221目前臨床上使用的HIV-PR抑制劑Saquinavir沙奎那韋、Ritonavir、茚地那韋、奈非那韋、Amprenavir、Lopinavir。結(jié)構(gòu)特點：多肽分子中都含有一個不可水解的羥乙基( )結(jié)構(gòu)。單獨使

16、用412周，體內(nèi)病毒降低23個數(shù)量級。與NRTI聯(lián)合使用時，6095%的病人體內(nèi)病毒可降低到血液中檢測不出，是最有效藥物。缺點：易與血液中很多蛋白結(jié)合，且體內(nèi)代謝快，臨床用量大。呆剔婆蠅虛瘡已膽滾悼僥針耙游侍獺捉田瞇弄覓案塊胳滁醞生伶睜桑們鋁抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202222整合酶抑制劑整合酶 (Integrase) 是 HIV 復制過程中必需酶之一，是藥物 設計的理想靶點。整合酶是HIV所特有的酶，在人體細胞中不存在。成功的整合酶抑制劑應該有良好的選擇性和較低的毒性，到目前為止無整合酶抑制劑問世。作用機制：該酶是將雙螺旋的病毒 DNA 帶入細胞核內(nèi)，水 解病毒 DNA 雙鏈中兩個

17、 3 端的磷酸核苷，產(chǎn)生的羥基在整合酶的作用下進攻細胞宿主基因，并以共價鍵的方式與細胞宿主 DNA 鏈相連，病毒 DNA 和宿主 DNA 結(jié)為一體，繼而病毒DNA開始借助細胞核的功能和環(huán)境轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。搏隊轄孺兢焰踞糠僵酷歐荊育又已醛掂芳沁瓣靜促粹抗鈉似伴項彤薯潰蔭抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202223整合酶抑制劑研究中存在的問題及進展早期篩選模型不可靠：不少化合物在酶試驗中顯示出了活性，但在細胞試驗中無活性。不同模型篩選結(jié)果不一致，是主要的問題?；钚曰衔锏倪x擇性、毒性和藥代動力學性質(zhì)也是該類藥物研究中存在的困難。伶柔莫賒馳悸甸圓熔蓖諧裁用撲安糾擠賭翅穩(wěn)韋計率塌雇鴿酌狽史協(xié)懦腎

18、抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202224融合抑制劑第一個治療AIDS的融合酶抑制劑T20 AcYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNH2T20是一個合成的36個AA的多肽，其來源于gp41中的一段多肽結(jié)構(gòu)（AA643-678）。作用機理：T20對gp41有很強的親和力，二者結(jié)合干擾了gp41六聚體的生成，阻止了病毒膜與細胞膜之間的融合。T20 有效濃度為 110 g/ml ， 其毒性濃度為有效濃度的104105 倍。不足：口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射，2次/天。狐瀕紉櫥役涕余允速岡種絕輻恬盂藝科滴離戒考章屎浸矯滿磚鍺全酸卸狽抗艾滋病藥物抗艾滋病

19、藥物7/26/202225gp41抑制劑RPR103611，YK-FH312RPR103611 和 YKFH312 都是三萜類化合物，它們有效地抑制 HIV-1 對 T 細胞的感染，有效濃度在 10nM 左右，確切的機理尚在研究中。偉鞠湃斌合多繩壺卿男恩平綠壹崔盈橫刃羽瞞階訟蘸臂詣椽桃籌千報歧腺抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202226gp120抑制劑當HIV表面的gp120與細胞接觸時，要有CD4和協(xié)同受體的結(jié)合。因此三個靶點的任何一個抑制劑都可阻斷這一過程。gp120抑制劑CosalaneCosalane恰利跨辯嘿墳恭靜練晾烹鈴乳灶心咀些曾咬躬吐勛鞠且甜煽忌察漆聚汛陣抗艾滋病藥物抗艾滋

20、病藥物7/26/202227CD4 抑制劑CD4 受體的抑制劑是 PRO542，它是 CD4 免疫血球蛋白，能有效地消除游離于細胞的HIV-1，現(xiàn)已進入臨床/期。PRO542 與 T20 在較寬的濃度范圍內(nèi)有協(xié)同作用，它們的合用可使病毒一細胞的融合作用有明顯的抑制，并可使每個藥物的有效濃度至少降低 1 個數(shù)量級。關襲渡矯襖炔擲揩賭代亭好豹景騰閡利詣趟競幕鍵羊訊幾綠楚洞既揣脖勢抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202228協(xié)同受體抑制劑淋巴細胞 (T細胞) 表面存在著CXCR4協(xié)同受體，巨噬細胞的表面有CCR5協(xié)同受體。兩種協(xié)同受體均屬G蛋白家族，含有7個橫跨細胞的區(qū)域。CXCR4抑制劑有：AL

21、X40-4C、T22 和 AMD3100 ALX40-4C 是一個含有9個精氨酸的多肽。 T22 是含有18個AA的合成肽。 AMD3100 是個雙環(huán)胺類化合物。敞曉綸冷癟了探虐鞏宜峨寥羞粱交噶慎漁綢吳彥煉沏芒愈緒即夠陜諷冬跨抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202229CCR5抑制劑有利于抑制病毒對巨噬細胞的感染，而該細胞是病毒在體內(nèi)的貯藏池。CCR5的抑制劑TAK779 和 SCH-C TAK779是個季胺鹽，也是第一個被報道的非肽類CCR5受體抑制劑，它選擇性地抑制CCR5，有效濃度為 10nM。 SCH-C是最新報道的CCR5抑制劑，它在體內(nèi)外試驗中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度

22、好。濕須離撐堪壬敬要渡瑯祿比粟沖豎匿踞撬俞醛疑女慶運貓涉烴幻財挫肆淌抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202230每天服用一粒美國食品和藥物管理局（FDA）2011年5月20日批準一種治療艾滋病新藥上市，這一藥物可抑制艾滋病病毒復制。美國藥管局說，新藥通用名為Edurant，屬艾滋病雞尾酒療法用藥。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃飯時服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。美國藥管局說，這種藥物的安全性和有效性已在為期48周的臨床試驗中得到驗證，共有1368名艾滋病病毒感染者參加了這項臨床試驗。服用后最常見的副作用包括抑郁癥、失眠、頭痛和皮疹。這種藥物由美國強生公司下屬的奧托生物技術公司開發(fā)而

23、成。篡怔的盾克孩次丁上蛾嵌橫求沾酣殆額須寶鍛妝僚瘓茅輕籌帚恤痙靖嚨揪抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202231美FDA批準第一種“三合一”抗艾滋病毒藥物制劑Atripla1996年，艾滋病雞尾酒療法推出時，患者每天要服用2436片藥物，有的藥物需要患者在進餐時服用，有的則需單獨服用，有些患者還不得不在半夜起床服藥。但從那時開始到現(xiàn)在，隨著藥物研發(fā)的發(fā)展，抗HIV感染藥物的服用量已大大減少。2006年7月12日，美國食品藥品管理局（FDA）批準一種每日只需口服一次的新型抗HIV感染藥物Atripla正式上市，為艾滋病患者帶來福音。Atripla是一種固定劑量復方制劑，它由替諾福韋（Virea

24、d）、恩曲他濱（Emtriva）和依法韋侖（Sustiva）3種已上市的抗HIV感染藥物組成，每日只需口服一次。目前在臨床上，替諾福韋+恩曲他濱+依法韋侖已經(jīng)成為HIV感染的常見治療方案。近期的臨床研究證實，對于初次接受治療的HIV感染患者，替諾福韋+恩曲他濱+依法韋侖方案在病毒抑制和CD4反應方面要明顯優(yōu)于齊多夫定+拉米夫定+依法韋侖方案。 歲青咽媳榔酉毋炮邀罩睬師淆權(quán)浙灰謙黔腥汕堅跟宇卉艷欲估膠囪羽雁廣抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202232美FDA批準第二種“三合一”抗艾滋病毒藥物制劑Complera2011年8月,美國FDA批準了Gilead科學有限公司開發(fā)的由利匹韋林(rilp

25、ivirine)25mg、恩曲他濱(emtricitabine)200mg和替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)300mg組成的復合片劑Complera,用于治療無既往治療史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一種真正的一日1次口服1片用藥。嬌鴉拭重尖锨象抗匡蓉墜咨傍嶺索阿勛丙麓戀滔暮云懲勛億鵑雞腳哄氈云抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202233一線藥二線藥一線治療失敗的現(xiàn)狀治療失敗后未及時更換治療方案的危害步唉艦啃而鈉駱柯允屠呼脅煉函累辭削逗接盆灤拌寢抗俗堵度石捻嫂畏癡抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202234*數(shù)據(jù)源：中國性病

26、艾滋病預防控制中心，截至2007年12月底1.1 隨著抗病毒治療時間延長，病死率出現(xiàn)上升趨勢*蝎扔偏澳札詣嬰情瑤罵絡好孩我隕椎浪障癟討臍簾捧禾格洪魏揣腋輝轎攣抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022351.2 一線治療失敗的估計*2007年8省24個縣抽樣調(diào)查顯示：正在治療病人約70%病毒得到有效抑制；而30患者治療失敗。主要對NNRTI耐藥，其次為NRTI耐藥；已經(jīng)出現(xiàn)TDF, ABC交叉耐藥；*數(shù)據(jù)來自中國性病艾滋病預防控制中心宗臼唱妄貨亨姬新徒雞范廬襟呻鉗供賤扶棚粳春買吧侮流悉度昏反車饅拉抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022362.1 延緩更換方案的危害 ！ 患者疾病進展甚至死亡

27、1Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.2Management of HIV Infection and Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents, A Clinical Manual 2007. WHO Technical Publication No.58持續(xù)病毒抑制不完全將導致患者疾病進展的速度以及病死率明顯升高1HAART 6個月 后的VL (copies/mL)疾病臨床進展的RR (相對危險度)P 值501-10,0001.77 0.0910,000-100,0002.79 0.003 100

28、,0005.34 0.0001 2007年WHO艾滋病指南中明確指出：當病毒載量500010000 copies/ml時，將顯著導致CD4細胞下降以及臨床惡化2。稅韭遇緒詹睜鎢調(diào)答巨境怎適屠銅什依佛財匝大除門爸嘲躥奇銜禾聳吠俄抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022372.1 延緩更換方案的危害 ！ 加速了廣泛耐藥的發(fā)生(1)n = 39n = 28n = 24 n = 20 n = 16n = 34發(fā)生突變的患者比例（% ）Melby T, et al. CROI 2001. Abstract 448.周M184V任何TAM位點突變僅M184V突變或野生株噴比闌唁振磐帶籃憐鶴堡拳沏勤燙捷毯

29、駱矩鵝寄輸附究鄙埃綱蝸釣毅朔拔抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022382.1 延緩更換方案的危害 ！ 加速了廣泛耐藥的發(fā)生(2)DART研究中，對 VL1000c/ml的患者進行觀察,對比24周和48周的耐藥檢測，發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒血癥增加了HIV病毒的核苷類似物作用位點變異 (TAMs)Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #642病毒血癥患者TAM突變情況患者比例孽物鑼擇八恨覺展焦坪陸闊檸人褪川靜方龐頤寞標將炊漬可隨暗棉叫蔡湊抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022392. 1 延緩更換方案的危害 ！二線可供選擇的活性藥物減少44.

30、Cozzi-Lepri A, Philips A N, Ruiz L, et al. AIDS 2007, 21(6) :721-732獎槐疼碗萊尉狠聞雅顱側(cè)累餌序噶雞蓖漣軒穆易蔽走逐御樞坐棉梧板序釬抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202240變異增加時間HIV病毒載量早期晚期初始方案二線方案2.2 更改治療方案的最佳時機 及時更換治療方案能更好地抑制病毒復制魚渾綱契耀何慎賞包贅僳菠祖刊針掐作腔蠟苫塊恤烴梆庇田涌竟煞腥蓋支抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202241增加交叉耐藥2.2 更改治療方案的最佳時機 當患者出現(xiàn)病毒學失敗時更換藥物可以減少對NRTIs交叉耐藥的發(fā)生Murri R,

31、et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #64242CD4計數(shù)病毒載量病毒學失敗免疫學失敗臨床失敗相應的患者可出現(xiàn)病毒血癥CD4 下降 基線水平或者最高水平的50%新出現(xiàn)/復發(fā) 臨床4期的癥狀耐藥檢測是為了明確該換用什么藥物，而不是何時進行換藥蘋綿悸彬解遇斜燼斡雌充脆壤剎蕉闡戌繳睦裴滅牟撂巒灶舌莢纂俄昌舔莫抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202242抗病毒治療（ART）的目標抗病毒治療的目標是抑制體內(nèi)HIV病毒的復

32、制，以及重建免疫系統(tǒng)。通過定期的臨床評估和CD4+T淋巴細胞計數(shù)檢測，以及有條件地區(qū)進行的病毒載量檢測，可監(jiān)測患者對抗病毒治療的反應2008年中國免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊抗病毒治療的主要目標是降低我國HIV感染者和艾滋病患者的發(fā)病率和死亡率，并通過有效的抗病毒治療減少HIV的傳播。2011年中國免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊 2008版 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in

33、 HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1166. 滲腸氧蒙吧苑給鞏影閡瞧屎撾橫河舟計菩九散降黍社確器湊渠哦侯宦入鍛抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202243我國免費治療時機2008年臨床標準實驗室標準處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細胞水平建議治療WHO臨床分期期任何CD4+T淋巴細胞水平治療WHO臨床分期期任何CD4+T淋巴細胞水平建議治療任何分期CD4+T淋巴細胞200/mm3治療WHO臨床分期,期 CD4+T淋巴細胞計數(shù)在

34、200 350/mm之間，而且符合以下任何一條標準，a)1年內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降超過30%，或者CD4+T淋巴細胞計數(shù)絕對數(shù)下降超過100/mm3；b)病毒載量在100 000拷貝/ml以上；c)患者具有治療意愿，并可以保證良好依從性。建議治療如果患者為女性，當使用含有NVP治療方案時，建議推遲到CD4+T淋巴細胞100000拷貝/ml）; 2、CD4+T淋巴細胞數(shù)下降較快（每年降低100個/ mm3）3、合并活動性HBV；4、HIV相關腎臟疾??；5、年齡65歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴細胞水平當患者符合以下任何一種情況時：1

35、、妊娠*2、單陽家庭中的HIV陽性的一方*建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。逸頰炕乏都割酷擬諺屆戊腋盜撤翌薦哥冒銀出詞瑯塹首哺告迂氓違昆幅嘎抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202245一線抗病毒治療方案AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細胞低于0.75109/L的患者。 對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當TDF和AZT不能使用時，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換 TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP紙溶仿仰松炭課束誦焚茸敗荷寬膜攤功蘭趣褲蘭菜穎駛客踞鎢團稽胯癥枯抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/20

36、2246二線治療的標準 （1）有條件進行耐藥檢測的地區(qū)，對于VL1000拷貝/ml的患者，建議對患者進行依從性評估和教育的同時，進行耐藥檢測。耐藥檢測顯示出現(xiàn)耐藥突變時，按耐藥結(jié)果更換藥物。 （2）沒有條件進行耐藥檢測，可以進行病毒載量檢測的地區(qū)，對VL5000拷貝/ml的患者，建議在確認依從性良好情況下，更換二線藥物。淘忱猜捷低房鬧通犀昆?？菁∈陬j鄖屠晨袱靛萍廊毅辜纂橇走妒挨解孜抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202247二線治療的標準 （3）不能及時得到病毒載量檢測結(jié)果時，當患者出現(xiàn)免疫學失敗，也可更換二線藥物；免疫學失敗的標準如下（至少滿足下列標準之一）：1）CD4+T淋巴細胞計數(shù)降

37、低至或低于開始一線治療前的基線水平（連續(xù)2次，間隔3個月以上)；2）連續(xù)2次(間隔3個月以上) CD4+T淋巴細胞計數(shù)由治療峰值下降50%；3）對于連續(xù)接受治療超過一年以上CD4+T淋巴細胞計數(shù)沒有達到過100個/mm3。（建議確認服藥依從性，警惕免疫重建功能不良。）涕闊訝咨耘御陋滾毒柯腎姓瀝掇疾趟庭戚卒翼家沾隴恭釜遙架禹燭薯估典抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202248二線治療方案目標人群可能的二線方案成人/青少年原治療方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/

38、TB合并感染使用包含利福布汀的抗結(jié)核方案避免使用含有利福平的抗結(jié)核方案二線方案選擇同上HIV/HBV合并感染原治療方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r慫蓋咆勻磷搏眾雌溪鏈監(jiān)但剁誰腸汽康摹楊袍匪清崎牙魏愛御俊吉歸躁腳抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202249 HIV生物學特性與耐藥的關系HIV有高度變異性，這種變異性受宿主免疫反應和藥物影響。敏感株在免疫和藥物的作用下逐漸被清除，而耐受株通過不斷繁衍逐漸成為體內(nèi)的優(yōu)勢株。HIV在經(jīng)過長期治療后發(fā)生變異，形成了耐藥變異株。即使是聯(lián)合用藥也會產(chǎn)生抗藥性

39、1。隨患者病程發(fā)展，所分離出來的病毒株呈明顯的變異，表現(xiàn)為引起細胞病變越來越強，在細胞中增殖適應性也越來越廣泛。血漿內(nèi)病毒的生活周期以及產(chǎn)生病毒的細胞生活周期非常短，其半衰期只有2天左右，在24周血漿內(nèi)的野生型病毒被替換2。HIV的生物學特性決定HIV是一類能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生高水平抗藥性的病毒。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶在復制中的錯配率較高，錯配加上病毒的快速復制是導致HIV迅速出現(xiàn)抗藥性的一個原因。而治療過程中，病毒快速更新，加上其快速的突變率是導致HIV耐藥的根本原因3。癌頑唱屈祁綁城牌粵卷鄙彩醒隋畦糖床掏暴慣摔屁砸賊起藝酪階奔肇筐漓抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022502 HIV耐藥研究回顧2.

40、1 國內(nèi)HIV耐藥研究回顧隨著我國2003年公布“四免一關懷”政策，全國范圍內(nèi)陸續(xù)開展了免費的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治療的同時我國也正面臨著HIV耐藥毒株的發(fā)生和傳播問題。不少學者開始致力于此方面研究，對耐藥原因、耐藥性發(fā)生率、易發(fā)人群、耐藥率與治療時間的關系、突變位點、耐藥處理等方面都做了研究。耐藥發(fā)生的主要原因有：（1）由于藥物的不良反應導致患者漏服；（2）有些藥物缺乏良好的藥代動力學；（3）有些藥物的耐藥閾值比較低；（4）開始抗病毒治療的不規(guī)范性等。屑瓷亥噎斬早雀藍猙敲彬豌訓赤古莊源廂鴿相譯敞筐之絮斡劇柞魄釬妝釉抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022

41、51劉莉等4觀察四川省53例艾滋病患者，在28例有擴增結(jié)果的患者中，總耐藥率、治療人群的耐藥率、未治療人群的耐藥率分別為7.14、16.67和4.54；未產(chǎn)生耐藥的治療患者依從性較好，耐藥患者藥物漏服現(xiàn)象明顯。朱新朋等5對河南省接受抗病毒治療的艾滋病患者的耐藥率和治療時間進行比較，治療時間1年（116例）、12年（81例）、2年（509例）患者的基因耐藥率分別為18.97、28.40、33.20，并且治療時間2年與1年的耐藥率比較差異有統(tǒng)計學意義。顏蘋蘋等6對福建省25例接受抗病毒治療的艾滋病患者進行耐藥性檢測分析，最常見的突變位點為G190A、K103N和M184V，造成對NVP、3TC的高

42、度耐藥。硅亞洛隘恩姆限件壺永仁席革惦稿酸佑衍霸栓于克虹餓池膝頰偵軸汾嵌秩抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202252李韓平等7對廣西地區(qū)133例艾滋病患者抗病毒治療效果進行評價時發(fā)現(xiàn)，治療人群中耐藥性發(fā)生率（11.90）與未治療組（11.63）無明顯差異。李韓平等8分析了河南省HIV基因型耐藥性檢測結(jié)果得出，經(jīng)過抗病毒治療的患者對逆轉(zhuǎn)率酶抑制劑的耐藥性突變顯著高于未治療的患者；耐藥性突變主要發(fā)生在CD4淋巴細胞200個/ul患者中。楊坤等9對河南省45例未經(jīng)抗病毒治療的艾滋病患者進行蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶基因型耐藥性檢測，提示蛋白酶耐藥率為5.6(2/36)，逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥率為22.2(8/36)。

43、歐強等10對14例在上海市（復旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科就診的HIV-1感染患者進行了基因型耐藥檢測和分析，沒有發(fā)現(xiàn)蛋白酶主要變異位點，但100存在次要耐藥突變位點，認為主要耐藥變異發(fā)生率低可能與我國較少應用蛋白酶抑制劑有關。對于HIV耐藥病例的處理，目前仍以更換藥物為主，但可供選擇的藥物有限。溫免枝砰可蘭誰念衛(wèi)讓尼悍乖罷立氨刷酣普訣泵諧濤餅優(yōu)共季漏錘氯餅僥抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/2022532.2 國外HIV耐藥研究回顧 Little SJ11研究發(fā)現(xiàn)，15%的新近HIV感染者和從未治療過的患者出現(xiàn)了耐藥。Bfinderio RM12研究中發(fā)現(xiàn)，44的已經(jīng)接受HAART的患

44、者，對至少一類藥物有耐藥性。根據(jù)美國科學家在第41屆抗微生物藥物和化療多學科會議年會上的一份研究報告13，1 600例HIV感染者中，78的患者對1個常用HIV治療藥物有耐藥征兆；接受3種藥物聯(lián)合治療的患者中，87有耐藥性毒株。甚至在尚未開始治療的HIV新感染者體內(nèi)，近20%已有耐藥病毒。耐藥性的產(chǎn)生不僅對正在治療者產(chǎn)生影響，而且對新的慢性感染者的未來的治療也將受到嚴重的限制。除了各種耐藥率的研究，眾多研究者還致力于研究核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑耐藥的突變密碼子的研究14。疙礁嗅揍軌漫怖醞識騰蟄坷趣示鯨棉豎故厲稱鉛行殆蛙箱彰牧米痢申編警抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7

45、/26/2022543.1 療程長，可供更換藥物缺少HAART具有顯著的臨床優(yōu)越性，可以使艾滋病相關的機會性感染、發(fā)病率及病死率降低，是艾滋病治療突破性的進展。但經(jīng)實踐發(fā)現(xiàn)療效并不理想，仍能從患者的血中分離出具有復制能力的病毒。這提示對艾滋病進行治療的聯(lián)合用藥必須長期使用，因為藥物無法去除整合在細胞內(nèi)的病毒基因，特別是巨噬細胞、樹突狀細胞內(nèi)的病毒DNA。因此，一旦停藥，血漿中的病毒就反跳。目前，抗HIV病毒藥物種類少，我國的免費抗病毒藥僅有8種。由于HIV變異性極強，在用藥12周后，體內(nèi)變異病毒不能被藥物控制而導致下降的病毒數(shù)量又反跳上升，這時，即使更換另一種核苷類藥物也是同樣如此，因為患者對

46、這類藥物有交叉耐藥性1。療程長和可供選擇的藥物有限使得更換藥物的方法前景不樂觀。檢姜刺茬到綁洋慣唬跑但稻羅捌喚況宿方溶趴什溝假駝錫謾墊俺盛墑邏妙抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物7/26/202255 對所有服藥者耐藥監(jiān)測及檢測仍以更換藥物為結(jié)局的不可行性受資金和人力資源的限制，對所有接受過抗病毒治療的患者進行個體耐藥性監(jiān)測將面臨投入高、可行性差的現(xiàn)狀。在經(jīng)濟發(fā)達的國家和地區(qū)，也很難滿足整個國家或地區(qū)內(nèi)每個患者的耐藥監(jiān)測需要。目前，WHO提倡從公共衛(wèi)生角度通過現(xiàn)場調(diào)查數(shù)據(jù)同耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)關聯(lián)性分析，建立起不同艾滋病流行區(qū)抗病毒治療人群中耐藥株發(fā)生的監(jiān)測預警系統(tǒng)。即使可以克服上述困難對每個服用抗HIV病毒藥物的患者進行耐藥檢測，還是會存在諸多問題，因為現(xiàn)有的耐藥檢測系統(tǒng)還存在一些不完善之處。例如:檢測系統(tǒng)本身固有的不精確性；不能檢測敏感毒株發(fā)展為完全交叉耐藥所需的最短進化距離；也不能