房顫卒中預防的現(xiàn)狀和未來課件

1、Framingham 心臟病研究 (N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01Wolf et al. Stroke 1991卒中事件病例數(shù)9221319275房顫患者卒中發(fā)生風險隨年齡增長驟增房顫使卒中的死亡率增加1倍房顫與非房顫患者的卒中后逐年死亡率1. Marini et al. stroke 2019意大利的基于人群的研究1年死亡率（%）卒中后（年）房顫導致卒中顯著增加致殘率Lin et al. stroke 2019卒中后（月）卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（%）房顫顯著增加卒中復發(fā)的危險 卒中事件后的第1年內(nèi), AF患者的卒中復發(fā)率為6.9% ，而非房顫者為4.7% 兩組間卒

2、中累積復發(fā)率在初次卒中事件2個月后即出現(xiàn)區(qū)別，且逐漸拉大-AF與非房顫患者卒中復發(fā)率比較1. Marini et al. stroke 2019; 2. Penado et al. Am J Med 2019意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治療伴房顫無房顫卒中后（月）累計再發(fā)概率（%）P0.001年卒中率與房顫類型無關(guān)J Am Coll Cardiol 2000; 35:183陣發(fā)性AF持續(xù)性 AF年卒中率(%)低危中危高危1086420死亡率和臨床事件發(fā)生率有癥狀AF vs 無癥狀AFAm Heart J 2019;149:657P=0.67P=0.34發(fā)生率（%）臨床事件：死亡

3、、致殘性卒中、CNS出血、心臟驟停房顫患者的卒中風險分級Gage et al, 2019; 2019; Fuster et al, 2019; Singer et al, 2019 CHADS2計分 指導抗凝Congestive heart failure (1 point)Hypertension (1 point)Age 75 yrs (1 point)Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point) 計分 藥物選擇 （記分） （建議） 0 阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或華法林（IIa/B） 2 華法林（I/A）適應(yīng)于任何房顫類型（陣發(fā)性 / 持續(xù)性 /

4、持久性）抗凝藥物個體化，評估其發(fā)生腦卒中和出血的風險和風險效益比除非有禁忌癥，計分2分及其以上者，應(yīng)長期口服華法林抗凝藥物（INR2-3）年齡超過75歲、出血危險增加但又沒有明顯禁忌癥者，可INR 1.62.5CHADS2 評分系統(tǒng)C 充血性心力衰竭1H 高血壓1A - 年齡 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/腦卒中2 根據(jù) CHADS2 評分得出的房顫的卒中風險腦卒中發(fā)生率 (% /年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2019用CHADS2評估房顫卒中風險1.92.845

5、.98.512.518.2051015200123456動脈和靜脈血栓: 不同的發(fā)病機制和特征靜脈血栓房顫血栓 動脈血栓血栓類型靜脈的類似于靜脈的動脈的組成纖維蛋白富足的纖維蛋白富足的血小板富足的大小大小大小生長速度慢慢快*位置大靜脈心房 (通常是在左心耳)小動脈 (如冠脈)潛在的后果DVT,PE缺血性卒中ACS, MI是否采用血小板治療無需不推薦是的，基于循證醫(yī)學證據(jù)的藥物治療*Usually rapid response to plaque rupture卒中相對危險度下降 95% CI 華法林抗凝效果和地位受到認同 -與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降621. Hart et al. A

6、nn Intern Med 2019.*對照組的患者允許使用安慰劑AFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=610050050100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62% (4872%) 房顫卒中預防華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言， 危險下降: 36% (95% CI, 1452%)對缺血性卒中而言，危險下降46 (95% CI, 2760%)相對危險度下降 95% CI1. Hart et al. Ann Intern Med 201910050050100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAK IAFA

7、SAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5臨床上華法林使用嚴重不足！因急性缺血性卒中入院的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況（高風險患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況(極高風險患者，n=323)華法林使用率低，INR達標率低Stroke 2009; 40:235-240.地區(qū)北美南美西歐東歐中東非洲印度中國亞洲中心（個）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房顫 REGISTRY研究 - 2019 ESC發(fā)布47個國家；163個中心；15174

8、例患者= 參與的國家引自2019年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布CHADS2 2者給予口服抗凝藥既往有房顫病史的患者，CHADS2 2者給予OAC*P 0.005 vs. 北美*不同地區(qū)的INR控制情況引自2019年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布基于三個最近的INR控制情況（%）P 0.005 vs. 北美*Hu et al, 2019中國數(shù)據(jù)：住院華法林使用患者INR監(jiān)測-僅18的患者INR在治療范圍內(nèi)(中國數(shù)據(jù))華法林在治療范圍內(nèi)的患者僅18%存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在臨床使用

9、局限性需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點:抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haem

10、atol 2019TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服達比加群（Dabigatran）APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點！新型口服抗凝藥物藥理學性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群靶點Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%

11、60%50%6%給藥劑量(房顫卒中預防）o.d. b.i.d.o.d.b.i.d. 半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h腎排泄33% (66%)25%35%80%監(jiān)測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝藥 研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群 RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2019

12、; 4. Patel et al, 2019; 5. Lopez et al, 2019 6. NCT00781391新型口服抗凝藥物 VS. 華法林（房顫卒中預防領(lǐng)域）RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3試驗設(shè)計開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計學目標非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數(shù)18,11314,26418,206對照藥物華法林華法林華法林給藥方案110 mg, bid150 mg, bid20 mg, QD15 mg, QD(中度腎功能不全）5 mg, bid2.5 mg, bid (具有下列中2項或以上：年齡

13、80歲，體重60 kg，肌酐清除率 1.5mg/dl)CHADS2評分0/1: 32%2: 35%3: 33%0/1: 1%2: 13%3: 86%1: 34%2: 36%3: 30%CHADS2評分平均值 RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比較1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2019; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2019; 365(11): 981-92. RELY: 主要療效和安全性終點分析其他臨床結(jié)局D 110mgD 150mg華法林D 11

14、0mg vs. 華法林D 150mg vs.華法林年發(fā)生率年發(fā)生率年發(fā)生率RR95% CIPRR95% CIPMI0.7%0.7 %0.5 %1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡3.8 %3.6 %4.1 %0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良11.8%11.3%5.8%每個劑量 vs.華法林 p0.001Connolly NEJM 2009;361:1139 *Connolly NEJM 2019;363

15、:1876結(jié)論: 在廣泛的患者群中，與不同的對照組相比，達比加群均與MI或ACS發(fā)生風險的升高相關(guān)。臨床醫(yī)生在使用達比加群時應(yīng)考慮這些嚴重的、有害的心血管事件的潛在可能性。直接IIa因子抑制劑: 增加MI的發(fā)生？薈萃分析：口服直接凝血酶抑制劑的薈萃分析-2019 ACC總共 30470 例患者 (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTIF III and V) 與安慰劑或華法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制劑與心肌梗死發(fā)生率的增加相關(guān), OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005盡管使用的是矯正過的RELY數(shù)據(jù)，結(jié)果依然達到統(tǒng)計學顯著性差異。

16、(OR 1,27)? -利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究全球45個國家、1178中心、超過14000例患者參與房顫卒中預防領(lǐng)域與華法林進行對照的隨機、雙盲、 雙模擬的III期臨床試驗結(jié)果發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志主要療效終點: 腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機雙盲 /雙模擬(n 14,000)依據(jù)標準治療指南，每月進行監(jiān)測利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg華法林INR 目標值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究設(shè)計* 所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10 危險因素 CH

17、F 高血壓 年齡 75 糖尿病或 腦卒中, TIA 或 全身性栓塞 至少需要 2或 3項*納入全球45個國家，1178家中心，14264例房顫患者加拿大: 750美國: 1,932墨西哥: 168芬蘭: 16立陶宛: 245丹麥: 123匈牙利: 237荷蘭: 161烏克蘭: 1,011保加利亞: 678瑞典: 28挪威: 49羅馬尼亞: 783U.K.: 159比利時: 96瑞士: 7法國: 71西班牙: 250德國: 530奧地利: 32意大利: 139希臘: 29土耳其: 101以色列: 189波蘭: 528捷克: 598巴拿馬: 0智利: 287秘魯: 84哥倫比亞: 268巴西: 4

18、83委內(nèi)瑞拉: 20阿根廷: 569南非: 247俄羅斯: 1,292中國: 496印度: 269韓國: 204臺灣: 159香港: 73泰國: 87菲律賓: 368馬來西亞: 51新加坡: 44A澳大利亞: 242新西蘭: 116人口統(tǒng)計學基線特征利伐沙班組 （N=7081)華法林組 (N=7090)CHADS2 評分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史 (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血壓 (%)9091糖尿病 (%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗

19、病史 (%)1718入選患者平均CHADS2評分為3.5必須抗凝達到預設(shè)的非劣效性終點利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 0.001隨機分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率 (%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林利伐沙班華法林事件發(fā)生率1.722.16HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 優(yōu)效: 0.018隨機分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率 (%)更低的事件發(fā)生率相對風險下降21%與華法林相比，利伐沙班組的心肌

20、梗死和全因死亡率呈降低趨勢 事件發(fā)生率(%)利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當事件發(fā)生率(%)P=0.58P=0.35顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對風險下降34%相對風險下降34%相對風險下降31%利伐沙班在中度腎功能不全中的應(yīng)用（CrCl 3049 mL/min）累積事件發(fā)生率 (%)華法林利伐沙班事件發(fā)生率利伐沙班 15 mg華法林 (INR 2-3)2.322.77HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23)No. at risk:Rivaroxaban14341

21、22611031027806621442275Warfarin1439126111401052832656455272天EHJ 2019 EpubARISTOTLE:主要療效終點卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞阿哌沙班 212名患者，每年1.27%華法林 265名患者，每年1.60%HR 0.79（95% CI，0.660.95）；P（優(yōu)效性）=0.011 存在風險的患者數(shù)阿哌沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754華法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768P（非劣效性）0.00121% RRRARISTOTLE: 大出血ISTH定義（24小時）Apixaban 327 patients, 2.13% per