流行病學：病因與因果推斷課件

1、 病因與因果推斷Causes and Causal Inference第一節(jié) 病因的概念第二節(jié) 病因研究的方法與步驟第三節(jié) 因果推斷一、病因定義二、病因分類三、病因模型四、病因的作用方式第一節(jié) 病因的概念一、病因定義（一）病因概念的認識歷程（二）現(xiàn)代流行病學的病因定義 鬼神、上帝、天意活的傳染物迷信階段 樸素唯物主義生物學病因 病原微生物 單一病因說 多病因說 單一病因 多病因病因概念的認識歷程公元前5世紀19世紀末，發(fā)明顯微鏡20世紀80年代 德國19世紀著名細菌學家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結核菌1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎 Robert Koch (1852-1885）Koch法則某病患者中總是能檢出該

2、病原體；其他疾病患者中不能檢出該病原體；從該病患者中分離該病原體，傳代培 養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病；能從患該病動物中分離到相同病原體。（特異性病原體的4條法則） Lilienfeld AM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學 流行病學教授那些能使人群發(fā)病概率增加的因素就是病因，減少這些因素中的一個或多個就會降低疾病發(fā)生的頻率。 對非傳染性疾病的病因的認識病因是疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒有這些因素的存在，疾病就不會發(fā)生。并且進一步論述了必要病因和充分病因的概念。Rothman KJ（20世紀90年代）美國流行病學家必要病因和充分病因必要病因 necessary cause

3、： 某病( Y）的發(fā)生必須具有某種因素（ X ），缺乏該因素，疾病就不可能發(fā)生。但是有該因素的存在，卻并不會一定導致疾病的發(fā)生。充分病因 sufficient cause： 最低限度導致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。YYYX A CB X DE F X 組分病因（component causes）：聯(lián)合作用效果中的 各個因素稱為組分病因。 但并不意味著各組分病因 必須同時發(fā)揮其致病作用，他們可以在疾病形成、發(fā) 生、發(fā)展過程的不同階段相輔相成，產生交互作用。圖9-1 必要病因、充分病因和組分病因的關系Rothman用餅圖舉例說明了某病發(fā)生的3種充分病因,其中，A為必要病因。沒有哪一個因素可以

4、是某病的充分病因，從而引入組分病因的概念?，F(xiàn)代流行病學病因定義 病因 causation of disease ： 那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認為是疾病的病因，其中某個或多個不存在時，人群疾病發(fā)生頻率就會下降。在復雜病因所致疾病或未明確病因時，相關致病因素常被稱為危險因素。 危險因素 riskfactor ：流行病學對病因的認識在疾病防控上的重要意義倫敦寬街霍亂爆發(fā)死亡病例的地區(qū)分布（1854年）不必等待把某種疾病的所有危險因素都搞清楚后再進行防控，一旦從流行病學角度清楚了某種病因作用，即可針對該病因采取措施二、病因分類宿主因素環(huán)境因素先天因素congenital factors后

5、天因素acquired factors遺傳基因、染色體、性別差異等免疫狀況、年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、心理行為特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化學因素chemical factors社會因素social factors三角模型致病因子、宿主和環(huán)境是疾病發(fā)生的三要素，各占等邊三角形一個角三者處于相對平衡狀態(tài)，人體保持健康；其中某要素發(fā)生變化，三者失去平衡，將導致疾病圖9-2 流行病學三角宿主致病因子環(huán)境三、病因模型輪狀模型核心是宿主，其中的遺傳物質有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會環(huán)境強調環(huán)境與機體的密切關系以遺傳為主的疾病

6、，遺傳核作用可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境作用則大些圖9-3 輪狀模型 生 物 環(huán) 境 遺傳核 社 會 環(huán) 境宿主(人) 理 化 環(huán) 境病因鏈和病因網模型病因鏈(chain of causation)：指一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時連續(xù)作用的結果病因網(web of causation)：指一種疾病的發(fā)生和流行，可能是兩條以上病因鏈并行作用，并彼此縱橫交錯，交織如網病因鏈模型根據(jù)不同病因所在病因鏈上的位置分類近端病因（proximal cause）遠端病因（distal cause）中間病因（intermediate cause）病 因圖9-4 常見慢性病的病因鏈遠端病因中間

7、病因近端病因疾 病- 全球化- 城市化- 人口老齡化- 高血壓- 高血糖- 超重/肥胖- 冠心病- 糖尿病- 腫瘤越靠近病因鏈近端病因，病因學意義明確，但涉及的人群面越窄，預防的機會越小。遠端病因病因機制可能不很明確，但是針對此環(huán)節(jié)的干預措施涉及的人群面廣，預防的機會大。 不合理膳食 少體力活動 吸煙圖9-5 肝癌發(fā)病的病因鏈和病因網模型示意圖大多數(shù)疾病由多因素所致相應的防控措施也應該是綜合性的針對病因鏈和病因網中的某些關鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率多因素病因理論的實際意義 病因的作用方式多因多病多種因素引起多種疾病的發(fā)生一因一病一種因素僅引起一種疾病的發(fā)生多因一病多種因素導致一

8、種疾病的發(fā)生一因多病一種因素可以引起幾種疾病的發(fā)生四、病因的作用方式一因單病 X1 Y1一因多病 Y1 X1 Y2 Y3多因一病 X1 X2 Y1 X3 多因多病X1 Y1X2 Y2X3 Y3結核桿菌結核??？吸煙肺癌，冠心病， 胃潰瘍，等吸煙，空氣污染，烹調油煙 肺癌肥胖，高血脂，吸煙 冠心病，高血壓， 糖尿病第二節(jié) 病因研究的方法與步驟檢驗病因假設建立病因假設驗證病因假設隊列研究病例對照研究病例報告現(xiàn)況調查生態(tài)學研究隨機對照試驗現(xiàn)場干預試驗病因推斷描述性研究分析性研究實驗性研究 建立假設 - 邏輯推理法（Mill準則） 1.求同法 2.求異法 3.同異并用法4.共變法 5.剩余法求同法如果從

9、不同情況下的某病病人中，均觀察到有一個共同的因素，則這個因素很可能為該病的病因。 如某學校教職工、家屬、學生中都有發(fā)生腹瀉，這些患者都有在校內某一食堂某冷飲食用史，則食用該冷飲可能與腹瀉有關。求異法指在差異現(xiàn)象中尋找病因假設。 例，在同一地區(qū)內，查布查爾病只發(fā)生在錫伯族，而不發(fā)生在當?shù)氐钠渌褡濉０辞螽惙ǖ脑?，尋求在民族雜居的地方，錫伯族與其他民族相比有何特點時發(fā)現(xiàn)，提出該病最可能與錫伯族的特殊食品“米送乎乎”有關的假設。同異并用法 將求同法與求異法結合起來進行分析，從而提出病因假設。 例如，分析某食物中毒事件的原因，首先采用求同法，調查發(fā)病者食物食用史，發(fā)現(xiàn)其中共同食用的食物，然后在未發(fā)病

10、者調查該食物食用史，如果發(fā)病者食用史比例顯著高于未發(fā)病，提出該食物污染可能是此次食物中毒暴發(fā)的原因。共 變 法當有關的暴露因素是等級或定量的，并與事件效應成量變關系，且兩者之間有共同變動的關系時，可認為他們之間可能存在因果關系。 例，吸煙與肺癌，隨著吸煙劑量的增加，肺癌的發(fā)病率也增加，所以支持吸煙是肺癌的病因。剩余法 在可能引起某病的已知病因因素中，當排除了其中的可能因素后，剩余的不能排除的因素就有可能成為病因。 例如，分析某個HIV感染者的可能感染來源，如果排除了性接觸、母嬰傳播可能性，則可能由于經血液途徑而感染。檢驗假設流行病學常用的分析性研究方法有病例對照研究和隊列研究論證的步驟一般是先

11、做病例對照研究，然后做隊列研究 驗證假設無論是通過流行病學，還是通過基礎醫(yī)學或臨床醫(yī)學研究方法獲得的病因假說，最終仍需回到人群中，用實驗流行病學的方法進行驗證研究方法多數(shù)是干預試驗或類試驗表9-1 不同研究方法的因果關系論證強度比較 第三節(jié) 因果推斷一、因果關聯(lián)的推斷步驟二、因果推斷的標準 一、因果關聯(lián)的推斷步驟1.統(tǒng)計學關聯(lián) 隨機誤差？2.排除虛假關聯(lián) 偏倚（選擇、信息）？3.排除間接關聯(lián) 混雜偏倚？4.判斷因果關聯(lián)偏倚 bias 指隨機誤差以外的，可導致研究結果與真實情況差異的系統(tǒng)誤差，有固定方向，可發(fā)生于研究設計、實施、數(shù)據(jù)處理和分析的各個環(huán)節(jié)。 2. 排除虛假關聯(lián) （1）選擇偏倚：主要

12、發(fā)生在研究的設計階段 入院率偏倚，奈曼偏倚，檢出征候偏倚， 志愿者偏倚，失訪偏倚 （2）信息偏倚：主要發(fā)生在研究的實施階段 報告偏倚，回憶偏倚，調查者偏倚， 測量偏倚，生態(tài)學偏倚，診斷懷疑偏倚3.排除間接關聯(lián) 混雜偏倚？母親分娩年齡孩子出生序次Down綜合征混雜間接關聯(lián)4.判斷因果關聯(lián) 由于一定的原因產生相應的結果。 在排除虛假、間接聯(lián)系后，才能進行事物間的因果關聯(lián)判斷。 因素關聯(lián)的推斷步驟虛假關聯(lián)間接關聯(lián) 因果關聯(lián) 關聯(lián)結果解釋 研究發(fā)現(xiàn) 排除 可能不太可能隨機誤差機遇是是否不成立否成立選擇/信息偏倚混雜偏倚因果推斷有統(tǒng)計學關聯(lián)因果推斷的標準，Hills criteria關聯(lián)的時序性劑量-反

13、應關系關聯(lián)的強度生物學合理性關聯(lián)的可重復性關聯(lián)的一致性關聯(lián)的特異性實驗證據(jù)關聯(lián)的時序性 temporality指因與果出現(xiàn)的時間順序 懷疑暴露因素X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前，這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。 暴露因素與疾病發(fā)生的時間順序，通過前瞻性隊列研究可以判斷。 關聯(lián)的強度 strength 指疾病與暴露因素之間關聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來描述關聯(lián)強度越大，存在因果關聯(lián)的可能性也越大關聯(lián)的可重復性 consistency指某因素與某疾病的關聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結論；系統(tǒng)綜述和meta分析方法為多項研究結果的定性和定量合并提供技

14、術支撐。指某因素只能引起某種特定的疾?。臣膊〉陌l(fā)生必須有某因素的暴露才會出現(xiàn)）關聯(lián)的特異性 specificity劑量-反應關系 dose-response relationship 指暴露于某因素的劑量、時間與某種疾病的發(fā)生之間存在的一種階梯曲線；暴露劑量越大、時間越長，疾病發(fā)生的概率也越大。生物學合理性 biologic plausibility能從生物學發(fā)病機理上建立因果關聯(lián)的合理性； 即所觀察到的因果關聯(lián)可以用已知的生物學知識加以合理解釋。 例，高血脂癥與冠心病的因果關聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)及動物實驗結果吻合。但是，在當前雖不能用已有的生物醫(yī)學知識解釋的因果假設，不一定沒有

15、成立的可能性，也可能在未來被科學進步所證實。關聯(lián)的一致性 coherence指某因素與疾病之間的關聯(lián)與該病已知的自然史和生物學原理相一致。 有學者認為，該標準與生物學合理性差異不大，可合并分析 實驗證據(jù) experimental evidence指用實驗方法證實去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關聯(lián)存在終止效應（cessation effect），其作為因果關聯(lián)的判定標準論證強度很高。 例，孕婦服用“反應?！币鹛憾讨危Ｖ逛N售反應停，經過一個孕期后，流行終止，強有力地說明了兩者之間的因果關聯(lián)。Hill標準的綜合判斷關聯(lián)的時序性 - 必需滿足 關聯(lián)的強度 關聯(lián)的可

16、重復性 劑量反應關系 實驗證據(jù) 其他標準可作為參考。在因果關系的判斷中，并不一定要求8條標準全部滿足。但滿足的條件越多，則其因果關聯(lián)成立的可能性越大。有非常重要的意義應用實例幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍1982年澳大利亞醫(yī)生Barry Marshall 和 Robin Warren發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌與胃潰瘍的因果關聯(lián)關聯(lián)的時序性幽門螺桿菌感染早于十二指腸潰瘍的發(fā)生丹麥的一項前瞻性隊列研究：隨機抽樣既往無上消化道潰瘍的2416人，隨訪11年（ Rosenstock S et al. Gut ） 關聯(lián)的強度綜合多項研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強的關聯(lián)性，OR值可達416美國夏威夷的巢

17、式病例對照研究發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風險是沒有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）我國的一項病例對照研究表明：幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關聯(lián)的OR值達 15.63（ 95% CI ：5.0548.43)關聯(lián)的可重復性世界上不同國家的大多研究均支持兩者之間的關聯(lián)既往曾經報道非洲地區(qū)人群的幽門螺桿菌感染率較高，但是十二指腸潰瘍發(fā)病率較低，因此，懷疑兩者間的因果關系。非洲17個國家內窺鏡確診的40項前瞻性研究，累計受檢人群20531例系統(tǒng)綜述，與其他地區(qū)結果一致。系統(tǒng)綜述：非洲17個國家內窺鏡確診的40項前瞻性研究，累計受檢人群20531例（ Agha A et al.

18、Scand J Gastroenterol）綜合分析發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染相關消化道疾病在該地區(qū)常見，其中十二指腸潰瘍4326例（21.1%），胃潰瘍 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。與其他地區(qū)的研究結果一致。關聯(lián)的特異性幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍關聯(lián)的特異性表現(xiàn)在：用幽門螺桿菌感染動物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似根除性治療幽門螺桿菌感染后可預防十二指腸潰瘍復發(fā)70%95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌者發(fā)生十二指腸潰瘍的比率明顯高于沒有感染者劑量-反應關系隨著幽門螺桿菌感染率的下降，十二指腸潰瘍的發(fā)病率和復發(fā)率也呈下降趨勢，存在較為明顯的劑量反應關系過去的30多年間，歐美等很多發(fā)達國家的幽門螺桿菌的人群感染率出現(xiàn)了明顯下降，而十二