新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì)課件

1、新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 程魯榕 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） 一、概述二、研究思路三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、應(yīng)注意的問題主要內(nèi)容 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述 一、概述 選題 以新劑型為例 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述 選 題 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述 創(chuàng)新 me-too（結(jié)構(gòu)改造） 改變酸根/堿基 手性藥物選題 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述 新的有效組分 新的復(fù)方 新的適應(yīng)證 新的劑型 選題 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述 以新的劑型為例新藥劑型研究的目的新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述省時(shí)、節(jié)約的二次開發(fā)途徑充分挖掘和發(fā)揮可能的優(yōu)

2、勢提高安全、有效、可控潛能延長藥品的專利和市場壽命新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述劑型研究目的見效快：3年投入少：數(shù)萬- 數(shù)十萬美圓 效益可觀：安非他酮緩釋片 文拉法辛控釋膠囊 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述 嗎啡緩釋片 使用方便(1次/2w) 費(fèi)用減少 成癮性降低新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述三小：毒性、用量、體積三定：定時(shí)、定位、定量 四效：高效、速效、長效、靶效便于：生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述研究方向 改變理化特性 增強(qiáng)療效 降低毒性 提高順應(yīng)性新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述技術(shù)角度 增加理化穩(wěn)定性 (理化/光） 增加表面積和溶解度 加快溶出速度 優(yōu)

3、化藥物體內(nèi)特征新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述改變藥物特性 延長半衰期- 維持有效濃度 提高生物利用度- 增加血藥濃度 增強(qiáng)靶向選擇- 病變部位濃度 保持局部滯留- 有效緩慢釋放 定時(shí)釋放- 針對發(fā)病特點(diǎn) 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述增強(qiáng)療效 緩慢釋放- 控制峰濃度或組織濃度 - 有效維持、降低了劑量 - 減輕了對靶組織的毒性 靶向釋放- 降低對其他組織的毒性 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述降低毒性 便于給藥 - 次數(shù) 種類 漏藥率 便于服用 - 矯味 體積新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 概述提高順應(yīng)性二、研究思路新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 研究思路 首要的考慮 - 臨床新劑型藥理

4、毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 研究思路 用藥人群 成人、老人、兒童、孕婦 正常人與病人 臨床適應(yīng)證 局部與全身 急癥與慢性病多樣性和復(fù)雜性新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 研究思路 劑型的考慮新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 研究思路 制劑本身特點(diǎn) 主要成分的理化性質(zhì) 穩(wěn)定性 制劑處方 工藝、質(zhì)量、輔料新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 研究思路質(zhì)量保證？ - 安全 危險(xiǎn)性增加? - 療效 靶向目標(biāo)? 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 研究思路三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 可能涉及的申報(bào)項(xiàng)目 試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本思路 主要試驗(yàn)要求新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)可能涉及的申報(bào)項(xiàng)目新劑型藥理毒理研發(fā)

5、思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 注冊分類5：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 - 不要求藥理毒理 注意前提 處方組成、安全范圍、工藝 - 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最 好為原發(fā)廠家）比較單/多次給藥的PK 化學(xué)藥品新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 注冊分類2：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑. - 通常涉及劑型的改變 藥效、一般藥理、急/長毒,給藥途徑與臨床一致。必要時(shí)-與原途徑比較PK或毒理，如局部毒性或長毒（致突、生殖要求文獻(xiàn)？）化學(xué)藥品新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)注冊分類3（3）：改變

6、給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑 藥理毒理- 文獻(xiàn)資料 注意輔料對吸收或局部毒性影響 必要時(shí)：PK或相關(guān)毒理 化學(xué)藥品新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 與新藥劑型有關(guān)的中藥 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 注冊分類7“未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑” - 藥效、一般藥理、急/長毒、制劑安全 - 含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物+三致 中藥、天然藥物注射劑的主要成份應(yīng)當(dāng)基本清楚。鑒于對中藥、天然藥物注射劑安全性和質(zhì)量控制復(fù)雜性的考慮，對其技術(shù)要求另行制定。 中藥新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 注冊分類 8 改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑 1 不同給藥途徑

7、之間相互改變的制劑 2 局部給藥改為全身給藥的制劑 - 藥效、急毒、長毒（耐受性試驗(yàn)視情況） - 如毒性明顯改變，必要時(shí)考慮其它試驗(yàn) 中藥新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 注冊分類9 “改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑” 要求途徑不變 一般不要求藥理毒理 質(zhì)的改變- 比較新/老制劑藥效、毒理 改劑型特點(diǎn)？ 適應(yīng)證范圍？ 中藥新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)緩、控釋等劑型研究應(yīng)當(dāng)與其普通制劑進(jìn)行釋放特點(diǎn)的生物學(xué)比較 原則上應(yīng)注意中藥的多樣性、復(fù)雜性 需結(jié)合品種特點(diǎn)進(jìn)行必要研究。 申請減免應(yīng)充分說明理由。中藥新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 視具體情況 科學(xué)增減新劑型藥理毒理研發(fā)

8、思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本思路研究思路：藥代先行，側(cè)重比較- 有效/毒成分 指標(biāo)成分根據(jù)結(jié)果考慮增減其它研究： 有明顯特征改變藥效試驗(yàn)急毒試驗(yàn)長毒試驗(yàn)其它試驗(yàn)無明顯特征改變提出充分的理由申請減免新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)研究思路：藥代無法進(jìn)行- 考慮比較研究藥效比較急毒比較長毒比較其它研究新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 涉及的主要試驗(yàn) 藥代動力學(xué)（PK） 主要藥效學(xué) 長期毒性 急性毒性 一般（安全）藥理新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)主要試驗(yàn)要求新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 試驗(yàn)藥物：處方輔料、理化性質(zhì)、配制試驗(yàn)動物：考慮劑型、動物敏感性給藥途徑：擬

9、臨床途徑，替代說明理由給藥方式：特殊劑型詳述給藥方案：臨床擬用方案劑量設(shè)計(jì)：依不同試驗(yàn)要求試驗(yàn)對照：根據(jù)試驗(yàn)要求觀察指標(biāo)：針對特點(diǎn)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮劑型特征的過程試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)藥代動力學(xué)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)- 全面的PK(ADME)及動力學(xué)規(guī)律試驗(yàn) 創(chuàng)新藥- 選擇性的進(jìn)行PK研究 新劑型（如速、緩、控釋制劑等） 改變給藥途徑的制劑新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 改變給藥劑型，途徑不變 速、緩、控劑型：與原制劑比較單/多次劑量PK 改變給藥途徑，涉及劑型改變 可能改變藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收/分布/代謝/排泄） - 吸收過程的改變？ -

10、吸收物質(zhì)的變化？ - 吸收劑量的變化？與原給藥途徑的劑型比較單/多劑量血藥經(jīng)時(shí)變化 提供靶器官或組織藥物濃度的動力學(xué)試驗(yàn)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 與主要藥效、毒理研究相同的劑型 生物利用度/等效試驗(yàn)：首選原發(fā)廠 嚙齒（大/小鼠）、非嚙齒（犬/猴） 優(yōu)先選與藥效、毒性試驗(yàn)一致的動物 重點(diǎn)考慮劑型的要求藥物對照藥動物新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)主要藥效學(xué)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 側(cè)重比較藥效學(xué)研究： 與原劑型的比較- 量效、時(shí)效 同水平比較的劑量設(shè)計(jì)： 體內(nèi)：3個(gè)劑量 或測定ED50值 體外：通常不采用 試驗(yàn)方案新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 試驗(yàn)對照

11、 空白、溶媒、陽性藥、模型 陽性對照 首選原發(fā)廠家或高質(zhì)量的試驗(yàn)方案新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)長期（重復(fù)給藥）毒性新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 側(cè)重比較毒理學(xué)研究 了解臨床適應(yīng)證和用藥特點(diǎn) 根據(jù)藥物特點(diǎn)/要求選擇動物 刺激性試驗(yàn)可結(jié)合于該試驗(yàn) 長周期試驗(yàn)可分階段申報(bào)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)- 基本原則新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)一般藥理(安全藥理)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)、QTc間期延長 根據(jù)特點(diǎn)增加相關(guān)系統(tǒng) 技術(shù)要求：基本同藥效 必要時(shí)-原劑型動物：使用麻醉動物應(yīng)排除影響一般藥理基本要求新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)

12、計(jì)要點(diǎn) 可考慮免做安全性藥理研究藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細(xì)胞毒類的藥物用于晚期癌癥病人高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)產(chǎn)品，評價(jià)安全藥理的終點(diǎn)是作為毒理或/和藥效一部分 具有類似藥代特征和藥效的新鹽類ICH指南新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 主要藥效學(xué) 急性（單次給藥）毒性新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 上下法試驗(yàn)LD50試驗(yàn) 新劑型的比較新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 近似致死劑量試驗(yàn)過敏性、溶血性、刺激性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)要點(diǎn)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題 四、應(yīng)注意的問題新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題某

13、些速、緩釋制劑 的特殊考慮 國外上市，輔料一致 臨床安全范圍寬 用藥劑量在常釋劑型范圍內(nèi) 無蓄積、臨床安全范圍寬新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題保證臨床安全前提下考慮申請減免動物藥代等試驗(yàn) 開發(fā)某些劑型的考慮 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題 抗菌素 半衰期長的藥物 中藥注射劑新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題 中藥、天然藥物注射劑 臨床需要 依據(jù)充分 科學(xué)選題 技術(shù)保證 新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題 國家ADR中心三次通報(bào)中/化藥共19個(gè)品種 （ 2001.9- 2003.1）穿琥寧注射液 感冒通片 參麥注射液 龍膽瀉肝丸 清開靈針劑 壯骨關(guān)節(jié)丸 雙黃連針劑 中藥注射液(4/19)中成藥(3/19)新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題綜合考慮 權(quán)衡利弊新劑型藥理毒理研發(fā)思路與設(shè)計(jì) 問題 某些特殊劑型開發(fā)的利弊考慮 同類藥不同人群使用 急救藥 治療重要器官 安全劑量范圍窄 可能影響生命體征新劑型藥