β受體阻滯劑在在心律失常治療中的作用課件

1、受體阻滯劑在心律失常治療中的應用心血管領域使用最廣泛的藥物冠心病高血壓病慢性穩(wěn)定性心衰心律失常治療快速性心律失常藥物分類類別機制藥物I阻斷鈉通道（鈉內流）利多卡因、普羅帕酮II阻斷受體（三者兼有）美托洛爾、阿替洛爾III阻斷鉀通道（鉀外流）胺碘酮、索他洛爾IV阻斷鈣通道（鈣內流）維拉帕米、地爾硫卓唯一降低死亡危險的抗心律失常藥 所有原因的死亡 心律失常的死亡或心臟驟停受體阻滯劑胺碘酮英卡胺/氟卡胺莫雷西嗪 0.25 0.5 1 2 4 0.25 0.5 1 2 4 相對危險度 相對危險度 死亡率 死亡率 死亡率 死亡率CAST=Cardiac Arrhythmia Suppression Tr

2、ial. Am J Cardiol 1994，74：674-680受體阻滯劑治療心律失常的機制自主神經(交感及迷走神經)通過神經末稍釋放神經遞質,作用于相應受體，進而調節(jié)細胞膜離子通道的通透性，改變細胞內外的離子分布，影響動作電位的時程和幅度心臟的受體是參與心臟功能活動最重要的受體，其亞型1和2受體共存于心肌組織中，其中1受體占75%，遍布整個心臟， 2受體占25%，主要存在于心室和心房,心房中在竇房結的密度比右心房高出2.5倍，這決定了2受體更多地參與心率和心律的調節(jié)受體阻滯劑治療心律失常的機制1、 受體阻滯劑抗心律失常作用機制1）阻滯受體 主要甚至唯一 電生理：抑制興奮性、傳導性 預防缺血

3、：降低自律性、抑折返機制2）膜穩(wěn)定作用 局部麻醉奎尼丁樣作用：抑制興奮性延長不應期延遲傳導3）特殊藥理作用 1 選擇性：內在擬交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受體阻滯劑治療心律失常的機制(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激動劑兒茶酚胺蛋白激酶A受體阻滯劑治療心律失常的機制 受體被激動后與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流Na+內流Ca+內流AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激動劑兒茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)AR阻滯劑阻斷了AR激動劑對信號轉

4、導通路及離子通道的作用Na+內流K+外流Ca+內流受體阻滯劑治療心律失常的機制類似IV類藥類似I類藥類似III類藥受體阻滯劑治療心律失常的機制受體阻滯劑通過競爭性抑制與受體結合的兒茶酚胺起作用受體阻滯劑是一個間接多離子通道的抗心律失常藥竇房結自律性下降（大劑量時正常者下降，病竇者更顯著）傳導時間延長房室結前向傳導減慢有效不應期延長心房組織不同藥物作用不同心室肌對心室有效不應期不同：或延長，或不變，或縮短（對QT間期大多延長，但使QTc縮短）旁路對旁路前向和逆向傳導的不應期和傳導時間不影響2、 受體阻滯劑對不同心肌組織的電生理作用受體阻滯劑治療心律失常的機制阻斷b受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接

5、機制，作用強弱受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對交感神經末梢分布豐富的竇房結、房室結作用明顯，對心房肌、心室肌的影響較小受體阻滯劑治療心律失常的機制對竇房結的作用抑制4相自動除極，降低自律性，減慢心率。不僅影響自律性而且影響變時性對病態(tài)竇房結作用比正常竇房結的作用更明顯受體阻滯劑治療心律失常的機制靜息狀態(tài)刺激交感神經 交感激活對心電圖的影響受體阻滯劑治療心律失常的機制對竇房結的作用自動化除極的去極化速率()自動化除極的最大舒張期電位(負)自動化除極的閾電位(負) 對竇速、竇房折返性 心動過速治療作用好受體阻滯劑治療心律失常的機制對房室結的作用明顯延長房室結不應期，減慢傳導在室

6、上性心動過速的治療中，對房室結依賴性的折返性心動過速（預激、房室結雙徑路）、房室結參與的快速心室率（房速、房撲、房顫）療效較好受體阻滯劑治療心律失常的機制Lipid soluble betablockerVagus nervesSympathetic nerves3、受體阻滯劑的中樞性抗心律失常作用親脂性受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對強。同時有可能引起 中樞神經系統(tǒng)癥 狀（嗜睡）親脂性受體阻滯劑迷走神經交感神經心率減慢電穩(wěn)定受體阻滯劑治療心律失常的機制b受體阻滯劑對心律失常各種機制均有治療作用自律性（降低自律性）折返性（減慢傳導）觸發(fā)性（減低鈣負荷）受體阻滯劑治療心律失

7、常的機制b受體阻滯劑不僅對心律失常本身有效，而且對致心律失常的原發(fā)心臟病變（冠心病 心梗，心衰，高血壓）也有明顯益處。受體阻滯劑治療心律失常的機制小 結b受體阻滯劑對多種離子通道均有阻斷和抑制作用。這決定了b 受體阻滯劑是一種廣譜抗心律失常藥受體阻滯劑治療心律失?？偸?、受體阻滯劑的藥效學影響因素-受體阻滯劑競爭性與受體結合后，減弱或阻滯了激動劑對效應器官的作用影響-受體阻滯劑藥效學性質的因素主要有心臟選擇性內源性擬交感作用膜穩(wěn)定性親脂性受體阻滯劑治療心律失?？偸?）心臟的選擇性 心臟選擇性受體阻滯劑主要作用于心臟的1受體，特點如下：作用強：同一劑量可產生同樣或更大的心臟作用更安全： 對2受體

8、的作用甚少，保護了2受體的擴血管作 用，較少引起因阻滯2受體的副作用：如誘發(fā)支氣管哮喘、低血糖、雷諾氏反應耐受性強：對代謝的紊亂作用較小，可長期服用。劑量大時也會對2受體發(fā)生作用，因為同一器官可同時存在1 、2受體，只是比例不同。 選擇性只是相對而言。受體阻滯劑治療心律失?？偸?） 心臟的選擇性 根據藥物對1受體阻滯的程度分為選擇性: 高選擇性和低選擇性非選擇性1.8:11:35氨酰心胺1:35倍他樂克比索洛爾ICI118.551普萘洛爾增加1選擇性無選擇性增加2選擇性1:71:7卡維地洛1:351:351:75高選擇性低選擇性非選擇性受體阻滯劑治療心律失常總述國內常用受體阻滯劑的心臟選擇性

9、口服藥物 阻滯劑效能比值心臟選擇性靜脈藥物 阻滯劑效能比值心臟選擇性美托洛爾135 : 1美托洛爾135 : 1阿替洛爾135 : 1艾司洛爾0.02比索洛爾175 : 1卡維地洛10 7:1普萘洛爾1 1:1 .8受體阻滯劑治療心律失?？偸?）內在的擬交感活性（ISA）指某些受體阻滯劑不僅具有與受體結合的必要結構，同時還有一定的激動受體結構，這種激動較弱，又稱部分激動劑。 安靜時體內兒茶酚胺水平較低，阻滯作用不明顯，表現(xiàn)ISA作用，顯示“激動作用” ，對心率、心肌收縮力的抑制作用較弱，心率不減慢或減慢幅度小受體接受刺激受體被阻斷(部分激動）內在擬交感作用兒茶酚胺-受體阻滯劑受體阻滯劑治療心律

10、失?？偸?阻滯劑組安慰劑組P值無ISA活性藥物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）0.0001有ISA活性藥物358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：無ISA活性藥物主要為美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。 有ISA活性藥物主要為普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。心肌梗死后阻滯劑的長期治療無內源擬交感神經活性的藥物才能降低死亡率受體阻滯劑治療心律失?？偸?2）國內常用受體阻滯劑內在的擬交感活性 口服藥物 阻滯劑效能比值心臟選擇性內在的擬交感活性美托洛爾135 : 1-阿替洛爾135 : 1-比索洛爾175 : 1-卡維地洛10 7:1 -普萘洛爾

11、1 1:1 .8-受體阻滯劑治療心律失?？偸?）膜穩(wěn)定作用 即奎尼丁樣作用：抑制Na離子快速進入細胞膜內，使跨膜動作電位0相位上升速度減慢，幅度降低。 過去曾認為b 受體阻滯劑的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后來發(fā)現(xiàn)：很多b 受體阻滯劑無膜穩(wěn)定作用，同樣有抗心律失常作用，而且膜穩(wěn)定作用的血藥濃度遠遠超過治療時的血藥濃度1050倍，或更高。因此，目前認為b 受體阻滯劑的抗心律失常作用與膜穩(wěn)定作用幾乎無關。受體阻滯劑治療心律失?？偸隹诜幬?阻滯劑效能比值心臟選擇性內在的擬交感活性膜穩(wěn)定性美托洛爾135 : 1-阿替洛爾135 : 1-+比索洛爾175 : 1-卡維地洛10 7:1-普萘洛爾1

12、1:1 .8-+ 3）國內常用受體阻滯劑的膜穩(wěn)定性 受體阻滯劑治療心律失常總述4）國內常用受體阻滯劑的脂溶性 脂溶性 脂溶性b受體阻滯劑（如美托洛爾）吸收快速、完全在肝臟快速代謝，代謝物無活性、受肝功影響受血漿蛋白影響大，全身各器官分布，半衰期短易通過血腦屏障，進入中樞神經，起到中樞性抗心律失常作用，也易引起相關的副作用：頭暈、嗜睡受體阻滯劑治療心律失?？偸?水溶性b受體阻滯劑（例如：阿替洛爾 ）1）吸收慢、不完全2）代謝極少，半衰期長3）從腎臟以原形排除，腎功障礙時，半衰期更長4）受血漿蛋白的影響小，不能廣泛分布到各臟器 比索洛爾（Bisoprolol） 親脂（高吸收率）、親水（半衰期長，低

13、首過效應）各半，集中了兩者的優(yōu)點。受體阻滯劑治療心律失?？偸?）國內常用受體阻滯劑的親脂性 口服藥物 阻滯劑效能比值心臟選擇性內在的擬交感活性膜穩(wěn)定性親脂性美托洛爾135 : 1-+阿替洛爾135 : 1-+-比索洛爾175 : 1-+卡維地洛10 7:1-+普萘洛爾1 1:1 .8-+受體阻滯劑治療心律失?？偸?理想的阻滯劑應當具有 1 選擇性 + 脂溶性 內在的擬交感活性口服藥物 阻滯劑效能比值心臟選擇性內在的擬交感活性膜穩(wěn)定性親脂性美托洛爾135 : 1-+阿替洛爾135 : 1-+-比索洛爾175 : 1-+卡維地洛10 7:1-+普萘洛爾1 1:1 .8-+受體阻滯劑治療心律失?？偸?/p>

14、b受體阻滯劑在各種心律失常中的應用分類分級級別室上性的心律失常竇性心動過速IC局灶性房速，用于轉復IIaC局灶性房速，用于預防復發(fā)IB房室結折返性心動過速IC局灶性交界區(qū)心動過速IIaC非陣發(fā)性交界區(qū)心動過速IIaC房撲房撲室率控制，耐受性差IIaC房撲室率控制，耐受性好ICb受體阻滯劑在心律失常中的應用房顫（ESC/AHA/ACC）預防（AMI、HF、HTA、外科手術后，轉復竇律后）IA慢性室率控制IB急性室率控制IA與地高辛合用，控制室率IIaA心衰時，急性室率控制IIbC室性心律失常心梗后早期心律失?？刂艻A心梗后晚期心律失?？刂艻A心衰和心梗后猝死的預防IAb受體阻滯劑在心律失常中的應

15、用房顫控制心室率新概念房顫患者需要控制心室率，因為快而不規(guī)則的心室率可引起心悸等癥狀及血流動力學改變。但是，心室率控制到何種程度才能最大程度減輕癥狀、改善生活質量和降低病殘率呢？房顫控制心室率新概念既往的指南提倡嚴格控制心室率，目標值為休息時60-80次/分，中度運動時90-115次/分ESC2010，ACC/AHA/HRS 2011新指南對此有重大修改，建議采用寬松的控制心室率策略，初步目標值定為休息時110次/分房顫控制心室率新概念對于達標后仍有明顯癥狀的患者，可考慮嚴格控制心室率的策略（目標值為休息時60-80次/分，中度運動時90-115次/分）嚴格心室率策略達標后應進行24小時動態(tài)心

16、電圖檢查以評估這種治療的安全性。新指南為什么推薦寬松控制心室率的策略？（一）在隨機對照的心房顫動心律管理隨訪試驗（AFFIRM）中,嚴格控制心室率的策略并未改善預后，卻導致7.3%患者因為發(fā)生有癥狀的心動過緩而需要安裝起搏器。（二）最近發(fā)表的永久性心房顫動心率控制效益評估研究（RACE II）證實了寬松控制心室率策略的有效性。RACE II 試驗該試驗納入了614例房顫患者，隨機分組接受寬松控制心室率（目標值為休息時110次/分）或嚴格控制心室率的策略（目標值為休息時60-80次/分中度運動時90-115次/分）治療2-3年，主要觀察終點為心血管死亡、心力衰竭住院、腦卒中、體循環(huán)栓塞、大出血和

17、威脅生命的心律失常。RACE II 試驗結果顯示：寬松控制心室率組和嚴格控制心室率組的主要終點事件發(fā)生率分別為12.9%和14.9%，寬松控制組的絕對發(fā)生率降低2%（危險比0.84，非劣效性檢驗P0.001），兩者患者的總死亡率、住院率、以及心悸、呼吸困難和疲乏等房顫相關癥狀的發(fā)生率均無顯著差別。RACE II 結論寬松控制心室率的策略與嚴格控制心室率的策略同樣有效，而且更容易實施。結論（一）對于一部分無癥狀或癥狀輕微的房顫患者，如果他們有b受體阻滯劑的禁忌癥或已經使用標準劑量的負變時性藥物，我們可能不再需要強求將休息時心室率控制到每分鐘80次/分。結論（二）新策略絕非表明房顫患者無需控制心室

18、率，也并不推薦心室率只要降至110次/分就算達標。對于大多數需要長期控制心室率的房顫患者，我們還是應該根據其癥狀來個體化、階段性地設定心室率目標值。RACE II 爭議研究僅隨訪3年，相對較短。心率過快可能需要很多年才致患者心功能惡化或死亡，故不排除長期嚴格心率控制可能有益；事實上，嚴格控制心率組僅67%患者達到靜息和活動時目標心率，若有更有效的心率控制方法，結果可能不同 心衰及心肌梗死患者伴發(fā)的心律失常1、心衰幾心肌梗死患者心律失常發(fā)生特點房性心律失常發(fā)生率高：包括房早、 房速、房顫室性心律失常發(fā)生高：室早、室速、室顫猝死比例高： II： 64 III：51% IV： 332、心律失常的影響大：輔助泵作用：惡化心功能15%45AV瓣關閉作用 猝死發(fā)生率高：心衰已經是交感系統(tǒng)激活狀態(tài)心衰及心梗后猝死預防3、猝死的發(fā)生：多種機制引起心肌梗死心肌肥厚原發(fā)性心肌病電/結構異常一過性缺血/再灌注神經心理反應神經內分泌激活b受體阻滯劑在心律失常中的應用4、防治心衰、心梗猝死機制室顫閾值升高60%80作用于心率：減少猝死室顫均