慢性肺曲霉病的診治進展課件

1、慢性肺曲霉病的診治進展此ppt下載后可自行編輯慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治療現(xiàn)狀2伊曲康唑治療慢性肺曲霉病3 目 錄曲霉菌簡介曲霉菌是一種無處不在的霉菌，其疏水孢子很容易分散到空氣中，直徑只有2-4微米，吸入后能夠深入呼吸道內(nèi)部，90%的侵襲性感染位于肺部1。曲霉菌屬于條件致病菌，曲霉菌病發(fā)病率和死亡率不斷上升。常見的致病曲霉菌有煙曲霉和黃曲霉等2。Warris A. J Infect. 2014;69 Suppl 1:S36-41.申曉敏,等. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志.2015;36(9):1270-2.曲霉菌占肺部真菌感染病原體近40劉又寧等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(2),86-

2、90.中國1998-2007年,16個中心474例確診肺真菌病病例的回顧性調(diào)查結(jié)果，肺部真菌的分布肺部是真菌感染好發(fā)部位，肺真菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢肺曲霉病表現(xiàn)與宿主免疫功能密切相關(guān)www.aspergillus.man.ac.uk免疫功能失調(diào)免疫高反應(yīng)性曲霉菌病概率亞急性 IA氣管支氣管炎肺曲菌球病慢性空腔性肺曲霉病慢性纖維化ABPA變應(yīng)性鼻竇炎免疫功能正常曲霉菌病概率急性 IA肺曲霉病主要分為三類Kosmidis C, et al. Thorax. 2015;70(3):270-7. Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68.

3、 過敏性肺曲霉病1變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）曲霉致敏的支氣管哮喘侵襲性肺曲霉病(IPA) 1慢性肺曲霉病(CPA)2單純性/單一曲霉腫慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)慢性纖維性肺曲霉病(CFPA)亞急性侵襲性曲霉病或壞死性肺曲霉病(SAIA)曲霉結(jié)節(jié)三類CPA在發(fā)展中國家還未受足夠關(guān)注Koyama K, et al. J Infect Chemother. 2014;20(6):375-9. Kosmidis C, et al. Thorax. 2015;70(3):270-7. Maturu VN, et al2015;32(4):309-12.慢性肺曲霉?。–PA）是一個緩慢漸進性的、

4、由肺曲霉引起的肺損 傷。CPA發(fā)生在已有肺部疾病或輕度免疫抑制的患者，并需要比較長的治療時間1。結(jié)核?。篊PA最常見的誘發(fā)因素。兩個疾病非常相似2未受足夠關(guān)注3：結(jié)核病的大量存在對CPA缺乏認識對其常規(guī)診斷缺少研究大部分慢性和過敏性曲菌病被誤診，作為結(jié)核病治療CPA在發(fā)展中國家患病率高Denning DW, et al. Bull World Health Organ. 2011;89(12):864-72.Denning DW, et al.Eur Respir J. 2016;47(1):45-68.5年估計CPA患病人數(shù)/100 0002005年全球和部分國家CPA患病率1未加干預(yù)的情況

5、下，5年死亡率高達75%80% 2多種肺部疾病都是CPA的風險因素Godet C, et al. Respiration. 2014;88(2):162-74. CPA患者伴基礎(chǔ)疾病的頻率（n=126）SAFS：真菌致敏性嚴重哮喘CPA是肺癌患者術(shù)后的常見結(jié)果Tamura A, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015;21(5):650-6. 日本的一項回顧性研究475名肺癌患者，肺葉切除術(shù)后17名(3.6%)患者出現(xiàn)CPA術(shù)后5年CPA累計發(fā)病率2.3% (95% CI, 0.83.8%)，術(shù)后10年7.9% (95% CI, 3.013.0

6、%) 多變量分析確定合并慢性阻塞性肺病(P = 0.0019)和ILD(P = 0.0003)是重要的風險因素CPA患者1年生存率47%，11名死亡患者中有5名是由于CPA主要診斷方法(1)呼吸道樣本的主要檢查方法檢查推薦強度證據(jù)質(zhì)量菌絲直接顯微鏡檢查AII真菌培養(yǎng)(痰液或BAL*)AIII組織學(xué)檢查AII真菌培養(yǎng)(經(jīng)胸壁穿刺)BII曲霉PCR(呼吸道分泌物)CII細菌培養(yǎng)(痰液或BAL)CII顯微鏡檢陽性是真菌感染的強力指征細菌培養(yǎng)板培養(yǎng)的靈敏度低于真菌培養(yǎng)板PCR靈敏度優(yōu)于真菌培養(yǎng)*BAL-支氣管肺泡灌洗液主要診斷方法(2)抗原對于CPA診斷的意義人群目的方法推薦強度證據(jù)質(zhì)量存在空洞性或結(jié)

7、節(jié)性肺部浸潤的非免疫功能受損患者診斷或排除CPABAL抗原BII血清抗原CII痰液抗原無證據(jù)BAL樣本曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)檢查的靈敏度與特異度分別為77.2%與77.0%(臨界水平為0.4)；另一項研究顯示BAL GM抗原檢測的靈敏度與特異度分別為85.7%與76.3%(臨界水平為0.5)血清GM檢測的靈敏度與特異度分別為66.7%與63.5%(診斷CPA的臨界水平為0.7)；近期一項研究顯示血清GM的靈敏度僅為23%主要診斷方法(3)人群目的方法推薦強度證據(jù)質(zhì)量存在空洞性或結(jié)節(jié)性肺部浸潤的非免疫功能受損患者診斷或排除CPA曲霉IgG抗體AII曲霉沉淀素AII曲霉IgM抗體DIII曲霉

8、IgA抗體DIII哮喘、過敏性支氣管肺曲霉病或囊性纖維化患者曲霉IgE抗體BIICPA的抗體診斷主要診斷方法(4)CPA的影像學(xué)診斷及隨訪人群目的方法推薦強度證據(jù)質(zhì)量空洞形成、真菌球、胸膜增厚及/或上葉纖維化引起醫(yī)生懷疑CPA放射學(xué)報告必須提及疑似CPAAII胸片結(jié)果懷疑CPA診斷或排除CPACT掃描(增強)AIIPET掃描DIII隨訪或停止治療前CT(低劑量)BIII胸片BIII3或6個月后或狀態(tài)改變時開始隨訪AIICT,計算機斷層掃描; PET,正電子發(fā)射斷層掃描慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治療現(xiàn)狀2伊曲康唑治療慢性肺曲霉病3 目 錄最新歐洲指南（ESCMID/ERS, 2016）CPA

9、的藥物治療Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 口服三唑類藥物治療伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑無法通過手術(shù)切除來控制反復(fù)咯血的患者系統(tǒng)用藥無效或不良事件不允許系統(tǒng)用藥的患者口服抗真菌藥靜脈抗真菌藥局部空洞用藥適用于進展性疾病、三唑類治療失敗、不耐受或三唑類耐藥的患者兩性霉素B棘白菌素類CPA抗真菌治療持續(xù)時間Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 人群目的方法推薦強度證據(jù)質(zhì)量評價接受抗真菌治療的CPA患者控制感染、阻止肺纖維化、預(yù)防咯血、改善生活質(zhì)量6個月的抗真菌治療BII

10、CPA治療最佳的持續(xù)時間尚不明確，特定患者可能適合一直持續(xù)治療長期抗真菌治療，根據(jù)患者狀態(tài)與藥物耐受性而定CIIISAIA/CNPA治愈6個月BII持續(xù)免疫功能抑制的患者可能需要更長時間的治療SAIA,亞急性侵襲性曲霉病; CNPA, 慢性壞死性肺曲霉病推薦初始使用口服三唑類治療最少4-6個月(SoR A, QoE, I)治療反應(yīng)微小的患者應(yīng)將初始治療期延長至9個月治療有效的患者常需要持續(xù)治療，可帶來更好的結(jié)果(SoR B, QoE, II)停止治療后復(fù)發(fā)較常見縱向分析：長期抗真菌治療對CPA患者健康狀況的療效Al-Shair K, et al.Clin Infect Dis. 2013 Se

11、p;57(6):828-35.入選患者慢性肺曲霉病患者122例，最后評估病例107例給藥方案采用唑類抗真菌藥物進行治療，對口服藥物無效或不耐受的患者改用連續(xù)靜脈用藥，同時監(jiān)測血藥濃度并調(diào)整用藥劑量，療程12個月評估指標根據(jù)喬治呼吸評分量表（SGRQ）進行評分，用藥前及用藥后每季度評分一次，同時記錄肺功能及疾病嚴重程度，最后根據(jù)評分判定患者病情改善、穩(wěn)定或惡化長期抗真菌治療可改善CPA患者的健康狀況Al-Shair K, et al.Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(6):828-35.健康狀況改善、穩(wěn)定和惡化的三類患者在第6個月和第12個月隨訪時圣喬治呼吸問卷評分相對基

12、線的變化情況SGRQ基線6個月p值基線12個月p值改善總評分62(18)48(20)0.000158.5(23)44.3(23)0.0001穩(wěn)定總評分51(26)51.6(26)0.1549.4(24)49.4(24)0.8惡化總評分52(19)63(19)0.000153.1(18)67.4(15)0.0001該量表的得分是從0到100； SGRQ：圣喬治呼吸問卷改善穩(wěn)定惡化n=1079744治療6個月和12個月，SGRQ評分評定為好轉(zhuǎn)的患者比例顯著高于基線時 18 18 51 51 44 38長期抗真菌治療改善CPA患者總體健康狀況Al-Shair K, et al.Clin Infect

13、 Dis. 2013 Sep;57(6):828-35.良好/非常好穩(wěn)定欠佳/非常差n=治療12個月時，患者總體健康水平為好/很好的比例均高于6個月時基線時良好/非常好持平欠佳/非常差停用三唑類藥物后1/3CPA患者復(fù)發(fā)Koyama K, et al. J Infect Chemother. 2014;20(6):375-9. 復(fù)發(fā)（n=14）無復(fù)發(fā)（n=25）P中位年齡(歲)55610.017CPA受累面積擴大111 (79%)8 (32%)0.008治療時間(天)9997780.042達到放射學(xué)緩解的治療時間 (天)1771400.031CPA停止治療后復(fù)發(fā)的風險因素39名臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

14、緩解的CPA患者，停用三唑類藥物。 1年內(nèi)有14名患者復(fù)發(fā)。2慢性肺曲霉病治療現(xiàn)狀 目 錄慢性肺曲霉病概述1伊曲康唑治療慢性肺曲霉病3肺泡巨噬細胞是抵御曲霉感染的首要防線Dagenais TR, Keller NP .Clin Microbiol Rev. 2009 Jul;22(3)447-65.Shoham S, Levitz SM.Br J Haematol. 2005 Jun;129(5)569-82.巨噬細胞殺傷孢子示意圖巨噬細胞殺傷孢子流程圖識別孢子結(jié)合孢子偽足捕捉并內(nèi)化真菌顆粒真菌孢子腫脹肺泡巨噬細胞內(nèi)活性氧中間產(chǎn)物殺傷孢子巨噬細胞吞噬腫脹的真菌孢子，形成吞噬體，啟動免疫應(yīng)答(巨

15、噬細胞模式識別受體與真菌表面的病原體相關(guān)分子模式相互識別和作用)巨噬細胞向吞噬體中注入過氧化物酶和其它各種殺菌因子，殺滅真菌孢子未被殺滅的真菌孢子出芽，穿出巨噬細胞病原體相關(guān)分子模式(PAMP)活性氧簇溶酶體酸化作用超氧化物歧化酶模式識別受體(PPR)黑色素伊曲康唑在巨噬細胞內(nèi)高濃度聚集Kiem S, Schentag JJ.Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1)24-36.Shoham S, Levitz SM.Br J Haematol. 2005 Jun;129(5)569-82.肺泡巨噬細胞肺泡腔肺泡上皮襯液組織間隙毛細血管壁肺泡上皮藥物

16、通過血-肺泡屏障示意圖伊曲康唑有效穿透毛細血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮襯液和巨噬細胞伊曲康唑在巨噬細胞內(nèi)藥物濃度高于胞外代表伊曲康唑藥物分子伊曲康唑肺泡巨噬細胞內(nèi)濃度顯著高于細胞外濃度Perfect JR , et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4)903-4.Conte JE Jr , et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10)3823-7.體外試驗證實巨噬細胞攝取伊曲康唑是非主動、不耗能的過程，攝取迅速大量；細胞內(nèi)藥物濃度遠遠高于細胞外肺泡巨噬細胞體外培養(yǎng)后，置于1 g

17、/ml伊曲康唑溶液中，37孵育60分鐘，期間檢測巨噬細胞內(nèi)及胞外溶液伊曲康唑濃度體內(nèi)試驗證實肺泡細胞(單核/巨噬細胞80%)內(nèi)伊曲康唑濃度為細胞外的3.4倍26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg po bid連用5天，服用最后一劑后測量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細胞內(nèi)伊曲康唑濃度體內(nèi)外試驗結(jié)果證明：伊曲康唑可在巨噬細胞內(nèi)高濃度聚積，這種特性使其能夠協(xié)同巨噬細胞更好地殺滅真菌，有利于對呼吸系統(tǒng)真菌感染的治療伊曲康唑與羥基伊曲康唑在肺泡細胞/血漿可保持高濃度Conte JE Jr , et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10)382

18、3-7.Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(11-12)591-600.Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(7-8)443-51.Lee DG, et al. J Clin Pharm Ther. 2009 Jun;34(3)337-44.肺泡細胞組成單核/巨噬細胞 88.2%淋巴細胞 8.4%多形核細胞 2.8%其它 0.6%藥物濃度(ng/ml)700060005000400030002000100004h8h12h16h24h500ng/ml *羥基伊曲康唑(肺泡細胞)伊曲康唑(肺泡細胞)羥基伊曲康唑(血漿)

19、伊曲康唑(血漿)26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg po bid連用5天，服用最后一劑后測量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細胞內(nèi)伊曲康唑濃度*伊曲康唑體內(nèi)藥物谷濃度保證在500ng/ml以上即可抑制絕大部分治病真菌的生長最新歐洲指南（ESCMID/ERS, 2016）伊曲康唑用于CPA治療Denning DW, et al. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. 抗真菌藥物與劑量推薦強度證據(jù)質(zhì)量伊曲康唑 200 mg, 每天2次,根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果調(diào)整AII伏立康唑* 150-200 mg, 每天2次,根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果調(diào)整AII泊沙康唑 400 mg, 每

20、天2次(溶液); 300 mg, 每天1次(片劑)BII*年齡70歲、體重偏低、明顯肝病、東北亞裔(代謝較慢)的患者建議降低劑量口服伊曲康唑有助于預(yù)防或治療威脅生命的咯血與保守治療相比，口服伊曲康唑穩(wěn)定CCPA患者臨床及影像學(xué)表現(xiàn)的效果更好CFPA患者使用伊曲康唑長期治療有助于穩(wěn)定患者的一般情況美國胸科學(xué)會(ATS，2011)：伊曲康唑用于CPA的治療Limper AH, et al. Am J Respir Crit Care Med.2011;183(1):96-128.慢性壞死性肺曲霉病的治療治療目標治療推薦備注輕-中度伏立康唑（200mg q12h）或伊曲康唑（400-600mg/d）

21、直至所有臨床或影像學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定或緩解糾正免疫抑制狀態(tài)(如粒缺)，除外播散重度靜脈伏立康唑（6mg/kg q12h*1天，之后4mg/kg q12h)，好轉(zhuǎn)后改為口服伏立康唑（200mg q12h）或口服伊曲康唑（400-600mg/d）直至所有臨床或影像學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定或緩解或 靜脈兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg/d），好轉(zhuǎn)后改為口服伏立康唑（200mg q12h）或口服伊曲康唑（400-600mg/d）直至所有臨床或影像學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定或緩解必要時手術(shù)治療美國感染病協(xié)會(IDSA，2008)：伊曲康唑用于CPA治療Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis. 2008;46(3)

22、:327-60. 抗菌治療a感染類型首選藥物替代藥物b備注曲霉腫不治療或外科切除伊曲康唑或伏立康唑；同侵襲性肺曲霉菌病藥物治療對曲霉腫的作用尚不確定；腔內(nèi)穿刺注藥最宜用伊曲康唑，而兩性霉素B的效果最差慢性空洞性肺曲霉菌病伊曲康唑或伏立康唑同侵襲性肺曲霉菌病絕大多數(shù)患者具有先天性免疫缺陷；可能需要長期治療；外科切除可引起嚴重的并發(fā)癥；對IFN-無應(yīng)答a絕大多數(shù)曲霉菌病的最佳療程尚未確定。大部分專家試圖將肺部感染的治療持續(xù)至所有臨床、放射學(xué)表現(xiàn)均緩解或穩(wěn)定時。其它因素包括感染部位(如骨髓炎)、患者的免疫抑制水平和病變范圍。免疫抑制的逆轉(zhuǎn)(如果可行)對于侵襲性曲霉菌病的有利預(yù)后相當重要b對首選抗真菌

23、治療耐藥或不耐受患者的替代(補救)治療伊曲康唑用于慢性肺曲霉病(CPA)的治療Jhun BW, et al. Med Mycol. 2013;51(8):811-7. 入選患者2008-2012年間新診斷的CPA患者，共70例入選患者的入選病例潛在肺部疾病情況57例(81)肺結(jié)核，32例( 46)非結(jié)合分枝桿菌所致肺病(NTM)35例(60)COPD結(jié)果顯示伊曲康唑有效治療CPAJhun BW, et al. Med Mycol. 2013;51(8):811-7. 百分比(%)患者使用伊曲康唑治療(200mg bid6個月以上)，平均療程6.4個月NTM肺疾病是CPA惡化的重要風險因素使用伊

24、曲康唑進行為期6個月的治療具有很好的療效伊曲康唑用于慢性空洞型肺曲霉病治療Agarwal R, et al. Mycoses.2013;56(5):559-70.入選患者慢性空腔性肺曲霉病CCPA 31例給藥方案隨機分組抗真菌治療組(17例)：伊曲康唑400mg/天，療程6個月對照組(14例)：僅支持治療評估指標治療6月后進行臨床有效率、影像學(xué)改善及總體療效評估(改善、穩(wěn)定、惡化)伊曲康唑高效治療慢性空洞型肺曲霉病Agarwal R, et al. Mycoses.2013;56(5):559-70.有效率(%)治療6個月后，伊曲康唑與對照組臨床療效P= 0.02P=0.016P=0.01相比

25、保守治療，伊曲康唑可顯著穩(wěn)定和改善CCPA患者的臨床及影像學(xué)狀況伊曲康唑用于慢性壞死性肺曲霉病治療Yoshida K, et al. J Infect Chemother. 2012;18(3):378-85. 入選患者慢性壞死性肺曲霉病CNPA29例給藥方案靜脈注射伊曲康唑(200 mg)，1天2次治療2天(400 mg/天)，隨后1天1次治療3天或以上換為口服伊曲康唑膠囊(200 mg)，1天2次靜脈注射+口服療程共12周評估指標主要項目（臨床癥狀、發(fā)熱、影像學(xué)檢查結(jié)果）和次要項目（營養(yǎng)狀態(tài)，炎癥標志物）伊曲康唑治療CNPA,長期用藥療效更好Yoshida K, et al. J Infect Chemother. 2012;18(3):378-85. 8/152/82/85/158/150/81/83/151/82/15伊曲康唑治療CNPA的療效指標改善的患者比例短期治療：30天；長期治療：30天總有效率：短期 vs 長期=25.0% vs 53.3% 伊曲康唑治療陳舊肺結(jié)核的CPA患者Gupta PR, et al. Lung India. 2015 Jul-Aug;32(4):342-6.入選患者肺結(jié)核治療后出現(xiàn)肺曲霉病患者60例給藥方案患者隨機接受伊曲康唑固定劑量200